一种缓解颈椎病症状的喷雾剂制备方法与流程

本发明涉及一种喷雾剂的制备方法，特别涉及一种能缓解颈椎病疼痛症状的喷雾剂配方及制备方法，属于医药
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：颈椎病又称颈椎综合征，是颈椎骨关节炎、增生性颈椎炎、颈神经根综合征、颈椎间盘脱出症的总称，是一种以退行性病理改变为基础的疾患。主要由于颈椎长期劳损、骨质增生，或椎间盘脱出、韧带增厚，致使颈椎脊髓、神经根或椎动脉受压，出现一系列功能障碍的临床综合征。表现为椎节失稳、松动；髓核突出或脱出；骨刺形成；韧带肥厚和继发的椎管狭窄等，刺激或压迫了邻近的神经根、脊髓、椎动脉及颈部交感神经等组织，引起一系列症状和体征。颈椎病可分为：颈型颈椎病、神经根型颈椎病、脊髓型颈椎病、椎动脉型颈椎病、交感神经型颈椎病、食管压迫型颈椎病。颈椎病的临床症状较为复杂。主要有颈背疼痛、上肢无力、手指发麻、下肢乏力、行走困难、头晕、恶心、呕吐，甚至视物模糊、心动过速及吞咽困难等。颈椎病的临床症状与病变部位、组织受累程度及个体差异有一定关系。临床上常见的治疗方法如下：1.药物治疗可选择性应用止痛剂、镇静剂、维生素(如b1、b12)，对症状的缓解有一定的效果。可尝试使用硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素进行支持治疗。硫酸氨基葡萄糖与硫酸软骨素在临床上用于治疗全身各部位的骨关节炎，这些软骨保护剂具有一定程度的抗炎抗软骨分解作用。基础研究显示氨基葡萄糖能抑制脊柱髓核细胞产生炎性因子，并促进椎间盘软骨基质成分糖胺聚糖的合成。临床研究发现，向椎间盘内注射氨基葡萄糖可以显著减轻椎间盘退行性疾病导致的下腰痛，同时改善脊柱功能。有病例报告提示口服硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素能在一定程度上逆转椎间盘退行性改变。2.运动疗法各型颈椎病症状基本缓解或呈慢性状态时，可开始医疗体操以促进症状的进一步消除及巩固疗效。症状急性发作期宜局部休息，不宜增加运动刺激。有较明显或进行性脊髓受压症状时禁忌运动，特别是颈椎后仰运动应禁忌。椎动脉型颈椎病时颈部旋转运动宜轻柔缓慢，幅度要适当控制。3.牵引治疗“牵引”在过去是治疗颈椎病的首选方法之一，但近年来发现，许多颈椎病患者在使用“牵引”之后，特别是那种长时间使用“牵引”的患者，颈椎病不但没有减轻，反而加重。牵引不但不能促进颈椎生理曲度的恢复，相反牵引拉直了颈椎，反而弱化颈椎生理曲度，故颈椎病应慎用牵引疗法。4.手法按摩推拿疗法是颈椎病较为有效的治疗措施。它的治疗作用是能缓解颈肩肌群的紧张及痉挛，恢复颈椎活动，松解神经根及软组织粘连来缓解症状，脊髓型颈椎病一般禁止重力按摩和复位，否则极易加重症状，甚至可导致截瘫，即使早期症状不明显，一般也推荐手术治疗。5.理疗在颈椎病的治疗中，理疗可起到多种作用。一般认为，急性期可行离子透入、超声波，紫外线或间动电流等；疼痛减轻后用超声波、碘离子透入，感应电或其他热疗。6.温热敷此种治疗可改善血循环，缓解肌肉痉挛，消除肿胀以减轻症状，有助于手法治疗后使患椎稳定。本法可用热毛巾和热水袋局部外敷，急性期患者疼痛症状较重时不宜作温热敷治疗。7.手术治疗严重有神经根或脊髓压迫者，必要时可手术治疗。口服药物尤其是消炎止痛药副作用较大；牵引法需要专业及正确的手法处理，且疗效有限，只适用于轻症神经根型颈椎病患者；手术则风险大，且部分患者疗效不确切，费用贵。技术实现要素：本发明的目的是，提供一种方便使用、疗效确切的喷雾剂配方，可以缓解患者的疼痛症状，提高其生活质量；同时有一定的缓释效果，可以维持较长时间。为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：一种可在体温环境下立即成膜、包含一定活性成分的喷雾剂，所述的喷雾剂配方包括下列重量份的组分：双氯芬酸钠0.03-0.06g永久花精油1-3g壳聚糖0.5-1.0g羟丙基甲基纤维素1.0-2.0g甘油40-60g透明质酸钠0.1-0.5g以上成分混合均匀后，溶解于100ml水中，灌装于喷瓶即可使用。其中双氯芬酸钠指的是非甾体抗炎药，其结构如附图5所示；壳聚糖指的是平均分子量在10万以下，优选的分子量为低于1万的糖胺聚糖，其脱乙酰度需≥85％，其结构如图2所示；羟丙基甲基纤维素优选的型号为she30，黏度为30mpa·s，结构中甲氧基含量为28-30％，羟丙氧基含量为10-12％；透明质酸钠的结构如图3所示，优选的分子量为1-10万，并且糖链上的四个羟基进行了部分的乙酰基取代，取代个数为2-4个，优选的取代度为2.8-3.4；永久花精油提取自蜡菊属(genushelichrysum)植物的花朵，通过水蒸气蒸馏法提取得到。本发明的优点是：利用壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、甘油和透明质酸钠能够溶于水形成稳定的高分子溶液，喷雾喷出附着在人体皮肤表面，在35-37℃体温下，能够迅速形成一层薄膜。这层薄膜可以起到在局部维持双氯芬酸钠和永久花精油的浓度，减少挥发和其他损失，发挥更长效的止痛、消炎作用。同时在永久花精油的帮助下，作为具有特殊性质的大分子糖胺聚糖(即发明方案所描述的不同分子量、乙酰度的壳聚糖和透明质酸钠)，其透皮吸收能显著增加，吸收后的糖胺聚糖进一步参与人体内的生理生化反应，起到减轻颈椎病症状的效果。附图说明图1喷雾剂在流变仪检测下的储能模量和损耗模量变化趋势图2壳聚糖结构图图3透明质酸钠结构图图4喷雾剂喷在培养皿表面形成的薄膜的微观形貌图图5双氯芬酸钠结构图具体实施方式实施例1一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、羟丙基甲基纤维素1g、甘油40g、透明质酸钠0.1g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂a。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，脱乙酰度为90％；透明质酸钠的平均分子量为10万，乙酰基取代度为2.8。实施例2一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.06g、永久花精油3g、壳聚糖1g、羟丙基甲基纤维素2g、甘油60g、透明质酸钠0.5g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂b。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，脱乙酰度为92％；透明质酸钠的平均分子量为1万，乙酰基取代度为3.4。实施例3一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.03g、永久花精油3g、壳聚糖0.8g、羟丙基甲基纤维素1.5g、甘油50g、透明质酸钠0.3g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂c。其中所选用的壳聚糖平均分子量为10万，脱乙酰度为88％；透明质酸钠的平均分子量为8万，乙酰基取代度为3.3。实施例4一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖1g、羟丙基甲基纤维素2g、甘油60g、透明质酸钠0.5g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂d。其中所选用的壳聚糖平均分子量3-4万，脱乙酰度为90％；透明质酸钠的平均分子量8万，乙酰基取代度为3。实施例5一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.06g、甘油60g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂e。实施例6一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将永久花精油3g和甘油60g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂f。实施例7一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将壳聚糖1g、羟丙基甲基纤维素2g、甘油60g、透明质酸钠0.5g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂g。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，脱乙酰度为90％；透明质酸钠的平均分子量＜1万，乙酰基取代度为3。实施例8一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、羟丙基甲基纤维素1.0g、甘油40g、透明质酸钠0.1g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂h。其中所选用的透明质酸钠的平均分子量＜1万，乙酰基取代度为3。实施例9一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、甘油40g、透明质酸钠0.1g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂i。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1刀，脱乙酰度为90％；透明质酸钠的平均分子量＜1万，乙酰基取代度为3。实施例10一种缓解颈椎病症状的喷雾剂，其制备方法为：将双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、羟丙基甲基纤维素1.0g、甘油40g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂j。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，脱乙酰度为90％。实施例11玻璃平皿在烘箱中加热至40℃，取出，立即将喷雾剂a喷于玻璃平皿上，在平皿上立刻形成一层均匀的薄膜。将薄膜用镊子小心取下，至扫描电子显微镜下观察。可见在放大2400倍的显微镜下，喷雾可形成疏松多孔的结构(见附图4)，这种结构有利于薄膜维持药效，持续缓解颈椎病疼痛症状。实施例12将喷雾剂b至于流变仪下，流变仪测试系统为35mm平板和转子，在平板上滴加1ml左右喷雾剂，缓慢下降转子至板间距为1mm，观察液体是否充满平板间隙。采用升温程序，设置为25～50℃，升温速率1℃/min，测定其储能模量g’、损耗模量g”与温度的关系。结果如附图1所示。当温度为室温时，储能模量g’和损耗模量g”均较低，g”＞g’说明流动性好，可以顺利喷出；温度升高时储能模量g’和损耗模量g”均随之上升，当温度达到37℃左右时，储能模量g’升高幅度显著提高，两者交叉后，储能模量g’继续保持大幅度上升，而损耗模量g”保持平稳；交叉点的温度即为流变仪测出的成膜温度，可见在37℃左右，喷雾凝固形成薄膜。之后g’远大于g”，表明弹性性能优于流动性能，形成了稳定的薄膜，不再变回液体状态。这种特性有助于喷雾在人体表温度下快速形成储药薄膜，持续缓解颈椎病疼痛症状。实施例13临床疗效观察选择2019年1月至6月在本院治疗的36例颈椎病患者。纳入标准：(1)全部患者均经ct或x线片诊断确诊为颈椎病，符合《中医病症诊断疗效标准》中制定的颈椎病诊断标准；(2)满足上述诊断标准，病程2年以下；(3)患者椎旁肌和斜方肌以及背肌较为紧张，有明显压痛。排除标准：(1)有颈部扭伤、神经衰弱以及不因颈椎间盘的退变而产生的颈肩疼痛；(2)合并有心脑血管疾病及肝肾功能障碍者；(3)无法获得随访者。其中男22例，女8例；年龄62-77(平均65±3.6岁)；病程0.5-20个月，平均(10.6±0.3)个月。将36例患者按随机数字法分为12组，每组3例，分别给予喷雾剂a-j、扶他林(双氯芬酸钠含量为0.03％)以及灌装好的生理盐水涂抹，每日2次，并予以常规推拿治疗。以7天为1个疗程，治疗2-3个疗程后停药，随访1个月，观察比较疗效及症状恢复情况。按照《中医病症诊断疗效标准》关于颈椎病的级分评判原则进行判定，改善率＝治疗前后积分差/(满分-治疗前积分)。痊愈：患者临床症状和体征均消失，且功能恢复正常，改善率＞90％；显效：患者临床症状和体征显著减轻，且体征明显好转，相关功能已基本恢复正常，改善率75-90％；有效：患者临床症状和体征显著减轻，遗留轻微症状和体征，改善率30-75％；无效：患者治疗前后的症状和体征未发生明显变化，有时加重，改善率＜30％。结果见下表1。表1不同喷雾剂和外用制剂的治疗效果由以上结果可以得出：①发明方案提供的配方(喷雾剂a-d)较常规的颈椎病治疗外用药扶他林(双氯芬酸钠含量和喷雾剂a一样，即0.03％)的效果更好，且显著延长了药效的维持时间；②发明方案提供的配方中缺少了壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、甘油和透明质酸钠后(喷雾剂e、f)，疗效较喷雾剂a-d变差，尤其是停药后不能维持很长时间(仅能维持2天)；③发明方案提供的配方中缺少了双氯芬酸钠和永久花精油后(喷雾剂g)，剩下的成分仍能改善症状(3例显效)，与生理盐水的效果有显著差别；但由于缺少了永久花精油的促渗透作用，起效时间较喷雾剂a-d变长，要4-5h；维持时间略短一些，但仍优于喷雾剂e、f和扶他林；④发明方案提供的配方中缺少了壳聚糖、羟丙基甲基纤维素和透明质酸钠中的一种(喷雾剂h、i、j)，疗效下降，起效时间延长，维持时间缩短，但仍优于喷雾剂e、f和扶他林。实施例14将喷雾剂a-j喷于加热过的玻璃平皿上，a-d和g形成了均匀的薄膜；e、f不成膜，只有零散的液滴；h、i、j能成膜，但不完整，并且当平皿温度降低时，又变成了细小的液滴。实施例15不同壳聚糖和透明质酸钠对配方疗效的影响将sd大鼠(雌雄各半)，购回后适应性饲养1周，采用随机数字表法分为假手术对照组和造模组，假手术组仅将皮肤切开而不切断鸡肉组织，造模组参照动静力失衡性颈椎间盘退变的造模方法进行手术。造模后常规饲养3个月，采用甲苯胺蓝染色法观察颈椎间盘组织形态学的改变确定造模成功。将造模成功的大鼠按照随机数字表法分为组，每组5只，剔除背部毛发，分别给予不同配方的喷雾剂，每天两次，14天/疗程，共治疗2个疗程。治疗结束后取椎间盘，采用免疫组化法检测软骨细胞内tnf-α、il-6的表达。按实施例1的方法制备不同的喷雾剂：双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、羟丙基甲基纤维素1g、甘油40g、透明质酸钠0.1g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂a。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，分别选择脱乙酰度(da)为80％、85％、90％、95％；透明质酸钠的平均分子量为10万，乙酰基取代度为2.8。结果见下表2。表2不同脱乙酰度的壳聚糖对成品喷雾剂的效果影响组别ntnf-αil-6假手术组510.24±4.4214.99±3.45模型组529.31±3.0445.77±13.32da80％526.31±3.4443.77±11.32da85％519.31±2.5433.77±9.32da90％517.31±4.1229.01±9.17da95％518.32±3.4432.00±10.04按实施例1的方法制备不同的喷雾剂：双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、羟丙基甲基纤维素1g、甘油40g、透明质酸钠0.1g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂a。其中所选用的壳聚糖选择脱乙酰度(da)为90％，分子量(mr)分别为20万、15万、10万、5万和＜1万的；透明质酸钠的平均分子量为10万，乙酰基取代度为2.8。结果见下表3。表3不同分子量的壳聚糖对成品喷雾剂的效果影响组别ntnf-αil-6假手术组510.24±4.4214.99±3.45模型组529.31±3.0445.77±13.32mr20万526.31±3.4443.77±11.32mr15万523.31±2.5442.77±9.32mr10万517.31±4.1229.01±9.17mr5万519.32±3.4431.00±10.04mr＜1万515.22±4.5325.63±7.56按实施例1的方法制备不同的喷雾剂：双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、羟丙基甲基纤维素1g、甘油40g、透明质酸钠0.1g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂a。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，脱乙酰度为90％；透明质酸钠分别选择平均分子量为20万、15万、10万、5万和＜1万，乙酰基取代度为2.8。结果见下表4。表4不同分子量的透明质酸钠对成品喷雾剂的效果影响组别ntnf-αil-6假手术组510.24±4.4214.99±3.45模型组529.31±3.0445.77±13.32mr20万526.31±3.4443.77±11.32mr15万523.31±2.5442.77±9.32mr10万517.51±4.1229.01±9.67mr5万518.22±3.4432.00±8.04mr＜1万524.22±4.5339.04±7.56按实施例1的方法制备不同的喷雾剂：双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、羟丙基甲基纤维素1g、甘油40g、透明质酸钠0.1g混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂a。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，脱乙酰度为90％；透明质酸钠分别选择平均分子量为10万，乙酰基取代度分别为2.5、2.8、3.1、3.4、3.7。结果见下表5。表5不同取代度的透明质酸钠对成品喷雾剂的效果影响组别ntnf-αil-6假手术组510.24±4.4214.99±3.45模型组529.31±3.0445.77±13.32取代度2.5526.31±3.4443.77±11.32取代度2.8518.31±2.5434.77±9.32取代度3.1517.51±4.1229.01±9.68取代度3.4518.22±4.4432.00±8.54取代度3.7524.62±4.5338.04±7.56按实施例1的方法制备不同的喷雾剂：双氯芬酸钠0.03g、永久花精油1g、壳聚糖0.5g、甘油40g、透明质酸钠0.1g，分别混合以羟丙基甲基纤维素1g，或乙基纤维素1g，或甲基纤维素1g，或羧甲基纤维素1g，混合均匀，溶于100ml水中，得到喷雾剂a。其中所选用的壳聚糖，平均分子量小于1万，脱乙酰度为90％；透明质酸钠分别选择平均分子量为10万，乙酰基取代度为2.8。结果见下表6。表6不同取代度的透明质酸钠对成品喷雾剂的效果影响由以上结果可知，发明方案所选择的不同材料的性质，与其发挥的药效密切相关。根据本领域技术人员所掌握的常识，辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质，即辅料并不具备活性功能。因此本发明方案中，辅料的性质与药效相关，不是根据常识能够得出的，需要付出创造性的劳动。当前第1页12