用于精确控制西林瓶内气体成分的气体填充装置及其应用的制作方法

本发明涉及气体填充装置，尤其涉及一种用于精确控制西林瓶内气体成分的气体填充装置，能够对西林瓶内气体成分进行精准的控制，其中，最低含量气体成分精确度可达±0.5％。

背景技术：

药品的理化性质及储存条件决定了药品质量的稳定性，为确保整个生命周期内药品质量稳定，必须采取一些手段和办法来提高药品稳定性，尤其是在药品的生产过程和贮存期间。对于易氧化的药品，需控制环境氧气浓度，减少药品与氧气接触的时间及可能。此外，在药品前期开发过程中，需仔细筛选药品各组分对不同气体成分的敏感性，确定其最适贮存条件，其中包括瓶内气体各成分的上下限浓度。

对于易氧化药品的贮存，通常采用惰性气体进行保护，最稳定、最经济的惰性气体当属氮气。生产上最常见的气体填充方法(即充氮方式)有三种：①在药品灌装前，进行西林瓶内预充氮以排出瓶内空气，灌装过程中进行充氮保护，防止混入空气，药品灌装后进行后充氮，排出瓶内残余空气，最后压胶塞、轧铝盖；②在药品灌装到西林瓶后，预压胶塞、胶塞留缝，再转移至一个密封装置内，抽真空后注入氮气常压化充氮，最后压紧胶塞和铝盖；③药品灌装到西林瓶后，进入充满氮气环境的通道进行充氮，最后压上胶塞。

第一种充氮方式是通过不同时间段内进行多次充氮将西林瓶内残氧量控制在较低水平，例如公开号为cn205527673u的中国专利；第二种充氮方式是通过提高真空度来降低西林瓶内残氧量，极限真空对设备密封要求较高，需配备高效真空泵，药品灌装后需进行空间转移，因此存在造价高、效率低的问题，其应用最少；第三种充氮方式生产效率虽高，但瓶内气体在氮气通道内的气体置换效率有限，在原理上较难实现极低的残氧量，多项技术改进是围绕该类型的充氮设备，例如公开号为cn109808935a、cn104260923a等中国专利。

生产型的充氮设备是追求充氮效率及有效性的平衡，实际上均不能将残氧量控制在极低水平(＜1％)，西林瓶内能达到的残氧量下限通常仅为3％左右。基于其设计原理，这些充氮设备并不能实现精确的控制西林瓶内氧气含量，或者说有效的控制某种气体成分的含量，往往是尽量将残氧量控制在较低水平。即使是实现了固定气体成分的填充，也需要大量的试机实验，例如，需调节充氮时间、充氮头高度、加塞方式、充氮与加塞之间的时间间隔及空间布局等等，操作复杂度较高。

与生产型充氮设备需求不一致，在实验室阶段、产品开发过程中，气体填充装置更多是应用于条件探索，用于考察不同的气体成分对药品稳定性的影响及药品在固定的气体环境中的贮存稳定性，故实验室型气体填充装置需要更确切的瓶内气体成分配比、更高的气体填充精确度和可靠性。

不同气体成分的气流在西林瓶内混合过程实为复杂的物理行为，伴随一定的概率性及随机性，因此仅仅通过控制气体填充时间来实现精准的气体成分控制很难实现，结果往往是填充时间延长或缩短1s即可引起瓶内气体成分的极大改变。降低气体流速在一定程度上会降低瓶内气体成分更新速率，但也会影响气流混合效果，导致瓶内气体与外界空气之间气体交换增加。显然，上述生产型充氮设备无法满足实验室阶段对气体的填充需求，而目前已有的现有技术中，也并不存在这样的气体填充装置适用于实验室阶段药品的气体填充。

技术实现要素：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种用于精确控制西林瓶内气体成分的气体填充装置。

本发明所采用的技术方案如下：一种用于精确控制西林瓶内气体成分的气体填充装置，该装置包括多个气源，每个气源分别通过第一气体运输管路汇合流入到混合器的入口，通过混合器后的气体成分不再发生改变，混合器的出口通过第二气体运输管路连通至与待填充西林瓶相匹配的进气针，待填充西林瓶上还装有胶塞和排气针。

进一步的，所述气源为气体储罐或气体发生器。所述气源有多个，可实现双元或多元气体的混合，气体储罐或气体发生器的个数不作限制，气体储罐或气体发生器内的气体种类可以是单一气体成分，也可以是具有固定气体成分的混合气体，例如空气。

多个气源通过连接管件一起汇入到静态混合器的入口，连接管件可以为y型三通，也可以是四通、五通管件等，具体由气源的数量决定，主要作用是汇合不同种类的气体，静态混合器的作用是将不同气体成分混合更加均匀。

这里的所述的混合优选静态混合器。

进一步的，所述第一气体运输管路上分别设有气体减压阀和流量控制阀。通过调节所述的气体减压阀和流量控制阀，可将各种气体的流量依据希望达到的混气比例进行调定，并能够保证配比精度。

进一步的，所述第二气体运输管路上分别设有气体减压阀、气体流量计和截止阀，用于提供所需流速的终端气体成分。

进一步的，所述静态混合器的出口处还设有气体成分监测点，可监测输出的终端气体成分。

进一步的，所述进气针和排气针存在两种安装方式：第一种为进气针高度高于排气针，该种方式适用于填充气体密度＜空气密度的情况；第二种为进气针高度低于排气针，该种方式适用于填充气体密度＞空气密度的情况，两种高度设置均能够保证瓶内空气被充分排出。

进一步的，所述进气针存在两种形式，一种为平头末端开口，适用于填充气体密度＜空气密度的情况；另一种为尖头侧开孔，适用于填充气体密度＞空气密度的情况。

进一步的，所述进气针和排气针外径范围为0.6～1.2mm，处于该直径范围的针头易于气体填充及填充后的抽针。

本发明提供的上述气体填充装置可将气体填充过程简化，将瓶内将发生的复杂的气体交换过程提前至上游阶段(瓶外静态混合器中进行混合)，然后以密封体系的方式将待填充气体(静态混合器出口的气体)与瓶内空气进行完全置换，有效的避免了气体填充过程中与外界空气之间的交换，同时缩短了气体置换所需时间与次数。整个填充过程是受控的，混气过程复现性优良，比例稳定，可以将待填充西林瓶内空气进行置换，有效并精确控制西林瓶内的气体成分。

本发明可根据待填充的气体密度与空气密度之间的关系，选择最优填充形式，来保证西林瓶内气体置换效率：

(1)当填充气体密度＜空气密度时，可将充氮针插入瓶内远离药品的上方进行气体填充，有效的防止因气流冲击导致液体及粉末飞溅。由于待填充气体密度比空气密度低，进气针的位置高于排气针，可使瓶内空气排出效果更充分，缩短瓶内气体平衡时间。

(2)当填充气体密度＞空气密度时，可将充氮针插入瓶内接近药品的上方进行气体填充，进气针选择侧开孔设计并不会对瓶内液体或粉末造成冲击。由于待填充气体密度比空气密度高，进气针的位置低于排气针，可使瓶内空气排出效果更充分，缩短瓶内气体平衡时间。

在气体填充完成时，立即将充氮针拔出瓶口，压入胶塞；抽针前轻轻按压胶塞，并不会造成抽针的困难，同时杜绝了药品与空气进行气体交换的可能性。

本发明的另一目的是提供上述气体填充装置在精确控制西林瓶内气体成分中的应用，采用上述的气体填充装置进行填充，能将西林瓶内空气进行置换，从而实现精确的控制西林瓶内气体成分，置换效率可高达99.5％以上。

根据上述对本发明装置的描述，可得出本发明有益效果如下：

(1)该装置设计简易，组装拆卸方便，所需配件均为实验室常见连接管件及耗材，非常适用于实验室研究用气体填充。

(2)与西林瓶内进行气体混合方式相比，瓶外混气过程复现性优良，比例稳定，调整便捷，可实现双元或多元气体混合，对气体成分和浓度的控制更精准。

(3)所述的两种气体置换方式适用于不同密度的气体填充，可保证西林瓶内气体置换效率可高达99.5％以上。

(4)利用该装置对产品进行氮气保护，瓶内残氧量可低至0.5％，远低于现有充氮设备能够达到的水平。

附图说明

图1为本发明所述的充氮方式的流程图(尤其适用于填充气体密度＜空气密度)；

图2为本发明所述的充氮方式的流程图(尤其适用于填充气体密度＞空气密度)；

图3为本发明所述的进气针及排气针的结构示意图(尤其适用于填充气体密度＜空气密度)；

图4为本发明所述的进气针及排气针的结构示意图(尤其适用于填充气体密度＞空气密度)；

图5为对比例1常规充氮方式示意图；

以上附图标记所对应的组件名称分别为：1-气源a；2-气源b；3-第一气体运输管路；4-气体减压阀；5-流量控制阀；6-y型三通；7-混合器；8-气体成分监测点；9-截止阀；10-进气针；11-西林瓶；12-胶塞；13-排气针；14-溶液或粉末样品。

具体实施方式

这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本申请相一致的所有的实施方式。相反，它们仅是与如所附中权利要求书中所详述的，本申请的一些方面相一致的装置的例子。本说明书的各个实施例均采用递进的方式描述。

需要说明，本申请实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。

另外，在本申请中涉及“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本申请要求的保护范围之内。

实施例1

图1和图3显示了一种用于精确控制西林瓶内气体成分的气体填充装置，该装置尤其适用于填充气体密度小于空气密度时的情况。本实施例以氮气和空气混合举例，该装置包括多个气源，分别记为气源a1、气源b2，每个气源分别通过第一气体运输管路3后再通过y型三通6进行汇合，汇合后流入到混合器7(采用静态混合器7)的入口，通过混合器7后的气体成分不再发生改变，混合器7出口处设有气体成分监测点8，可监测输出的终端气体成分。在与气源a1和气源b2相连的第一气体运输管路3上分别设有气体减压阀4和流量控制阀5，用于控制待混合的气体流速。在终端气体成分输出之前的第二气体运输管路(图中为标记出)上分别设有气体减压阀4、气体流量计5和截止阀9，用于提供所需流速的终端气体成分。在气体使用端分别置有与待填充西林瓶11相匹配的胶塞12、进气针10和排气针13，进气针10和排气针13分别用于输入终端气体及排出瓶内空气。其中，进气针10为平头末端开口，排气针13也为平头末端开口，进气针10置于紧挨胶塞下方，排气针13置于紧挨药品液面或粉末上方，进气针10高度高于排气针13。

以氮气和空气混合举例，利用上述装置实现气体填充的过程为：如图1所示，氮气发生器和空气发生器产生的气体经过气体减压阀和流量控制阀后以一定的流速比进行混合，在y型三通汇合后流经静态混合器，静态混合器出口处气体成分不再发生变化，再通过气体运输管路到达使用终端，通过气体减压阀和流量控制阀控制气体流速在4～8l/min，采用图3所示的进样针组合连接装置，对某种规格的西林瓶进行气体填充，每瓶气体填充时间控制在3～10s，气体填充后，立即拔针，压入胶塞，轧盖，随即采用顶空残氧分析仪检测瓶内气体残氧量。

为验证本发明的有效性，以溶液灌装量1ml、西林瓶规格3ml为例进行充氮后顶空残氧量检测。本次取某溶媒药品(批号为d-a03aa190101)20支进行充氮，其中5支充氮后保证15％残氧量，5支充氮后保证10％残氧量，5支充氮后保证5％残氧量，5支充氮后保证0.5％残氧量，充氮后分别进行顶空残氧量检测，检测结果如下表1所示，表2显示了该方法下气体流速比与气体成分之间的关系。

表1样品充氮水平变化

表2气体流速比与气体成分之间的关系

实施例2

如图2和图4所示，本实施例与实施例1的区别在于：进气针10为尖头侧开孔，排气针13为尖头侧末端开口，进气针10置于紧挨药品(液面或粉末)下方，排气针13置于紧挨胶塞上方，进气针10高度低于排气针13。该装置尤其适用于填充气体密度大于空气密度时的情况。

本实施例以二氧化碳和空气混合举例，利用上述装置实现气体填充的过程为：如图2所示，二氧化碳发生器和空气发生器产生的气体经过气体减压阀和流量控制阀后以一定的流速比进行混合，在y型三通汇合后流经静态混合器，静态混合器出口处气体成分不再发生变化，再通过气体运输管路到达使用终端，通过气体减压阀和流量控制阀控制气体流速在8～12l/min，采用图4所示的进样针组合连接装置，对某种规格的西林瓶进行气体填充，每瓶气体填充时间控制在1～5s，气体填充后，立即拔针，压入胶塞，轧盖，随即采用顶空残氧分析仪检测瓶内气体残氧量。

为验证本发明的有效性，以粉末灌装量2g、西林瓶规格6ml为例进行充二氧化碳后顶空残氧量检测。本次取某粉末药品(批号为b05aa190304)15支充二氧化碳和空气混合气体，其中5支充气后保证15％残氧量，5支充气后保证10％残氧量，5支充气后保证5％残氧量，充气后分别进行顶空残氧量检测，检测结果如下表3所示，表4显示了该方法下气体流速比与气体成分之间的关系。

表3样品充氮水平变化

表4气体流速比与气体成分之间的关系

以上两个实施例2均表明，本发明所述的装置对西林瓶内气体成分控制的精准性极高，能够保证实验结果的可重复性。

需要说明的是，以上实施例1和实施例2都给出了两种气源的实施例，本领域技术人员根据以上两个实施例可以清楚的知晓采用两个以上气源的实施方式，这里不再赘述。

对比例1

采用如图5所示的实验室常规充氮方式(控制进气针高度：液面上方0.5cm、胶塞与水平面角度45°、气体流速4l/min、充氮时间5s)，与本发明进行重复性对比。同样以溶液灌装量1ml、西林瓶规格3ml为例进行充氮后顶空残氧量检测。本次取某溶媒药品(批号为d-a03aa190101)20支进行充氮，其中5支充氮后保证15％残氧量，5支充氮后保证10％残氧量，5支充氮后保证5％残氧量，5支充氮后保证0.5％残氧量，充氮后分别进行顶空残氧量检测，检测结果如下表5所示：

表5样品充氮水平变化

结论：常规的充氮方式是依靠控制充氮时间、充氮针形状及充氮针高度来控制充氮过程，该方式并不能有效的、精准的控制西林瓶中样品顶空气体成分，准确性及重复性均较差。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。