一种胃内滞留长效制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种口服缓控释制剂，具体地说是涉及一种胃内滞留长效制剂及其制备方法。

背景技术：

口服缓控释制剂可使药物在12~24h内维持有效血药浓度，在一定程度上弥补了传统口服制剂首过效应强、定位不准、血药浓度波动性高以及患者耐受性差等不足，提高了药物的生物利用度。然而，由于胃排空、胃蠕动以及胃内容物等因素的干扰，使得大多数口服制剂在胃肠道吸收不完全，生物利用度较低。

胃滞留给药制剂的研究与发展为胃肠道疾病的治疗提供了一种更有效的给药途径，而且也为其提供了全新的治疗方式。胃滞留给药系统指一种经口服给药后能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间、改善药物吸收的给药系统，该系统可促进弱酸性药物在胃肠道特定部位吸收的药物、十二指肠段有主动转运的药物、在肠道环境不稳定的药物以及治疗窗窄的药物的吸收，弥补药物生物半衰期短的缺点。

目前，市售的胃滞留长效制剂主要包括胃漂浮制剂、胃沉降制剂、胃黏附制剂及胃滞留膨胀制剂等。胃漂浮制剂经口服进入胃，由于密度小于胃液及内容物(1.004～1.010g▪cm^-3)而处于漂浮状态，不受胃排空影响，从而延长药物在胃内的滞留时间达到长效作用。胃沉降制剂药物中加入高密度的药用辅料使其总密度大于胃内容物的密度，口服后将会很快下沉到胃底，胃内的褶皱牢牢包裹住药物而不被排出，从而延长了药物在胃内的释放时间，但其不能抵抗胃的生理性运动。胃黏附制剂中包载药物的高分子黏附材料与胃粘膜接触后，在机械结合力、氢键、范德华力、静电引力、共价键、疏水键等综合作用下，紧密结合在一起，延长释药时间，但胃黏附制剂特别是生物黏附制剂由于其特性会受到胃酸及黏液的影响。胃滞留膨胀制剂口服时体积较小，吞咽入胃后立即发生膨胀，体积变大到足以对抗其通过幽门排入十二指肠，其主要是运用一些吸水后迅速膨胀变大的辅料而实现，该制剂在释药完毕后能逐渐溶蚀，安全排出体外，但该制剂的完全膨胀不能在胃排空之前全部完成。

综上所述，胃滞留长效给药制剂也有自身的局限性，其受食物及胃排空的影响依然很大，生产过程复杂，药物包封率不高，容易残留有毒性的有机溶剂，大规模批量生产很难达到稳定可靠的要求；部分药物不能均匀释药，达不到缓控释效果等；同时，制剂一般在胃内滞留只能达5-6小时，时间较短。因此，需要开发新型胃内滞留长效制剂。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种胃内滞留长效制剂，以解决现有胃滞留长效给药制剂滞留时间短，不能均匀释药，生产过程复杂等问题。

本发明的目的之二是提供一种胃内滞留长效制剂的制备方法，以制得胃内滞留时间可调、均匀释药、易于生产的胃内滞留长效制剂。

本发明的目的之一是这样实现的：

一种胃内滞留长效制剂，包括胃溶胶囊壳和释药单元，所述释药单元折叠为几何形状设置在所述胃溶胶囊壳内，所述释药单元包括细长构件和生物可降解连接件，所述细长构件两端封闭且在管壁上开设有至少一个释药孔，在其内部设置有药物；所述生物可降解连接件用于连接所述细长构件的两端。

可选地，所述细长构件为硅橡胶管，优选为医用无菌硅胶管；优选地，所述硅胶管的内径为1~5mm；优选地，所述硅胶管的外径为1.5-8mm；优选地，所述硅胶管的长度为5.0~20.0cm。

优选地，在所述细长构件的管壁上开设的释药孔的孔径及数量可根据释药的时间及速率而定；优选地，在所述细长构件的管壁上一侧开设释药孔，在细长构件的两端留有一段不开孔的管壁，以封闭细长构件的两端并与生物可降解连接件相接；优选地，所述释药孔的孔径为0.2mm~0.8mm；优选地，所述释药孔的数量为1~10个。

具体地，所述硅胶管纵切面内径为2mm，外径为3mm，长度为9cm，所述硅胶管的两端采用硅橡胶专用粘合剂（如无毒性的、可对硅橡胶有效粘合且封口效果良好的胶水）封闭，在所述硅胶管壁的一侧开孔，孔径为0.4mm~0.8mm，开孔位置选择在0.5cm到8.5cm段之间，根据固定的孔间距确定开孔数目为7~10个。

所述生物可降解连接件为可降解缝合线，其降解时间可根据释药时间而定，优选为3~14天。

优选地，所述药物为缓释药物，其由载药及缓释辅料等制成。

所述载药对其药效等没有特别限制，只要是可口服给予的有效成分；所述有效成分可为肠胃药、化疗药、支气管扩张剂、强心剂、降血压药、血管扩张剂、血管收缩剂、血管增强药、解热镇痛消炎药、高脂血症药、抗精神病药、抗生素、抗癫痈药、抗帕金森药、抗组胺药、抗焦虑药、骨质疏松症药物、骨骼肌松弛药、催眠镇静药、止泻药、消化性溃疡药、自主神经用药、精神神经用药、抗酸药、整肠药、镇咳祛痰药、解痉药、痛风治疗药、糖尿病用药、心律不齐用药、激素药、及利尿药等。作为有效成分，还可以使用维生素、氨基酸等补充剂（supplement）或营养成分。这些载药可以单独使用一种，也可以两种及以上混合使用。

所述缓释辅料可选用亲水凝胶骨架材料，如k100m、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

本发明的目的之二是这样实现的：

一种胃内滞留长效制剂的制备方法，包括如下步骤：

（a）在所述细长构件的管壁上开设至少一个释药孔；

（b）将药物填充至所述细长构件的内部，并封闭细长构件的两端；

（c）将生物可降解连接件与细长构件的两端相接，折叠为几何形状后填充至胃溶胶囊壳中即得。

可选地，所述药物为缓释药物微片，其是将载药与缓释辅料加入适宜溶剂（水或者不同浓度乙醇）中，再利用专用模具压制成与细长构件的管内径适应的微片，以将缓释药物微片填充至细长构件的内部。

本发明将折叠为几何形状的释药单元设置在胃溶胶囊壳中，当胶囊壳在胃中溶解，释药单元中的细长构件展开形成环状，不能通过胃幽门，从而实现胃内滞留，同时通过在细长构件上设置不同数量和直径的释药孔来调节药物的释放速率及释药时间，生物可降解连接件随时间推移可以在胃内逐渐降解，细长构件形成线性管后可以顺利排出体外，通过生物可降解连接件的降解时间控制制剂在胃内的滞留时间。

本发明胃内滞留长效制剂释药速率平稳，临床给药方便、避免了每日一次或数次给药，尤其适合于如老年人、儿童、有吞咽困难或对服药抗拒的患者，能够提高患者用药依从性，且起效快、生物利用度高，解决了目前市售普通片剂在临床应用方面的不足，且其制备方法简单，生产过程易控制，质量稳定可靠，药物包封率高，不含有毒有害物质，适于大规模批量生产。

附图说明

图1是胃内滞留长效制剂中释药单元的结构示意图。

图2是胃内滞留长效制剂中释药单元展开后的结构示意图。

图中，1、医用无菌硅胶管，2、药物填充段，3、释药孔，4、封口段，5、生物可降解连接件。

图3为实施例2制备的石杉碱甲胃内滞留长效制剂每日释放曲线（a）以及累积释放曲线（b）图。

图4为实施例5制备的石杉碱甲胃内滞留长效制剂每日释放曲线图（a）以及累积释放曲线图（b）。

图5为实施例6制备的胃内滞留长效制剂在犬胃内的内窥镜照片。

图6为实施例6制备的胃内滞留长效制剂在犬胃内的x光照片。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。

在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。

实施例1

称量4mg石杉碱甲、1.5g羟丙甲基纤维素k100m，取0.5ml75%的乙醇使石杉碱甲溶解，均匀倒入k100m中，充分混匀，制得软材；利用专用模具压制成直径1.9mm的缓释药物微片，烘干备用。

取长度为9cm的医用无菌硅胶管（纵切面内径为2mm，外径为3mm），且管壁一侧开孔，孔径为0.5mm，在硅胶管0.5cm到8.5cm段之间均匀开孔7个；在开孔硅胶管0.5cm到8.5cm段填充缓释药物微片，距两端各0.5cm的空段通过填充硅橡胶专用粘合剂封口；用可降解缝合线缝合封口硅胶段，形成一个闭合含药硅胶圈，将硅胶圈折叠后填到胃溶胶囊壳中，即得胃内滞留长效制剂。

实施例2

按实施例1的方法制备含4mg石杉碱甲的胃内滞留长效制剂，将所得胃内滞留长效制剂放到玻璃瓶里，加水10ml，瓶塞密封，平行6组。放入摇床中，摇床转速75r/min，每日紫外测量吸光值，之后换水10ml，继续放入摇床，测定15天。记录每日测量数据，求平均值，绘制每日释放以及累积释放曲线图，结果如图3所示。

实施例3

称量4mg石杉碱甲、1.5g羟丙甲基纤维素k100m，取0.5ml75%的乙醇使石杉碱甲溶解，均匀倒入k100m中，充分混匀，制得软材；利用专用模具压制成直径1.9mm的缓释药物微片，烘干备用。

取长度为9cm的医用无菌硅胶管（纵切面内径为2mm，外径为3mm），且管壁一侧开孔，孔径为0.5mm，在硅胶管0.5cm到8.5cm段之间均匀开孔9个；在开孔硅胶管0.5cm到8.5cm段填充缓释药物微片，距两端各0.5cm的空段通过填充硅橡胶专用粘合剂封口；用可降解缝合线缝合封口硅胶段，形成一个闭合含药硅胶圈，将硅胶圈折叠后填到胃溶胶囊壳中，即得胃内滞留长效制剂。

实施例4

称量60mg盐酸坦索罗辛、1.5g羟丙甲基纤维素k100m，取0.5ml75%的乙醇使盐酸坦索罗辛溶解，均匀倒入k100m中，充分混匀，制得软材；利用专用模具压制成直径1.9mm的缓释药物微片，烘干备用。

取长度为9cm的医用无菌硅胶管（纵切面内径为2mm，外径为3mm），且管壁一侧开孔，孔径为0.5mm，在硅胶管0.5cm到8.5cm段之间均匀开孔9个；在开孔硅胶管0.5cm到8.5cm段填充缓释药物微片，距两端各0.5cm的空段通过填充硅橡胶专用粘合剂封口；用可降解缝合线缝合封口硅胶段，形成一个闭合含药硅胶圈，将硅胶圈折叠后填到胃溶胶囊壳中，即得胃内滞留长效制剂。

实施例5

按实施例4的方法制备含3mg盐酸坦索罗辛的胃内滞留长效制剂，将所得胃内滞留长效制剂放到玻璃瓶里，加水10ml，瓶塞密封，平行6组。放入摇床中，摇床转速75r/min，每日紫外测量吸光值，之后换水10ml，继续放入摇床，测定15天。记录每日测量数据，求平均值，绘制每日释放以及累积释放曲线图，结果如图4所示。

实施例6

为了确定制剂实现胃内滞留，采用硫酸钡（20wt%）代替胃滞留剂型中的药物，并将它们给予禁食一天的犬。将犬置于俯卧位以进行成像过程，并使用内窥镜拍摄制剂胃内状态，以进一步确证制剂的胃内滞留效果。所得胃内滞留长效制剂在犬胃内的内窥镜照片和x光照片如图5和图6所示。