本发明公开了一种用于治疗老年痴呆病的药物组合物，特别是涉及一种含有盐酸美金刚的药物口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
阿尔兹海默症(alzheimer'sdisease，ad）是一种中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的一种类型，是一种脑细胞（神经元）恶化的不可逆进行性紊乱，起病隐袭，病程呈慢性进行性，发病率随年龄增加而增高。临床表现为认知能力下降、精神行为异常、日常生活能力降低等。研宄发现，ad发病机制与中枢胆碱能损伤和兴奋性氨基酸毒性有关。据who在2旧2年4月公布数据显示，全世界有近3560万ad患者，预计人数到2030年翻一番（6570万），到2050年将达到现在的三倍。我国ad患者有600万左右，预计到2025年我国将有1000万ad患者。
盐酸美金刚本品可直接激动多巴胺受体，亦促进多巴胺释放，具有双向调节作用的神经元调节剂盐酸美金刚作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的n-甲基-d-冬氨酸(nmda)的拮抗剂。当谷氨酸以病理量释放时，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明盐酸美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。
口腔崩解片是一种新型的口服给药剂型，服用时不需要饮水，只需将药片放入口中，即能够在15s、30s内迅速在口腔溶解或崩解形成无砂砾感的细小颗粒，随即药物将通过唾液到达吸收组织器官。该剂型与普通片剂相比，具有吸收快，生物利用度高，服用方便等特点。
口腔崩解片的出现，为患者提供了一种新型药物服用方式，不仅方便了老人、婴幼儿的用药，而且对于一些特殊环境和特殊人群的用药也显示出了极大的优越性。如外出旅行或野外无水环境下、术后不可直立患者、吞咽困难患者、精神疾病类患者、部分残疾病人的药物服用。鉴于盐酸美金刚的特异性患者群体，将盐酸美金刚开发成口腔崩解缓释片具有积极意义，可显著提高患者的服药便利性，继而提高其依从性。
cn1709229a公开了一种盐酸美金刚口崩片的处方及其制备方法，cn1709230a公开了一种盐酸美金刚分散片的处方及其制备方法。申请人发现，按照以上两篇专利所提供的制备方法制备的口崩片和分散片，不能很好的掩盖盐酸美金刚的味道，仍然有苦味残留。申请人通过大量的试验发现，采用流化床包衣工艺，将盐酸美金刚与微晶纤维素制备成主药颗粒，可以达到很好的掩味效果，所制得的口崩片味甜清凉，且无沙砾感。同时适当调整了其它辅料的类型和用量，达到了崩解迅速、分散均匀、口感良好、味甜清凉，且无沙砾感的效果。
技术实现要素：
相比于普通缓释制剂而言，根据本申请所制备的口崩片口感较好，无苦味无沙粒感，且崩解较快，可以提高患者的顺应性及依从性。
根据本申请一种盐酸美金刚口腔崩解片及其制备方法，包括如下重量比的组分：盐酸美金刚5%，尤特奇epo2%-5%，微晶纤维素10%-40%，其他填充剂0%-40%，崩解剂5-30%，矫味剂0.1%-5%，润滑剂0.1%-5%。其制备方法包括如下步骤：取所述盐酸美金刚、微晶纤维素、所述填充剂、所述崩解剂、进行预处理；取所述预处理后的盐酸美金刚、微晶纤维素，加入润湿剂得软材；取所述软材通过筛网得到颗粒；颗粒干燥整粒进行流化床包衣，再折算填充剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂用量，并加入包衣后的颗粒中混合均匀，得总混物料；取所述总混物料进行压片。
根据本申请一种盐酸美金刚口腔崩解片及其制备方法，采用盐酸美金刚与微晶纤维素通过湿法制粒工艺后再进行包衣，与外加物料混合均匀后，进行压片，具有如下附加的技术特征：
进一步地，所述一种盐酸美金刚口腔崩解片，包括如下重量比的组分盐酸美金刚5%，尤特奇epo2%-5%，微晶纤维素10%-40%，其他填充剂0%-40%，崩解剂5-30%，矫味剂0.1%-5%，润滑剂0.1%-5%。进一步地，所述的一种盐酸美金刚口腔崩解片，其制备方法包括如下步骤：
s101：首先，将尤特奇epo配置成包衣液备用；
s102：然后，将盐酸美金刚、微晶纤维素充分混合均匀，加入润湿剂，搅拌均匀后得软材；制粒并干燥，再整粒得主药颗粒。
s103：以含盐酸美金刚的微晶纤维素颗粒为基底采用流化床进行颗粒包衣；待盐酸美金刚∶尤特奇epo比例为1∶(0.5～1）时停止包衣；优选盐酸美金刚∶尤特奇epo比例为1∶1；
s104：折算所述填充剂、崩解剂、矫味剂和所述润滑剂用量，并加入s103所得包衣颗粒中充分混合均匀，得总混物料后压片。
进一步地，所述的一种盐酸美金刚口腔崩解片，所述填充剂为甘露醇。
进一步地，所述的一种盐酸美金刚口腔崩解片，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。
进一步地，所述一种盐酸美金刚口腔崩解片，所述润滑剂包括硬脂酸镁。
进一步地，所述的一种盐酸美金刚口腔崩解片的制备方法，在所述步骤s101中，所述的预处理方式为预先通过筛网，所述筛网目数为60-80目。
进一步地，所述一种盐酸美金刚口腔崩解片的制备方法，在所述步骤s101中所述的一定浓度的包衣液配置比例为：十二烷基硫酸钠1%~2%，硬脂酸2%~3%，尤特奇epo5%~10%,滑石粉2%~5%，纯化水80%~90%；配置方法为：取所述比例的十二烷基硫酸钠、硬脂酸、尤特奇epo置于纯化水中混悬均匀后加入滑石粉搅拌备用。
进一步地，所述一种盐酸美金刚口腔崩解片的制备方法，在所述步骤s102中所述润湿剂为纯化水。
进一步地，所述的一种盐酸美金刚口腔崩解片的制备方法，在所述步骤s102中，所述湿颗粒粒径为30-40目。
进一步地，所述的稳定的一种盐酸美金刚口腔崩解片的制备方法，在所述步骤s102中，所述干燥颗粒水分含量为1%-3%，所述干燥颗粒整粒后粒径为40-60目。
进一步地，所述的所述一种盐酸美金刚口腔崩解片的制备方法，在所述步骤s103中，流化床进行颗粒包衣时其温度设置为40~60℃，包衣结束后固化1~2h。
本申请的另一个目的在于提出上述的制备方法制备得到一种盐酸美金刚口腔崩解片，其在口腔内崩解时间较快且无口味及砂砾感，口感较优。
具体实施例
下面用实施例来进一步说明本申请，进一步了解一种一种盐酸美金刚口腔崩解片及其制备方法，但本申请不受其限制。
以下各实施例压制的片剂，如未另外说明，均用同一型号的压片机进行压制，片重为100mg，并均将硬度控制在20-40n的范围内。
实施例15mg规格盐酸美金刚口腔崩解片的制备
1.含盐酸美金刚的微晶纤维素颗粒
2.盐酸美金刚口腔崩解片
制备工艺：
（1）包衣液配置：称取处方量的十二烷基硫酸钠、硬脂酸、尤特奇备用，现将sds加入纯化水中搅拌溶解后在加入硬脂酸、尤特奇搅拌1.5h后加入滑石粉继续搅拌30min，备用：
（2）制软材：称取预处理过的处方量的盐酸美金刚、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材
（3）湿法制粒：将软材通过40目筛制湿颗粒。
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于50-55℃干燥至颗粒水分为1~3%左右，并用60目筛网整粒。
（5）颗粒包衣：将（5）所得颗粒置于多功能流化床中进行包衣，控制物料温度为25~35℃，待盐酸美金刚∶尤特奇epo比例为1∶1时停止包衣；干燥固化2h至水分为1~3%，并用60目筛网整粒；备用。
（6）总混：称取处方量含盐酸美金刚的包衣颗粒、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、硬脂酸镁混合均匀后压片。
实施例25mg规格盐酸美金刚口腔崩解片的制备
1.含盐酸美金刚的微晶纤维素颗粒
2盐酸美金刚口腔崩解片
制备工艺：
（1）包衣液配置：称取处方量的十二烷基硫酸钠、硬脂酸、尤特奇备用，现将sds加入纯化水中搅拌溶解后在加入硬脂酸、尤特奇搅拌1.5h后加入滑石粉继续搅拌30min，备用：
（2）制软材：称取预处理过的处方量的盐酸美金刚、微晶纤维素于湿法制粒机中混合均匀；向湿法制粒机中加入适量纯化水作为润湿剂，搅拌均匀得软材
（3）湿法制粒：将软材通过40目筛制湿颗粒。
（4）颗粒干燥：将所述湿颗粒于50-55℃干燥至颗粒水分为1~3%左右，并用60目筛网整粒。
（5）颗粒包衣：将（4）所得颗粒置于多功能流化床中进行包衣，控制物料温度为25~35℃，待盐酸美金刚∶尤特奇epo比例为1∶0.5时停止包衣；干燥固化2h至水分为1~3%，并用60目筛网整粒；备用。
（6）总混压片：称取处方量含盐酸美金刚的包衣颗粒、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、安赛蜜、硬脂酸镁混合均匀后压片。
实施例35mg规格盐酸美金刚口腔崩解片的制备
处方组成
制备工艺：
总混压片：称取处方量含盐酸美金刚的包衣颗粒、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、安赛蜜、硬脂酸镁混合均匀后压片。
实施例45mg规格盐酸美金刚口腔崩解片的制备
处方组成
制备工艺：
总混压片：称取处方量含盐酸美金刚的包衣颗粒、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、安赛蜜、硬脂酸镁混合均匀后压片。
实验结果分析：
实施例1~4崩解时限考察
实施例1~4口感考察
口感评估标准：0：没有刺激性口味；1：最低刺激性口味；2：轻微的刺激性口味；3：较大刺激性口味；4：刺激性口感很强5：难以忍受的刺激性口味
味；3：较大刺激性口味；4：刺激性口感很强5：难以忍受的刺激性口味
综合评价：口感较优，无苦味，无砂砾感，口腔内崩解较快。