本发明涉及一种维生素d类似物微球及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
：维生素d(简称vd)是一种脂溶性维生素，乃环戊烷多氢菲类化合物，最主要的是维生素d2与d3。维生素d的主要功用是促进小肠粘膜细胞对钙和磷的吸收。肠中钙离子吸收需要一种钙结合蛋白，1，25-二羟基维生素d可诱导此蛋白合成，促进ca2+吸收，又可促进钙盐的更新及新骨生成，也促进磷吸收与肾小管细胞对钙、磷的重吸收，故可提高血钙、血磷浓度，有利于新骨生成和钙化。药物制剂中常和钙剂配合用于钙补充剂，预防佝偻病、软骨病、骨质疏松等。此外维生素d还有促进皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能作用。由于维生素d结构中含有共轭双键，对光照、ph、温度等条件敏感，性质不稳定易降解，因此制剂中常采用高分子聚合物包合方式以增加维生素d稳定性，如刘贝；陆剑锋等报导了一种维生素d2明胶微球的制备工艺，采用乳化交联法制备窄分布维生素d2明胶微球，制备的微球形态圆整，分散性和流动性良好，平均粒径为11.58μm，平均载药量为11.86mg/g，维生素d2的包埋率为80.28％，且具有较强的高温储存稳定性和操作稳定性。史新元；谭天伟等研究了以壳聚糖为核心壁材，以乙基纤维素为包衣材料的控制释放体系，以维生素d2为模型药物，采用喷雾干燥方法对其进行有效包覆，并用乙基纤维素进行了涂覆，对不同制备方法的微胶囊的形态及释放效果进行了测试，并探讨了制备过程中壳聚糖浓度、壳聚糖分子量、乙酸浓度、维生素d2负载量等因素对药物释放方式的影响，所制备的微胶囊不仅在肠液中具有显著的缓释效果，并且大大降低了维生素d2在胃中的释放，达到肠溶的目的。本发明通过将维生素d负载于钙源表面，在包埋壁材的同时，高分子多糖等物质在钙离子的作用下发生交联反应，固化后在芯材表面形成一层薄膜，该方法不仅能有效提高维生素d的化学稳定性，延缓维生素d在胃中的释放和降解从而更好地在肠道中发挥作用，而且还有效地实现了钙源和维生素d的有效结合，使二者能更好发挥协同作用从而对佝偻病、软骨病、骨质疏松等发挥更好的疗效。技术实现要素：本发明的目的是提供一种维生素d类似物微球及其制备方法，该微球具有维生素d包埋率和载药量高、药物性质稳定、可实现肠道控释和缓释等特点，而且还使钙源和维生素d能在体内发挥更好的协同作用。上述目的是通过以下技术方案实现的：一种维生素d类似物微球，包括芯材、维生素d类似物和壁材，所述芯材为钙源；所述维生素d类似物均匀分散于芯材表面，其在所述微球中的含量为0.01-1mg/g；所述壁材的重量是维生素d类似物的10-50倍。优选地，所述钙源为葡萄糖酸钙和/或磷酸氢钙。优选地，所述壁材为高分子水凝胶，包括由海藻酸钠、壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、卡拉胶、聚丙烯酸酯中的一种或多种经交联固化后形成的水凝胶。进一步优选地，所述壁材为海藻酸钠，其重量是维生素d类似物的20倍。优选地，还包括稳定剂，所述稳定剂均匀分散于芯材表面，其重量是维生素d类似物的50-200倍。优选地，所述稳定剂选自聚乙二醇，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，环糊精中的一种或几种。进一步优选地，所述稳定剂由泊洛沙姆和环糊精组成，二者的重量为1-10：1。一种制备所述维生素d类似物微球的方法，包括以下步骤：1)将钙源超微粉碎成200-300目细粉；2)将维生素d类似物和稳定剂一起用溶剂溶解，然后以步骤1)中的细粉为底料，在流化床中用溶液进行喷雾制粒并干燥；3)将壁材用水溶解，然后以步骤2)中的颗粒为底料，在流化床中继续进行喷雾制粒并干燥。优选地，所述溶剂为70-90％乙醇。优选地，所述喷雾制粒的热风温度不超过55℃。本发明的有益效果是：本发明中的钙源不仅可作为钙补充剂用于人体补钙，而且其产生的钙离子能与海藻酸钠等高分子水凝胶发生交联反应，从而将高分子水凝胶包裹在芯材表面，同时钙源和维生素d在体内释放后产生协同作用，可促进人体对钙的吸收。本发明通过简单的喷雾制粒即可实现微球的制备，整个操作只需在同一台设备中进行，具有劳动强度小，生产周期短、效率高等优点。所制得的微球粒径均匀、流动性好，维生素d包埋率和载药量高，同时还提高了维生素d在光、热条件下的稳定性。体外释放试验结果表明，本发明制备的微球在胃液中释放量很少，而在肠道中能够缓慢释放，具有肠道控释和缓释的特点，从而能使维生素d的疗效得到更好地发挥。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明进行详细地说明。实施例1优化钙源和高分子水凝胶的种类及其配比1.将0.5gvd2溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目钙源2kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将vd2乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将10g明胶配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。表1钙源种类对包埋率和载药量的影响钙源包埋率％载药量μg/g碳酸钙76.9220乳酸钙79.8189葡萄糖酸钙88.1218醋酸钙83.7202磷酸钙82.4206硫酸钙74.8211枸橼酸钙81.2180磷酸氢钙89.2213从以上结果可以看出，以葡萄糖酸钙、磷酸氢钙作为钙源制备的vd2微球包埋率和载药量都较高。2.将0.5gvd2溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将vd2乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将10g高分子水凝胶配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。表2高分子水凝胶种类对包埋率和载药量的影响高分子水凝胶包埋率％载药量μg/g海藻酸钠92.7220壳聚糖83.3214明胶88.1218阿拉伯胶85.6217卡拉胶88.5215聚丙烯酸酯79.3217从以上结果可以看出，以海藻酸钠制备的vd2微球具有更高的包埋率。海藻酸钠所形成的凝胶微球属于ph敏感型，当外界环境的ph偏酸性时，三维网络结构中的羧基结合氢离子，形成羧酸，分子间的作用力减弱，微球处于收缩状态；当外界环境的ph偏中性或碱性时，羧基以阴离子形式存在，分子间的羧基因带负电荷而相互排斥，此时微球处于溶胀状态，可以释放所包封的活性成分或药物，因此非常适合药物在肠道的释放和吸收。3.将0.5gvd2溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将vd2乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着分别将2.5g、5g、7.5g、10g、15g、20g海藻酸钠配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。表3高分子水凝胶的用量对包埋率和载药量的影响用量包埋率％载药量μg/g2.5g79.52265g82.32257.5g86.622210g92.722015g93.121920g94.2216从以上结果可以看出，随着海藻酸钠用量增加，vd2的包埋率也随着增加，当海藻酸钠用量达10g以上时，vd2包埋率变化幅度不大，考虑到实际生产时海藻酸钠用量越大，喷雾时间越长，vd2受热降解的机会也越大，因此选择海藻酸钠的用量为10g最佳。实施例2vd2微球的加速稳定性试验由于vd2在光、热条件下不稳定，在生产和储存期间容易发生降解，因此通过添加稳定剂并进行稳定性考察。将0.5gvd2和35g稳定剂一起溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将vd2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将10g海藻酸钠配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。将制好的vd2微球放置在温度为30℃、湿度为65％的生化培养箱中观察三个月，定期检测vd2含量，同时以未加稳定剂的vd2微球为空白对照1，以未进行包埋的vd2原料药为空白对照2，结果见下表：表4稳定剂对vd2微球稳定性的影响稳定剂0月1月2月3月聚乙二醇4000100％98.7％96.4％95.3％泊洛沙姆100％99.0％97.6％96.5％pvp100％99.1％96.2％94.7％β-环糊精100％98.2％95.7％93.6％泊洛沙姆188/β-环糊精(3：1)100％99.6％99.4％98.8％pvp/β-环糊精(1：1)100％99.4％97.1％94.8％空白对照1100％97.3％94.8％90.9％空白对照2100％93.1％84.3％73.7％从以上结果可以看出，与未加入稳定剂的空白对照相比，本发明能显著提高微球中vd2的稳定性，其中，当使用的稳定剂为泊洛沙姆和环糊精组合物时，vd2的稳定性最佳。实施例3将0.5gvd2和25g稳定剂(泊洛沙姆188/β-环糊精＝3：1)一起溶解于200ml乙醇(80％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将vd2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速800r/min，喷雾压力0.3mpa，控制热风温度55℃，喷雾完成干燥10min。接着将25g海藻酸钠配制成浓度为1.5％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。实施例4将0.5gvd2和50g稳定剂(泊洛沙姆188/β-环糊精＝6：1)一起溶解于200ml乙醇(70％，v/v)中，取粉碎好的300目磷酸氢钙2kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将vd2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速650r/min，喷雾压力0.1mpa，控制热风温度40℃，喷雾完成干燥10min。接着将15g海藻酸钠配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。实施例5将0.5gvd2和100g稳定剂(泊洛沙姆188/β-环糊精＝1：1)一起溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目磷酸氢钙1kg、葡萄糖酸钙1kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将vd2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将5g海藻酸钠配制成浓度为0.5％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。表5实施例3-5的vd2含量产量vd2理论含量vd2检测含量实施例31.72kg243.9μg/g221.6μg/g实施例41.75kg242.1μg/g225.1μg/g实施例51.77kg237.5μg/g222.4μg/g实施例3－5的体外释放试验试验方法：称取干燥微球样品,置于一定体积释放介质中，以100r/min的转速搅拌，温度恒定在37.5±1℃。定时移取释放液置于离心管中,3000r/min,离心10min。取上层清液进行维生素d2含量分析，并补充新鲜的释放介质。释放介质分别为人工胃液(含1g/100ml胃蛋白酶的ph＝2.0的盐酸溶液)及人工肠液(含1g/100ml胰蛋白酶的ph＝6.8kh2po4缓冲溶液)。实验中的释放过程条件均为0.4g微球样品，加入50ml释放介质。试验结果：在模拟胃液的环境中相比在模拟肠液的环境中vd2体外释放存在显著差异，ph＝2下药物释放溶出显著减少，可实现肠道控释和缓释。表6实施例3-5在人工胃液及人工肠液下的体外释放本发明的实施例中仅列举了vd2，鉴于维生素d3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇等维生素d类似物都具有相似的理化性质，因此本发明的技术方案及其发明构思同样也能应用于这些维生素d类似物。以上的实施例仅是对本发明的实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明构思的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求确定的保护范围内。当前第1页12