本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含硝基咪唑类衍生物的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：硝基咪唑类抗菌药物，市场销售的传统药物主要有甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等，特别是甲硝唑作为杀菌剂，其抗厌氧菌谱广，对脆弱拟杆菌、真杆菌、产气荚膜梭菌高度敏感，对消化球菌、消化链球菌、产黑素普雷活菌中度敏感，对无芽孢格兰阳性杆菌敏感性较差。吗啉硝唑，作为第三代硝基咪唑类衍生物，是豪森公司开发的1.1类新药。该药毒性小，活性好，抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴原虫，尤其适用于敏感细菌引起的成人(≥18岁)下列感染：l、妇科盆腔炎(包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎等)：由消化链球菌、脆弱拟杆菌、韦荣球菌、吉氏拟杆菌等引起。2、联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：由拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形/多型拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、拟杆菌属)，梭菌属(产气荚膜梭菌、双酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭杆菌属(具核梭杆菌、可变梭杆菌)，厌氧球菌(消化链球菌、韦荣球菌)等引起。目前，吗啉硝唑上市的剂型仅为注射剂，市场上需要口服药物以满足临场和市场上的需求。技术实现要素：本发明提供一种包含硝基咪唑类衍生物的药物组合物。该药物组合物包含1-[3-(4-吗啉基)-2-羟丙基]-2-甲基-5-硝基-1h-咪唑、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。根据本发明的药物组合物，所述活性成分的含量为30～90％，优选50～85％。根据本发明的药物组合物，所述活性成分的单位剂量为100～1000mg，优选250～500mg，更优选250mg和500mg。根据本发明的药物组合物，所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂或润滑剂。根据本发明的药物组合物，所述辅料还包含抗氧剂。根据本发明的药物组合物，所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二硫酸钠、l-维生素c、d-维生素c、维生素c、棕榈酸酯、维生素e、l-半胱氨酸、l-甲硫氨酸、l-赖氨酸、l-精氨酸、l-亮氨酸、l-色氨酸、l-谷胱甘肽、l-异亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、二硫代苏糖醇、硫代甘油、硫脲、2-巯基乙醇、1-硫代山梨醇、硫代苹果酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、亚甲蓝、枸橼酸钠、枸橼酸钾、盐酸吡哆醇、木糖醇、卵磷脂、酒石酸、硫酸氧化喹啉、抗坏血酸钠；更优选硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素c、l-甲硫氨酸、l-赖氨酸、l-色氨酸、硫脲，进一步优选硫代硫酸钠和维生素c。其中，抗氧剂的含量为0.1～2％，优选0.5～2％。根据本发明的药物组合物，所述填充剂还包括葡聚糖、淀粉、纤维素、乳糖、麦芽糖、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙或硫酸钙中的一种或多种。其中，填充剂的含量为1～50％，优选5～30％，更优选10～25％，进一步优选10～20％。优选地，填充剂选自微晶纤维素和乳糖，其中所述微晶纤维素的含量为1～60％，优选5～30％，更优选10～20％；所述乳糖的含量为0.5～25％，优选1～15％，更优选1～5％。更优选地，微晶纤维素与乳糖的重量比为10：1～10：1，优选1：1～10：1，更优选3：1～7：1，最优选5:1。根据本发明的药物组合物，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。其中，所述崩解剂的含量为0.5～20％，优选1～10％。根据本发明的药物组合物，所述崩解剂通过内加或外加的方式加入。根据本发明的药物组合物，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的至少一种，优选聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮的至少一种。其中，粘合剂的含量为1～30％，优选1～20％，更优选1～10％。根据本发明的药物组合物，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠或硬脂酸镁。其中，润滑剂的含量为0.1～10％，优选0.5～5％。根据本发明的药物组合物，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温80或泊洛沙姆188，优选十二烷基硫酸钠。其中，表面活性剂的含量为0～10％，优选0～5％。根据本发明的药物组合物，各组分的重量百分比如下：任选地，还包含抗氧剂，抗氧剂的含量为0.1-2％。优选的，各组分的重量百分比如下：任选地，还包含抗氧剂，抗氧剂的含量为0.5-2％。更优选地，各组分的重量百分比如下：任选地，还包含抗氧剂，抗氧剂的含量为0.5-1.5％。最优选地，各组分的重量百分比如下：根据本发明的药物组合物，所述含量是指占药物总重量的百分比，所述药物总重量不包括包衣的重量，对于具体剂型而言，如占片芯或颗粒的重量。根据本发明的药物组合物，包含以下组分：根据本发明的药物组合物，包含以下组分：根据本发明的药物组合物，包含以下组分：优选地，包含以下组分：优选地，包含以下组分：优选地，包含以下组分：更优选地，包含以下组分：最优选地，包含以下组分：本发明的药物组合物为口服制剂，选自片剂或胶囊剂。本发明进一步还提供一种药物组合物的制备方法，主要包括以下步骤：1)原辅料预处理：将填充剂过筛备用；2)配制：将粘合剂配制为粘合剂溶液；3)制粒：将处方量活性成分、填充剂、崩解剂、表面活性剂混合，任选还包含抗氧剂，加入粘合剂制粒、干燥、整粒；4)总混：将制得的颗粒以及润滑剂混合；5)任选地，压片；6)任选地，包衣。优选地，上述制备方法的具体步骤包括：1)原辅料预处理：将乳糖过筛，备用；2)配制：取处方量水，加入聚乙烯吡咯烷酮，配制为5％～20％的溶液；3)湿法制粒：按处方量称量活性成分、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，任选还包含抗氧剂，与粘合剂溶液混合制粒、干燥、整粒；4)总混：将制得的颗粒与硬脂酸镁混合；5)任选地，压片；6)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，搅拌均匀、过筛，备用；ii)待包衣增重达约2.0％～4.0％时结束包衣；7)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，搅拌均匀、过筛，备用；ii)待包衣增重达约1.0％～5.0％时结束包衣。包衣选择速释薄膜包衣，如欧巴代，包衣配方包含成膜材料，如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素；或者遮光剂，如二氧化钛、和/或色淀，如氧化铁红、氧化铁黄；和/或增塑剂，如丙二醇、peg等。发明人通过大量的研究发现，本发明制备的吗啉硝唑药物组合物，在不同的溶出介质下均有很好的溶出，并且溶出一致，同时稳定性优异。具体实施方式填充剂筛选：通过表1可以发现，当填充剂包含乳糖时，药物组合物可压性好。表1填充剂筛选注：单位为g，下同崩解剂筛选：表2崩解剂考察及溶出数据粘合剂筛选：表3粘合剂考察及溶出数据实施例1吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(ph101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，7g硬脂酸镁，处方如下：(1)辅料预处理物料名称处理方式乳糖过60目筛吗啉硝唑过80目筛(2)称量按配料核料单量称取原辅料。(3)制粒1)配制粘合剂溶液将处方量纯化水加入配料桶中，加入处方量聚乙烯吡咯烷酮，搅拌直至溶解，再静置40分钟。2)预混按处方量称量吗啉硝唑、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，搅拌桨转速120rpm，混合10分钟。3)制粒将处方量粘合剂加入湿法混合制粒机中，继续搅拌制粒，制粒结束后出料。4)干燥将湿颗粒装入沸腾微丸包衣机内，启动沸腾微丸包衣机，设定进风温度50℃，控制干燥失重在2.00～4.00％范围内时，干燥结束，出料。5)整粒将干燥后的颗粒加至多功能整粒机，启动机器，设定旋转刀转速范围300-520rpm。(4)总混将整粒后干颗粒、硬脂酸镁加入料斗混合机中，设定转速15rpm，混合时间10分钟。(5)压片根据颗粒含量计算应压片重，调整片重、硬度合格后正式压片。(6)包装用铝塑包装。实施例2吗啉硝唑药物组合物(2000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(ph101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，7g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑74.6％微晶纤维素15.0％乳糖3.0％聚乙烯吡咯烷酮3.7％交联羧甲基纤维素钠2.7％硬脂酸镁1.0％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例3吗啉硝唑药物组合物(5000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(ph101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，7g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑74.6％微晶纤维素15.0％乳糖3.0％聚乙烯吡咯烷酮3.7％交联羧甲基纤维素钠2.7％硬脂酸镁1.0％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例4吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，200g的微晶纤维素(ph101)，50g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，225g纯化水，20g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，10g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑62.1％微晶纤维素24.8％乳糖6.2％聚乙烯吡咯烷酮3.1％交联羧甲基纤维素钠2.5％硬脂酸镁1.2％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例5吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含250g的活性成分，120g的微晶纤维素(ph101)，40g的乳糖，40g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，400g纯化水，20g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，10g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑52.1％微晶纤维素25.0％乳糖8.3％聚乙烯吡咯烷酮8.3％交联羧甲基纤维素钠4.2％硬脂酸镁2.1％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例6吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，80g的微晶纤维素(ph101)，20g的乳糖，30g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，325g纯化水，30g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，10g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑74.6％微晶纤维素11.9％乳糖3.0％聚乙烯吡咯烷酮4.5％交联羧甲基纤维素钠4.5％硬脂酸镁1.5％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例7吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含250g的活性成分，100g的微晶纤维素(ph101)，20g的乳糖，30g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，325g纯化水，40g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，10g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑55.6％微晶纤维素22.2％乳糖4.4％聚乙烯吡咯烷酮6.7％交联羧甲基纤维素钠8.9％硬脂酸镁2.2％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例8吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，80g的微晶纤维素(ph101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，5g硬脂酸镁，处方如下：包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例9吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，100g的微晶纤维素(ph101)，20g的甘露醇，25g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，225g纯化水，18g的羧甲基淀粉钠(sd711)，7g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑74.6％微晶纤维素14.9％甘露醇3.0％聚乙烯吡咯烷酮3.7％羧甲基淀粉钠2.7％硬脂酸镁1.0％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例10吗啉硝唑药物组合物(1000片)：包含500g的活性成分，200g的微晶纤维素(ph101)，50g的乳糖，25g的羟丙基纤维素，225g纯化水，20g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，10g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑62.1％微晶纤维素24.8％乳糖6.2％羟丙基纤维素3.1％交联羧甲基纤维素钠2.5％硬脂酸镁1.2％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。实施例11吗啉硝唑药物组合物(2000片)：包含500g的活性成分，80g的微晶纤维素(ph101)，20g的乳糖，25g的聚乙烯吡咯烷酮(k-90)，225g纯化水，18g交联羧甲基纤维素钠(sd711)，7.5g硫代硫酸钠，5g硬脂酸镁，处方如下：吗啉硝唑76.3％微晶纤维素12.2％乳糖3.1％聚乙烯吡咯烷酮3.8％交联羧甲基纤维素钠2.7％硫代硫酸钠1.1％硬脂酸镁0.8％包含上述组分的片剂，制备方法同实施例1。试验例一：稳定性检测及结果分析1.溶液稳定性考察表4产品在不同介质中的稳定性考察结果以实施例1制备的片剂为例，研究了其在0.1mol/l盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液和水的溶液稳定性。结果表明，本发明制备的片剂在0.1mol/l盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液和水中24小时内均稳定。2.影响因素考察色谱条件：仪器与试剂高效液相色谱仪、电子分析天平、磷酸二氢钾(色谱纯)、乙腈(色谱纯)、甲醇(色谱纯)、有关物质系统适用性对照品色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流速：1.0ml/min；检测波长为319nm，20μl。流动相0.05mol/l磷酸盐缓冲液(取6.8g磷酸二氢钾，加水约900ml溶解后，用三乙胺调节ph值至7.0，再加水至1000ml，混合均匀，过滤，脱气)-乙腈-甲醇(80:10:10)。表5影响因素试验考察结果(考察条件：40℃)注：杂质a的rrt为0.33，结构如下：表6影响因素试验考察结果(考察条件：60℃)表7影响因素试验考察结果(考察条件：25℃rh75％)表8影响因素试验考察结果(考察条件：25℃rh92.5％)表9影响因素试验考察结果(考察条件：总照度不低于1.2×106lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2)参见表5-9，影响因素试验考察30天结果表明，本品在各个条件下，各项质量指标没有明显变化，样品稳定性良好。3.长期稳定性表10稳定性过程中产品质量考察结果(实施例1产品)表11稳定性过程中产品质量考察结果(实施例2产品)结合表10-11的内容可知，本发明所制备片剂质量优良，稳定性考察过程中产品质量稳定，本品处方及工艺稳定，重现性良好。其余实施例3-10制备的样品均具有与实施例1和2类似的稳定性效果。表12影响因素试验考察结果(实施例11产品)(考察条件：总照度不低于1.2×106lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2)溶出检测及结果分析分别选择900ml的0.1mol/l盐酸溶液、ph＝4.5的醋酸盐缓冲液、ph＝6.8的磷酸盐缓冲液以及水为溶出介质对样品溶出曲线进行考察。1.随机抽取实施例1制备的产品中的6个样品进行检测，结果如表13～16所示。表13产品在0.1m盐酸介质溶出曲线表14产品在醋酸盐介质溶出曲线表15产品在磷酸盐介质溶出曲线表16产品在水介质溶出曲线结果表明，本发明制备的产品在不同介质中均具有良好的溶出度。2.对实施例2产品的不同批次进行考察，研究批间溶出均一性。表17不同介质中产品的溶出数据(实施例2产品)结果表明，本发明制备的产品批间溶出度一致。其余实施例制备的样品具有与实施例1和2类似的溶出特性。当前第1页12