祛风活血中药组合物及其在治疗或预防紫杉类药物致周围神经病变中的应用

本发明属于中药
技术领域：
，具体涉及祛风活血中药组合物及其在治疗或预防紫杉类药物致周围神经病变中的应用，通过手足熏蒸浸泡的方式内病外治，用于改善患者使用化疗药物引起的四肢感觉麻木和刺痛或局部皮肤温度异常。
背景技术：
：肿瘤化疗是目前恶性肿瘤治疗的主要手段之一，而化疗致周围神经病变(chemotherapy-inducedperipheralneuropathy，cipn)是化疗药物对周围神经功能造成的损伤，及产生的一系列神经功能紊乱症状和体征。其中30％–40％的化疗患者曾有cipn体验，cipn导致的疼痛、麻木、无力等症状严重影响患者日常生活，降低生活质量。患者因cipn加重而要求减少化疗次数及剂量，降低了用药依从性。紫杉类醇化疗药物广泛用于治疗各种实体肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，主要不良反应为cipn、骨髓抑制和胃肠道反应等。即使停止紫杉类药物治疗后，紫杉类药物相关的cipn仍可能出现“滑行”现象而继续恶化。紫杉类药物相关cipn的发病机制尚未完全清楚。研究显示，微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损均与cipn的发生相关。紫杉类药物相关cipn以感觉症状较为常见，首先出现于足部和手部，主要表现为麻木和刺痛等；运动和自主神经功能损伤的发生率相对较低，cipn的发生常呈逐渐进展，少部分患者在接受化疗后突然发病。紫杉类药物相关cipn的主要临床特征为：①远端受累为主；②病变呈对称性分布；③予化疗药物后发病，起病缓慢，起初感觉症状可有暂时缓解，随后进行性加重或感觉症状在化疗后急性加重；④感觉神经受累，表现为感觉异常、迟钝、减退、过敏和疼痛；⑤运动功能尚保留，部分患者有轻中度肢体无力，可有肌肉萎缩。临床对cipn评估常使用美国国立癌症研究所通用不良事件标准(nci-ctcae)和美国东部肿瘤协作组的(ecog)评分。总神经病变评分(tns)是一种综合患者主观症状及客观检查的评估工具，可以对周围神经功能情况进行综合评定。目前常用患者评估的量表有妇科肿瘤患者神经毒性评估量表(fact/gog-ntx)和患者神经毒性问卷(pnq)，神经电生理(ncs)检查对诊断cipn有价值，但由于尚未确定参考值，ncs能否预测cipn的结论不明确。在疾病进展时，若神经尚未完全损伤，ncs检查结果可正常。此外，神经肌电图检查因评分困难且可重复性差，在cipn的评估和检测中较少应用。目前，临床尚无有效cipn药物治疗手段。早期关于紫杉类药物致cipn相关的药物有谷胱甘肽、维生素e等，糖神经节苷脂对减轻神经毒性有一定作用，但不良反应多。感觉异常周围神经病可使用b族维生素(维生素b1、b6、b12和复合维生素b)、叶酸和烟酰胺；神经病理性疼痛可使用三环类抗抑郁药(阿米替林)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(度洛西汀和文拉法辛)和钙通道阻滞剂(加巴喷丁和普瑞巴林)。此外，中医药在cipn也有一定作用，如补阳还五汤膏剂。尽管上述药物可用于cipn的预防和治疗，但我们在临床实践中的疗效不确切或不良反应大，从我国丰富的中医药瑰宝中挖掘新型药物方剂治疗或预防cipn很有必要。技术实现要素：本发明提供一种祛风活血中药组合物，包含如下中药：黄芪1-50份、桂枝10-30份、土鳖虫5-20份、赤芍10-20份、豨莶草5-50份、鸡血藤5-30份、皂角刺5-10份、路路通5-50份、王不留行1-30份。上述配方中，桂枝通阳散寒、温经通痹，与黄芪配伍共奏益气温阳和血通经之效；豨莶草有降低血液黏稠度，改善微循环，对周围血管损伤有良好的修复作用。《饮片新参》云:“鸡血藤去瘀血，生新血，流利经脉”，为去瘀生新的要药，用于治手足麻木。现代研究也显示，黄芪通过抑制p53表达和增强bcl-2表达，提高机体对创伤的恢复能力，丰富受损部位的血液供给，对神经的再生有利。本发明还提供所述祛风活血中药组合物在制备治疗或预防紫杉类药物致周围神经病变药物中的应用。本发明的祛风活血中药组合物以黄芪为主，通过君臣佐使药物组合，以手足熏洗方法内病外治，用于治疗或预防紫杉类药物致周围神经病变可以改善患者周围神经病变导致的疼痛、麻木、无力等症状，弥补目前周围神经病变治疗药物疗效不确切的问题。优选地，所述药物采用手足熏洗浸泡的给药方式，具体为：按照所述祛风活血中药组合物的配方将药材文火煮沸后煎30min，药液和药渣(约2000ml)倒入药桶内，患肢放入药液内浸泡30–45分钟，每天1–2次，以3–4个月为一个周期。优选地，所述药液浸泡患者的腕、踝关节以上4–5cm。优选地，所述药液的浸泡温度维持在35–45℃。本发明中祛风活血中药组合物在中医历代经典传统典籍无明确相对应记录和相应病名，但在中医“辨证论治”理论的指导下，紫杉类药物所致的周围神经毒性归属中医学“痹证”范畴。《素问·五脏生成》曰：“血凝于肤者，为痹”；汪机《医学原理》曰：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者”，认为紫杉类药物致周围神经病变的病因病机为患者化疗后气血损伤，气虚不能运血，瘀血阻滞，经脉不通，治疗以化瘀通络为主。化疗药乃大毒之品，损伤人体正气，而肿瘤患者本身正气不足，素体虚弱，多次化疗至气阴两伤，气行则血行，气虚则无力运血，血液瘀滞脉内，四肢肌肉失去濡养，不通不容则痛。沈金赘在《杂病源流犀烛》曰：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动”。中药熏洗浸泡属于传统中医内病外治的方法，遵循中医辨证论治原则，通过手足熏洗对皮肤“经络”穴位的刺激和药物的透皮吸收作用，使药物透过皮肤直接进入循环而发挥药效，改善全身血液运行，温暖内脏，滋养活力，强腰健体，调整阴阳，改善内环境和免疫力的作用，同时，中药熏洗浸泡可以有效避免口服或静脉用药对胃肠道及肝肾的影响，而且给药方便，安全性高，患者易于接受。参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。以下通过临床试验观察和验证本发明的祛风活血中药组合物在治疗或预防紫杉类药物致周围神经病变的临床疗效，以下实施例中采用的祛风活血中药组合物包含黄芪1-50份、桂枝10-30份、土鳖虫5-20份、赤芍10-20份、豨莶草5-50份、鸡血藤5-30份、皂角刺5-10份、路路通5-50份、王不留行1-30份。实施例1验证祛风活血中药组合物方剂在紫杉类药物致周围神经病变的治疗效果，具体如下：根据神经毒性分级标准：0级，正常；1级，感觉异常，但不影响功能；2级，感觉异常，影响功能，但不影响日常生活；3级，感觉异常，伴有疼痛及功能性损害，同时影响日常活动；4级，持续性的感觉异常，功能丧失或影响生命。对18例紫杉类药物致周围神经病变的患者使用祛风活血中药组合物方剂前后作比较。发现使用祛风活血中药组合物方剂后，大多数患者周围神经病变的感觉异常症状有改善，2–3级毒性反应从44％明显降低至22％。表1：使用祛风活血中药组合物方剂前后患者周围神经毒性反应分级比较(n＝18)0级1级2级3级4级治疗前55620治疗后77400实施例2测试祛风活血中药组合物方剂浸泡时间的影响，具体如下：对10例紫杉类药物致周围神经病变的患者使用祛风活血中药组合物方剂不同浸泡时间进行比较，观察指标为患处疼痛、温度觉、皮肤温度、颜色改善等。患处疼痛采用视觉模拟评分(vas)评定，满分10分；在温度觉中，患肢无冷感计为10分，冷感未减轻计为0分；皮肤温度、颜色改善也按照该方式评分，同时参考wagner评分，分数越高，疗效越好。表2：祛风活血中药组合物方剂不同浸泡时间比较(n＝10)无疼痛感觉患肢无冷感皮温正常皮肤颜色正常10分钟233230分钟668945分钟7678120分钟5664实施例3验证祛风活血中药组合物方剂与维生素b1口服在紫杉类药物致周围神经病变的治疗效果，具体如下：对36例紫杉类药物致周围神经病变的患者，使用数字随机表法分组：试验组为祛风活血中药组合物方剂(n＝18)，手足熏洗方法：先将祛风活血中药组合物方剂文火煮沸后再煎30min，药液和药渣(约2000ml)倒入药桶，将患肢放入药液内浸泡约30–45分钟(根据实施例2的结果)，药液浸泡腕、踝关节以上4–5cm，水温保持在40℃左右为佳，每天1–2次，随紫杉类化疗药物周期，一般为3–4月；对照组为维生素b1口服(n＝18)，1片/次，3次/天。表3：祛风活血中药组合物方剂与维生素b1口服患者症状缓解有效率比较治愈显效有效无效总有效率试验组266478％对照组0161139％下面结合典型病例具体地说明本发明的内容并对本发明作进一步阐述，但典型病例绝非对本发明有任何限制。秦某某，男性，58岁，因“确诊左肺小细胞肺癌10月”入院治疗，住院号12***15。患者于2020年7月确诊为左上肺小细胞癌，分期为ct3n3m1c(肝门区淋巴结，肝脏)ivb，ps0分，于2020年7月18日行第一周期ep方案化疗(依托泊苷0.15d1-d3,顺铂120mgd1q3w),后于2020年8月7日、2020年9月2日、2020年9月25日、2020年10月24日、2020年11月14日行第2-6周ep方案化疗。2021年1月出现背部疼痛，复查肺ct提示疾病进展，评估为pd。排除禁忌症后，予2021年1月20行二线第一周期t+a方案化疗(白蛋白紫杉醇400mgd1,贝伐珠单抗500mgd1),后于2021年2月10日行二线第二周期t+a方案化疗，并加免疫治疗。2021年3月6日评估为pr，予行二线第三周期t+a方案化疗，并联合第二周期免疫治疗。但患者诉有手脚麻木明显，并影响生活，伴有手足疼痛。给予本发明的祛风活血中药组合物方剂手足熏洗：按照该祛风活血中药组合物配方文火煮沸后再煎30min，药液和药渣(约2000ml)倒入药桶，遵医嘱患者将患肢放入药液内浸泡约30–45分钟，药液浸泡腕、踝关节以上4–5cm，水温保持在40℃左右为佳，每天1–2次，每天1–2次，随紫杉类化疗药物周期用药约3–4月。2021年4月6日患者再次住院，拟行二线第四周期t+a方案化疗，并联合第三周期免疫治疗。诉使用祛风活血中药组合物手足熏洗后，手脚麻木伴疼痛症状有缓解。根据美国国立癌症研究所通用不良事件标准(nci-ctcae)评分从3级降至2级，肿瘤患者神经毒性评估量表(fact/gog-ntx)评分从3级降至2级。综上所述，本发明的祛风活血中药组合物以手足熏洗方式内病外治，可以改善患者使用紫杉类药物致周围神经病变导致的疼痛、麻木、无力或局部皮肤温度异常等症状。当前第1页12