用于治疗纤维化疾病和癌症的化合物、组合物和方法与流程

本公开涉及用于治疗各种疾病(包括，例如癌症、纤维化和其他疾病状态)的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本公开涉及toll样受体(tlr)激动剂，例如tlr-7/8激动剂及其叶酸盐或蝶酰氨基酸缀合物，及其治疗癌症和炎症性疾病(例如纤维化疾病)的用途。在一些实施方案中，本公开还大体上涉及制备包含叶酸受体的靶向配体和tlr 7/8激动剂的缀合物的方法。

背景技术：

1、巨噬细胞是天然免疫的关键细胞组分。m1型巨噬细胞是促炎性细胞，而m2型巨噬细胞是抗炎性细胞。过度刺激m1样和m2样巨噬细胞与一些疾病有关，如纤维化、炎症性疾病和癌症。在癌症中，具有m2表型的肿瘤相关巨噬细胞(tam)是肿瘤微环境(tme)中最突出的细胞。在许多癌症中，tam浸润的增强与预后恶化有关。在tme内，tam有助于抑制免疫功能。在纤维化疾病中，激活的m2型巨噬细胞产生促纤维化细胞因子，诱导肌成纤维细胞产生细胞外基质蛋白，包括胶原蛋白和纤连蛋白。将这些免疫抑制表型重新编程为促炎性更强的表型可以对这类疾病进行有效的治疗。

2、toll样受体(tlr)可以识别病原体，并在免疫细胞中大量表达。众所周知，靶向tlr-7/8的合成小分子激动剂可作为强大的免疫刺激剂发挥作用。然而，全身施用这种非靶向形式的tlr-7/8激动剂会受到剂量限制性毒性的阻碍，并造成人体毒性细胞因子综合征。因此，对许多这类药物进行局部应用。

技术实现思路

1、本文某些实施方案中提供的是化合物和组合物，例如用于治疗方法。在一些情况下，所述化合物和组合物用于治疗(例如治疗癌症和/或纤维化)的方法。在一些实施方案中，所述化合物是toll样受体(tlr)7和/或8激动剂。在某些实施方案中，所述化合物单独使用或与靶向剂一起使用。

2、本文提供的化合物可以包含第一基团(radical)。所述第一基团可以与第二基团(radical)连接(例如，直接连接或通过接头连接)。所述第二基团可以是靶向部分，其靶向细胞的模式识别受体(例如，免疫细胞受体，如叶酸盐受体，如叶酸盐受体β(fr-β))。在一些实施方案中，所述靶向配体包含叶酸盐受体结合配体，例如叶酸盐或其功能片段或类似物，例如，蝶酰氨基酸(例如，蝶酰基连接到包含两个或更多个氨基酸的氨基酸或肽)。

3、在某些情况下，例如当所述化合物是(例如，强效)tlr 7/8激动剂时，非缀合的化合物在全身递送时可能具有高毒性。最好是减少和/或消除与此类化合物有关的全身毒性。相对于化合物的游离形式，所述化合物的缀合基团可以减少毒性(例如，减少至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、至少75％，或至少90％)。此外，在某些情况下，相对于化合物的游离形式，所述化合物(缀合物)可以在相当或较低的浓度下具有疗效(例如，ed50浓度为游离形式的120％或更低、100％或更低、80％或更低、60％或更低或40％或更低)。

4、在某些实施方案中，化合物包含第一基团，其通过不可释放的连接(例如通过不可释放的接头)与第二基团连接。化合物或其类似物在缀合物中不可释放的连接可以减少所述化合物的全身性暴露(例如，相应的毒性)。

5、在某些实施方案中，所述第二(例如，靶向)基团是叶酸盐或其类似物、功能片段或衍生物(例如，蝶酰氨基酸)。在某些情况下，这种配体对于靶向细胞的模式识别受体(如fr-β)是有用的。在某些情况下，fr-β在激活的骨髓细胞中过量表达，而在健康细胞中以极低水平存在。

6、在一些实施方案中，本文提供的第一基团是tlr 7和/或8(tlr 7/8)的激动剂，例如，强效激动剂。在一些实施方案中，通过靶向配体(例如叶酸盐或蝶酰氨基酸)递送tlr-7/8激动剂被证明能有效地缓解全身性细胞因子的释放。

7、在一些实施方案中，与叶酸盐缀合的tlr-7/8激动剂对病变的细胞类型具有特异性。在一个实施方案中，叶酸盐-tlr7/8激动剂缀合物可以被递送入(例如，特异性地)fr-β+巨噬细胞的内体，例如，同时限制所述tlr7/8激动剂的全身性暴露。

8、在一些情况下，由于大体积叔丁基基团的空间位阻效应，叔羟基与烷基卤化物的直接烷基化过程通常产率较低，并且生成位置异构体产物。在一些实施方案中，与位阻化合物相比，包含基团(如tlr7激动剂基团)的化合物与叶酸盐(基团)的偶联效率更高。在一些实施方案中，亚烷基间隔基(如n>0，如n＝1-8，如n＝1，形成亚甲基)被置于叔丁基基团和羟基之间(例如，如以下式i所示)，从而进行高效的化学合成并以高产率获得稳定的缀合物。

9、

10、此类化合物的优点是，在某些情况下，此类化合物(其基团(radical))与叶酸盐配体或其功能片段或类似物通过不可释放的接头连接形成稳定的缀合物。在一些实施方案中，例如当y是羟基时，与接头进行连接在y处形成酯(-oco-)、碳酸酯(-oc(＝o)o-)或氨基甲酸酯(-oc(＝o)nr-)。在其他情况下，y是本文所述的另一基团。在一些实施方案中，加入间隔基使具有式(i)基团的缀合物通过不可释放的接头与叶酸盐受体配体连接形成稳定的加合物。在某些情况下，所述缀合物更稳定(例如，在体内)，从而减少tlr7激动剂的全身性暴露，例如，减少不良反应和副作用。

11、在一些实施方案中，本文提供的是式(i)结构表示(或包含其基团(radical))的化合物：

12、

13、其中：

14、r1、r3、r4、r5各自独立地是h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、脂环基、芳基(例如，联芳基)、卤代基、杂芳基、-cor2x、或

15、r2是h、-oh、-nh2、-nhr2x、n3、-nh-ch2-nh2、-conh2、-so2nh2、-nh-cs-nh2、

16、y是h、-oh、-nh2、-nhr2x、-o-r2x、-so-r2x、-sh、-so3h、-n3、-cho、-cooh、-conh2、-cosh、-cor2x、-so2nh2、烯基、炔基、烷氧基、-nh-ch2-nh2、-conh2、-so2nh2、-nh-cs-nh2、其中：

17、r2x和r2y的每一个独立地选自由以下组成的组：h、-oh、-ch2-oh、-nh2、-ch2-nh2、-coome、-cooh、-conh2、-coch3、烷基、烯基、炔基、脂环基、芳基、联芳基和杂芳基，并且每一个r2z独立地选自由以下组成的组：-nh2、-nr2qr2q'、-o-r2q、-so-r2q，和-cor2q；

18、其中每个r2q和r2q'独立地是烷基或h，是3-10元含n的非芳香族、单环或双环杂环；

19、x1、x2和x3中的每一个独立地是crq或n；

20、r21是h或烷基；并且

21、n'为0-30；

22、其中，在式i中，x1、x2和x3中的每一个独立地是crq或n，其中每个rq独立地是氢、卤素或任选取代的烷基；

23、n为0-30(例如，1-8或1-6)；m为0-4；并且

24、其中，当n为0时，y不是h、-oh或-o-r2x。

25、在一些实施方案中，式i的所述化合物被一个或更多个r3基团(例如m个r3基团，如其中m为0-4)取代。

26、某些实施方案提供了具有式(ia)结构(或包含其基团)的化合物：

27、

28、或其药学上可接受的盐，其中：

29、r1是任选取代的c3-c8烷基(例如无环烷基或环烷基)(例如任选被一个或更多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、烷基、杂烷基、烷氧基或环烷基)；

30、r2是h、-orz、-so2n(rz)2、-nr2xr2y，或n3；

31、y是h、-orz、-nr2xr2y、-srz、-sorz、-so3rz、-n3、-corz、-coorz、-con(rz)2、-cosrz、-so2n(rz)2或-con(rz)2，其中；

32、r2x和r2y各自独立地是氢、-n(rz)2、-con(rz)2、-c(rz)2-n(rz)2、-cs-n(rz)2或任选取代的烷基(例如，任选被一个或更多个取代基取代，每个取代基独立地是氧亚基、卤素、烷基、杂烷基、烷氧基或环烷基)，其中每个rz独立地是氢、卤素或任选取代的烷基，或

33、r2x和r2y共同组成任选取代的杂环烷基(例如，其中所述任选取代的杂环烷基是单环或双环杂环烷基和/或其中所述任选取代的杂环烷基是3-10元杂环烷基)；

34、每个r3独立地是卤素、-n3、-cn、-no2、-corz、-coorz、-con(rz)2、-cosrz、-so2n(rz)2、-con(rz)2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、氨基、羟基或巯基，其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基是任选取代的；

35、r4和r5各自独立地是烷基、烷氧基、卤素或环烷基，其中所述烷基、烷氧基或环烷基任选被取代；

36、n为1-6；并且

37、m为0-4。

38、在一些实施方案中，式(i)或(ia)的r1是任选取代的c3-c6烷基。在一个实施方案中，式(i)或(ia)的r1是任选取代的无环c3-c6烷基。

39、在式(i)和式(ia)的一些实施方案中，r2是-nr2xr2y。在式(i)或(ia)的一个实施方案中，r2是nh2。

40、在一些实施方案中，所述化合物由下式任一个或更多个表示(或包括其基团(radical))：

41、

42、或其药学上可接受的盐。

43、在一些实施方案中，n为1-3。在另一实施方案中，n为1或2。在本发明化合物的某些实施方案中，n为1。

44、一个实施方案提供了具有式(i)或(ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是-oh、och3、-nh2、-nhnh2、-nhconh2、-sh、-so2nh2、-n3、-cooh、-coch3、-cooch3，或-conh。在一些实施方案中，y是oh。在其他实施方案中，y是nh2。

45、在一些实施方案中，所述化合物由下式的任一个或更多个表示(或包括其基团(radical))：

46、

47、或其药学上可接受的盐。

48、在式(i)或(ia)的某些实施方案中，r4和r5各自是烷基。在式(i)或(ia)的某些实施方案中，r4和r5各自独立地是c1-c4烷基。在一个实施方案中，r4和r5各自是甲基。

49、在一些实施方案中，所述化合物由下式的任一个表示(或包含其基团(radical))：

50、

51、或其药学上可接受的盐。

52、在某些实施方案中，x1、x2和x3各自是n。

53、在式(i)或(ia)的某些实施方案中，所述化合物为下式的化合物：

54、

55、或其药用盐。

56、一个实施方案提供了由式(ii)结构表示的化合物：

57、

58、或其药学上可接受的盐，其中：

59、r1、r3、r4、r5各自独立地是h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、脂环基、芳基、联芳基、卤代基、杂芳基、-cor2x、

60、r2是h、-oh、-nh2、-nhr2x、n3、-nh-ch2-nh2、-conh2、-so2nh2、-nh-cs-nh2、

61、z是以下式的基团：g-l-、g-o-、g-l-o-、g-l-o-烷基-、g-l-s-、g-so2-nh-、g-l-nrarb-、g-l-s(o)x-烷基-、g-l-co-、g-l-芳基-、g-l-nh-co-nh-、g-l-nh-o-、g-l-nh-nh-、g-l-nh-cs-nh、g-l-c(o)-烷基-、g-l-so2-、其中：

62、l是接头，g是叶酸盐受体结合配体；

63、ra和rb各自独立地是h、卤代基、羟基、烷氧基、芳基、氨基、酰基或c(o)rc，其中rc是烷基、芳基、氧基或烷氧基；

64、x为0-3；

65、r2x和r2y的每一个独立地选自由以下组成的组：h、-oh、-ch2-oh、-nh2、-ch2-nh2、-coome、-cooh、-conh2、-coch3、烷基、烯基、炔基、脂环基、芳基、联芳基和杂芳基；

66、每个r2z独立地选自由以下组成的组：-nh2、-nr2qr2q'、-o-r2q、-so-r2q和-cor2q；

67、每个r2q和r2q'独立地是烷基或h，并且是3-10元含n非芳香族、单环或双环杂环；

68、r21是h或烷基；并且

69、n'为0-30；

70、其中，在式ii中：

71、x1、x2和x3各自独立地是crq或n，其中每个rq独立地是氢、卤素或任选取代的烷基；

72、n为0-30(例如1-8或1-6)，m为0-4；并且

73、其中当n为0时，z没有通过氧原子结合到式(ii)。

74、一个实施方案提供了由式(iia)结构表示的化合物：

75、

76、或其药用盐，其中：

77、r1是任选取代的烷基(例如，无环烷基或环烷基)(例如，任选被一个或更多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、烷基、杂烷基、烷氧基或环烷基)；

78、r2是h、-orz、-so2n(rz)2、-nr2xr2y，或n3，其中：

79、r2x和r2y各自独立地是氢、-n(rz)2、-con(rz)2、-c(rz)2-n(rz)2、-cs-n(rz)2或任选取代的烷基(例如，任选被一个或更多个取代基取代，每个取代基独立地是氧亚基、卤素、烷基、杂烷基、烷氧基或环烷基)；

80、每个rz独立地是氢、卤素或任选取代的烷基；或

81、r2x和r2y共同组成任选取代的杂环烷基(例如，其中所述任选取代的杂环烷基是单环或双环杂环烷基和/或所述任选取代的杂环烷基是3-10元杂环烷基)；

82、每个r3独立地是卤素、-n3、-cn、-no2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基、羟基、羧基或巯基，其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基是任选取代的；

83、r4和r5各自独立地是烷基、烷氧基、卤素或环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基是任选取代的；

84、每个x1、x2和x3独立地是crq或n，其中每个rq独立地是氢、卤素或任选取代的烷基；

85、z是l-g，其中l是接头，g是叶酸盐受体结合配体；

86、n为1-6；并且

87、m为0-4。

88、一个实施方案提供了由式(iii)结构表示的化合物：

89、

90、或其药学上可接受的盐，其中：

91、r1、r3、r4、r5各自独立地是h、烷基、烷氧基、烯基、炔基、脂环基、芳基、联芳基、卤代基、杂芳基、-cor2x、其中r2x和r2y的每一个都独立地选自由以下组成的组：h、-oh、-ch2-oh、-nh2、-ch2-nh2、-coome、-cooh、-conh2、-coch3、烷基、烯基、炔基、脂环基、芳基、联芳基和杂芳基，并且每个r2z都独立地选自由以下组成的组：-nh2、-nr2qr2q'、-o-r2q、-so-r2q和-cor2q，其中每个r2q和r2q'独立地是烷基或h，是3-10元含n的非芳香族、单环或双环杂环，r21是h或烷基，并且n'为0-30；

92、z是式g-l-、g-l-co-、g-l-c(o)-烷基-的基团，其中l是接头，g是叶酸盐受体结合配体；

93、x1、x2和x3各自独立地是crq或n，其中每个rq独立地是氢、卤素或任选取代的烷基；

94、y如式i或ia中所述；

95、n为0-30；并且

96、m为0-4。

97、一个实施方案提供了由式(iiia)结构表示的化合物：

98、

99、或其药学上可接受的盐，其中：

100、r1是任选取代的烷基(例如无环烷基或环烷基)(例如任选地被一个或更多个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、烷基、杂烷基、烷氧基或环烷基)；

101、y是h、-orz、-nr2xr2y、-srz、-sorz、-so3rz、-n3、-corz、-coorz、-conrz2、-cosrz、-so2n(rz)2或-con(rz)2，其中：

102、r2x和r2y各自独立地是氢、-n(rz)2、-con(rz)2、-c(rz)2-n(rz)2、-cs-n(rz)2或任选取代的烷基(例如，任选被一个或更多个取代基取代，每个取代基独立地是氧亚基、卤素、烷基、杂烷基、烷氧基或环烷基)，并且每个rz独立地是氢、卤素或任选取代的烷基；或

103、r2x和r2y共同组成任选取代的杂环烷基(例如，其中所述任选取代的杂环烷基是单环或双环杂环烷基和/或其中所述任选取代的杂环烷基是3-10元杂环烷基)；

104、每个r3独立地是卤素、-n3、-cn、-no2、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基、羟基、羰基或巯基，其中所述烷基、烷氧基、杂烷基、环烷基或杂环烷基是任选取代的；

105、r4和r5各自独立地是烷基、烷氧基、卤素或环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基是任选取代的；

106、每个x1、x2和x3独立地是crq或n，其中每个rq独立地是氢、卤素或任选取代的烷基；

107、z是l-g，其中l是接头，g是叶酸盐受体结合配体；

108、n为1-6；并且

109、m为0-4。

110、在式(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)的一些实施方案中，其中x1、x2和x3各自为n。

111、在式(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)的一些实施方案中，n为1。

112、在一些实施方案中，所述化合物由下式的任一个表示：

113、

114、其中z是l-g，其中l是接头，g是叶酸盐受体结合配体，或其药学上可接受的盐。

115、在一些实施方案中，所述化合物是式(iia)的化合物：

116、

117、其中：

118、r1是被1-3个取代基任选取代的c1-c6烷基，每个取代基独立地是卤素或c1-c6烷氧基；

119、r2是-nr2xr2y，其中r2x和r2y各自独立地是氢或c1-c6烷基；

120、每个r3独立地是卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c7环烷基、c1-c6烷氧基、氨基、羟基、羧基或巯基；

121、r4和r5各自独立地是c1-c6烷基；

122、每个x1、x2和x3是n；

123、z是g-l-或g-l-o-，其中l是接头，g是叶酸盐受体结合配体；

124、n为1；并且

125、m为0-4；

126、或其药学上可接受的盐。

127、在一些实施方案中，r1是c1-c6烷基。在一些实施方案中，r2是-nh2。在一些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，r1是c1-c6烷基，r2是-nh2，n为1，m为0。

128、在一些实施方案中，式(ii)所述化合物是式(iib)化合物：

129、

130、在一些实施方案中，所述化合物由以下结构的任一个或更多个表示：

131、

132、其中z是l-g，其中l是接头，g是叶酸盐受体结合配体，或其药学上可接受的盐。

133、在式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的一些实施方案中，l是可裂解(可释放)的接头。在式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的具体实施方案中，l是可水解的接头。在优选的实施方案中，l是不可裂解的或不可释放的接头。在式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的具体实施方案中，l是不可水解的接头。

134、在一些实施方案中，l包含任选取代的杂烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基是未取代的。在其他实施方案中，所述杂烷基被至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：烷基、羟基、酰基、聚乙二醇(peg)、羧酸酯和卤代基。在另一实施方案中，l包含取代的杂烷基，其在主链上有至少一个二硫键。

135、在一些实施方案中，l是肽或肽聚糖，在其主链上有至少一个二硫键。

136、在一些实施方案中，l是可裂解/可释放的接头，可通过酶促反应、活性氧(ros)或还原条件裂解。

137、在一些实施方案中，l具有式-nh-ch2-cr6r7-s-s-ch2-ch2-o-co-，其中r6和r7各自独立地是h、烷基或杂烷基。在一些优选的实施方案中，l不包含二硫键。

138、在一些实施方案中，l是或包含下式的基团：

139、

140、其中p为0至30的整数；d为1至40的整数；并且r8和r9各自独立地是h、烷基、杂环基、环烷基、芳基或杂烷基。

141、在式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的一些实施方案中，l是不可释放的接头。在一些具体的实施方案中，l是不可水解的接头。

142、在一些实施方案中，l包含一个或更多个基团接头部分(l')(例如，用l'n'表示)。在一些实施方案中，每一个或更多个接头部分独立地选自由以下组成的组：亚烷基、杂亚烷基、-o-亚炔基、亚烯基、酰基、芳基、杂芳基、酰胺、肟、醚、酯、三唑、peg、羧酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、氨基酸、肽(例如，包含两个或更多个氨基酸残基)和肽聚糖。

143、在一个实施方案中，l是或包含烷基醚。在另一实施方案中，l是或包含酰胺。在另一实施方案中，l是或包含肽或肽聚糖。在另一实施方案中，l是或包含氨基酸。在另一实施方案中，l是或包含peg(例如，-och2-ch2-o-)。在另一实施方案中，l是或包含多糖。

144、在一些实施方案中，l是或包含由下列结构表示的基团：

145、

146、其中w为0-5，p为1-30。

147、在一个实施方案中，l是或包含：

148、(例如，烷基)、(例如，聚乙二醇；peg)、(例如，聚脯氨酸)、(例如，低聚-(4-哌啶羧酸))、(例如，低聚哌啶)、(例如，肽)、(例如，糖肽)，或(例如，三糖肽)其中n”为0-30的整数(例如，1-30、1-8，或1-6)。

149、在某些实施方案中，l是二价接头。

150、在式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的一些实施方案中，g是式(iv)的基团或包含式(iv)的基团：

151、

152、其中r是或包含下式的任一种：

153、

154、或天然存在的或非天然的氨基酸或其衍生物或片段。

155、在式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的某些具体实施方案中，g是具有式(v)结构的基团(例如，是或包含具有式(vi)结构的基团)：

156、

157、在式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的一些具体实施方案中，g是具有式(vi)结构的基团(例如，是或包含具有式(vi)结构的基团)：

158、

159、在一些实施方案中，所述化合物由下列结构之一表示：

160、

161、或其药学上可接受的盐，其中n1为0-10，n2为0-10。

162、在一些实施方案中，所述化合物由下列结构之一表示：

163、

164、

165、在一些实施方案中，所述化合物由下列结构之一表示：

166、

167、在某些实施方案中，所述化合物由下列结构之一表示：

168、

169、

170、

171、在某些实施方案中，所述化合物由下列结构之一表示：

172、

173、

174、提供了一种药物组合物，包含式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的化合物或此类式所涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

175、还提供了一种药物组合物，包含治疗有效的式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)化合物或此类式所涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。

176、还提供了一种治疗有需要个体的癌症或炎症性疾病或病症(例如，纤维化疾病或病症)的方法。所述方法包含将治疗有效量的(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)中任一种的一种或更多种化合物或此类式所涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物施用于需要的个体或受试者。

177、在某些实施方案中，其中所述方法用于治疗炎症性疾病或病症，所述炎症性疾病或病症选自由以下组成的组：狼疮、炎症性肠病(ibs)、阿狄森氏病、格雷夫氏病、斯约格伦综合征、乳糜泻、桥本甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性血管炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、1型糖尿病、多发性硬化症、移植排斥反应、脂肪性肝病、哮喘、骨质疏松症、结节病、缺血再灌注损伤、假体溶骨症、肾小球肾炎、硬皮病、银屑病、自身免疫性心肌炎、脊髓损伤、中枢神经系统、病毒感染、流感、冠状病毒感染、细胞因子风暴综合征、骨损伤、炎症性脑病和动脉粥样硬化。在某些实施方案中，所述炎症性疾病或病症是纤维化疾病或病症。

178、甚至还进一步提供了一种治疗有需要个体的纤维化疾病或病症的方法。所述方法包含将治疗有效量的(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)中任一种的一种更多种化合物或此类式所涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物，施用于有需要的个体或受试者。在某些实施方案中，所述纤维化疾病或病症选自由以下组成的组：关节纤维化、自身免疫性胰腺炎、膀胱纤维化、慢性肾脏病、慢性伤口、克罗恩病、硬纤维瘤、杜普伊特伦挛缩症、子宫内膜纤维瘤、纤维瘤病、移植物抗宿主病(gvhd)、心脏纤维化、瘢痕疙瘩、肝脏纤维化(例如，非酒精性脂肪性肝炎(nash)或肝硬化)、纵膈纤维化、骨髓纤维化、肾源性系统纤维化、佩罗尼氏病、肺纤维化、腹膜后腔纤维化、硬皮病或全身性硬化症，以及皮肤纤维化。

179、提供的另一方法是用于治疗有需要个体的癌症的方法。所述方法包括将式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的化合物或此类式所涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物，施用于(例如，给个体)有需要的个体。在一个实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部癌症、颈部癌症、皮肤黑色素瘤、眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌(endometrialcancer)、上皮癌、平滑肌肉瘤、直肠癌、胃癌(stomach cancer)、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌(carcinoma of the endometrium)、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、胸膜间皮瘤、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、伯基特淋巴瘤、输尿管癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)的肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、胆管癌、hurthle细胞甲状腺癌和胃食管交界处腺癌。在其他的实施方案中，所述癌症是肺癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、结肠癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌或上皮癌。

180、然而，提供的另一方法是抑制或减少纤维化的方法(例如，对于有需要的个体，如患有癌症或纤维化疾病的个体)。所述方法包含将式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的化合物或此类式所涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物，施用于(例如，给个体)有需要的个体。在一些实施方案中，所述纤维化疾病或病症选自由以下组成的组：关节纤维化、自身免疫性胰腺炎、膀胱纤维化、慢性肾脏病、慢性伤口、克罗恩病、硬纤维瘤、杜普伊特伦挛缩症、子宫内膜纤维瘤、纤维瘤病、移植物抗宿主病、心脏纤维化、瘢痕疙瘩、肝脏纤维化(例如，nash或肝硬化)、纵膈纤维化、骨髓纤维化、肾源性系统纤维化、佩罗尼氏病、肺纤维化、腹膜后腔纤维化、硬皮病或全身性硬化症，以及皮肤纤维化。

181、在一个实施方案中，所述纤维化疾病或病症是特发性肺纤维化、肝脏纤维化、骨髓纤维化或心肌纤维化。在某些实施方案中，所述纤维化疾病或病症是肺纤维化、肝脏纤维化、硬皮病、骨髓纤维化、克罗恩病或慢性肾脏病。

182、提供了一种抑制或减少纤维化的方法(例如，对于有需要的个体，例如患有癌症或纤维化疾病的个体)，这种方法包含将有效量的式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的化合物或此类式所涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物施用于(例如，向个体)有需要的个体，从而将倾向于m2样表型(例如，促纤维化)的巨噬细胞群体转换成m1样表型(例如，抗纤维化)，其中所述巨噬细胞群体存在于所述个体内的靶向位置，m2样表型与抗炎性/促纤维化状态相关，而m1样表型与促炎性/抗纤维化状态相关。

183、此外，提供了一种抑制或减少癌症生长的方法(例如，对于有需要的个体，例如患有癌症的个体)，这种方法包含将有效量的式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iib)、(iii)或(iiia)的化合物或此类式涵盖的任何化合物，或其药学上可接受的盐，或包含此类化合物的药物组合物施用于(例如，向个体)有需要的个体，从而将倾向m2样表型(例如，促纤维化)的巨噬细胞群体转换成m1样表型(例如，抗纤维化)，其中所述巨噬细胞群体存在于所述个体内的靶向位置，m2样表型与抗炎性/促纤维化状态有关，而m1样表型与促炎性/抗纤维化状态有关。在至少一个实施方案中，所述靶向位置是肿瘤微环境。

184、在上述任一实施方案中，所述方法不会在所述个体中诱发不必要的炎症。

185、在上述任一实施方案中，所述方法还包含施用第二治疗剂。在一个实施方案中，所述第二治疗剂是抗炎性剂。在上述任何一个实施方案中，所述方法还包含施用化疗剂。

186、根据具体实施方式，本公开的进一步实施方案和全部适用范围将变得明显。然而，应该理解的是，具体实施方式和具体实施例只是以说明的方式给出。在本公开精神和范围内的各种变化和修改对本领域的技术人员来说是显而易见的。