一种注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂的制作方法

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸氨溴索是一种祛痰药,主要应用于痰液比较黏稠,而且不容易咳嗽出来的患者。盐酸氨溴索作用机理主要是能够促进肺表面活性物质的分泌，降低痰液的粘稠度，从而使痰液更易于咳出，对于改善支气管炎、支气管哮喘、肺结核等疾病引发的咳嗽、咳喘等不适症状，具有较好的疗效。由于盐酸氨溴索系反式-4-[(2-氨基3,5-二溴苄基)氨基]环己醇的盐酸盐，注射液ph值为5.0，当注射液与其他ph值较高的溶液混合时，因值增加而导致氨溴索游离、沉淀，配伍产生的白色浑浊，析出的氨溴索游离碱。由于儿童比较小，如果痰液太黏稠，不能自己咳痰，需要更好地稀释痰液，促进痰液排出。因此有必要提高盐酸氨溴索的稳定性和稀释痰液的作用力。


技术实现要素：

[0003]
本发明所要解决的是盐酸氨溴索冻干粉针剂复溶后稳定性的问题，为此本发明的第一目的是提供一种临床使用方便、复溶迅速、稳定性好、稀释痰液作用强的盐酸氨溴索冻干粉针剂及其制备方法。
[0004]
实现本发明第一目的的技术方案是：一种注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，由盐酸氨溴索、白藜芦醇、表面活性剂、缓冲剂、注射用水组成。
[0005]
所述注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，由下列重量份成分组成：盐酸氨溴索15-30份、白藜芦醇5-10份、表面活性剂100-150份、缓冲剂0.5-30份、余量为注射用水，合计2500-5000份。
[0006]
所述注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、triton及其组合。
[0007]
所述注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，缓冲剂选自组氨酸、醋酸钠、柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、tris及其组合。
[0008]
所述注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，表面活性剂选自泊洛沙姆。
[0009]
所述注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，缓冲剂选自组氨酸。
[0010]
氨溴索为白色或类白色粉末,微溶于乙醇,几乎不溶于水。其盐酸盐为白色晶粉,微有特异味,易溶于水、无水乙醇和甲醇。白藜芦醇难溶于水,易溶于乙醚,氯仿、甲醇、乙醇、丙酮等。盐酸氨溴索在氧化或碱性条件下不稳定，极易分解出氨溴索,而白藜芦醇有明显的抗氧化作用，因此能减轻盐酸氨溴索的氧化。
[0011]
所述注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，制备方法包括如下步骤：
[0012]
①
将按照处方量准确称取的表面活性剂、缓冲剂加入预冷至10℃以下的注射用水中溶解，再加入氢氧化钠调节溶液ph值为6.5-7.5；
[0013]
②
向步骤
①
得到的溶液中加入处方量的盐酸氨溴索、白藜芦醇、混合均匀，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值为6.5-7.5；
[0014]
③
向步骤
②
得到的溶液中加水至处方规定，加水后的溶液用孔径为0.20～0.25μm的微孔滤膜过滤除菌而得到滤液；
[0015]
④
将步骤
③
得到的滤液分装于管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干，待干燥后真空压塞，轧盖，贴标签，即得冻干粉针剂，保存在2～8℃温度下，即得到盐酸氨溴索冻干粉针剂。
[0016]
所述注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂，制备方法步骤
④
中，滤液分装于相应管制瓶中半加塞后冻干时，预冻至-25℃后，保持120min，抽真空，在660min内升华至0℃，保温270min，并在150min内升温至25℃，保温240min，至冻干粉针剂的水分在5％以内，从而完成冻干程序。
[0017]
本发明采用盐酸氨溴索、白藜芦醇配伍，两者具有相似的理化性质，制备得到的注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂复溶性好、稳定性良好，而且盐酸氨溴索、白藜芦醇配伍能显著增加小鼠酚红排泌量，祛痰抗炎更好，具有协同作用，其效果优于吸入单独盐酸氨溴索和单独白藜芦醇组。
附图说明
[0018]
图1为本发明对小鼠气管酚红排泌量的影响(光密度(od)值)
具体实施方式
[0019]
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
[0020]
实施例1：注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备
[0021]
处方(规格：15mg/支)，表1：
[0022]
盐酸氨溴索15g白藜芦醇5g泊洛沙姆100g醋酸钠5g注射用水定容至5000ml共制得1000支
[0023]
制备方法包括如下步骤：
[0024]
①
将按照处方量准确称取的表面活性剂、缓冲剂加入预冷至10℃以下的注射用水中溶解，再加入氢氧化钠调节溶液ph值为7.0；
[0025]
②
向步骤
①
得到的溶液中加入处方量的盐酸氨溴索、白藜芦醇、混合均匀，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值为7.0；
[0026]
③
向步骤
②
得到的溶液中加水至处方规定，加水后的溶液用孔径为0.20～0.25μm的微孔滤膜过滤除菌而得到滤液；
[0027]
④
将步骤
③
得到的滤液分装于管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干，预冻至-25℃后，保持120min，抽真空，在660min内升华至0℃，保温270min，并在150min内升温至25℃，保温240min，至冻干粉针剂的水分在5％以内，从而完成冻干程序,待干燥后真空压塞，轧盖，贴标签，即得冻干粉针剂，保存在2～8℃温度下，即得到盐酸氨溴索冻干粉针剂。
[0028]
实施例2：注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备
[0029]
处方(规格：30mg/支)，表2：
[0030]
盐酸氨溴索30g白藜芦醇10g聚山梨醇酯80150g组氨酸10g注射用水定容至5000ml共制得1000支
[0031]
制备方法包括如下步骤：
[0032]
①
将按照处方量准确称取的表面活性剂、缓冲剂加入预冷至10℃以下的注射用水中溶解，再加入氢氧化钠调节溶液ph值为7.5；
[0033]
②
向步骤
①
得到的溶液中加入处方量的盐酸氨溴索、白藜芦醇、混合均匀，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值为7.5；
[0034]
③
向步骤
②
得到的溶液中加水至处方规定，加水后的溶液用孔径为0.20～0.25μm的微孔滤膜过滤除菌而得到滤液；
[0035]
④
将步骤
③
得到的滤液分装于管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干，预冻至-25℃后，保持120min，抽真空，在660min内升华至0℃，保温270min，并在150min内升温至25℃，保温240min，至冻干粉针剂的水分在5％以内，从而完成冻干程序,待干燥后真空压塞，轧盖，贴标签，即得冻干粉针剂，保存在2～8℃温度下，即得到盐酸氨溴索冻干粉针剂。
[0036]
实施例3：注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备
[0037]
处方(规格：30mg/支)，表3：
[0038][0039][0040]
制备方法包括如下步骤：
[0041]
①
将按照处方量准确称取的表面活性剂、缓冲剂加入预冷至10℃以下的注射用水中溶解，再加入氢氧化钠调节溶液ph值为7.0；
[0042]
②
向步骤
①
得到的溶液中加入处方量的盐酸氨溴索、白藜芦醇、混合均匀，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值为7.0；
[0043]
③
向步骤
②
得到的溶液中加水至处方规定，加水后的溶液用孔径为0.20～0.25μm的微孔滤膜过滤除菌而得到滤液；
[0044]
④
将步骤
③
得到的滤液分装于管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干，预冻至-25℃后，保持120min，抽真空，在660min内升华至0℃，保温270min，并在150min内升温至25℃，保温240min，至冻干粉针剂的水分在5％以内，从而完成冻干程序,待干燥后真空压塞，轧盖，贴标签，即得冻干粉针剂，保存在2～8℃温度下，即得到盐酸氨溴索冻干粉针剂。
[0045]
对比例1：注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备
[0046]
处方(规格：30mg/支)，表4：
[0047][0048][0049]
制备方法包括如下步骤：
[0050]
①
将按照处方量准确称取的表面活性剂、缓冲剂加入预冷至10℃以下的注射用水中溶解，再加入氢氧化钠调节溶液ph值为7.0；
[0051]
②
向步骤
①
得到的溶液中加入处方量的盐酸氨溴索、混合均匀，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值为7.0；
[0052]
③
向步骤
②
得到的溶液中加水至处方规定，加水后的溶液用孔径为0.20～0.25μm的微孔滤膜过滤除菌而得到滤液；
[0053]
④
将步骤
③
得到的滤液分装于管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干，预冻至-25℃后，保持120min，抽真空，在660min内升华至0℃，保温270min，并在150min内升温至25℃，保温240min，至冻干粉针剂的水分在5％以内，从而完成冻干程序,待干燥后真空压塞，轧盖，贴标签，即得冻干粉针剂，保存在2～8℃温度下，即得到盐酸氨溴索冻干粉针剂。
[0054]
对比例2：注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂的制备
[0055]
处方(规格：30mg/支)，表5：
[0056]
盐酸氨溴索30g泊洛沙姆150g柠檬酸钠10g
注射用水定容至5000ml共制得1000支
[0057]
制备方法包括如下步骤：
[0058]
①
将按照处方量准确称取的表面活性剂、缓冲剂加入预冷至10℃以下的注射用水中溶解，再加入氢氧化钠调节溶液ph值为6.5；
[0059]
②
向步骤
①
得到的溶液中加入处方量的盐酸氨溴索、混合均匀，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值为6.5；
[0060]
③
向步骤
②
得到的溶液中加水至处方规定，加水后的溶液用孔径为0.20～0.25μm的微孔滤膜过滤除菌而得到滤液；
[0061]
④
将步骤
③
得到的滤液分装于管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干，预冻至-25℃后，保持120min，抽真空，在660min内升华至0℃，保温270min，并在150min内升温至25℃，保温240min，至冻干粉针剂的水分在5％以内，从而完成冻干程序,待干燥后真空压塞，轧盖，贴标签，即得冻干粉针剂，保存在2～8℃温度下，即得到盐酸氨溴索冻干粉针剂。
[0062]
对比例3：注射用白藜芦醇冻干粉针剂的制备
[0063]
处方(规格：8mg/支)，表6：
[0064]
白藜芦醇8g琥珀酸钠20g注射用水定容至5000ml共制得1000支
[0065]
制备方法包括如下步骤：
[0066]
①
将按照处方量准确称取的缓冲剂加入预冷至10℃以下的注射用水中溶解，再加入氢氧化钠调节溶液ph值为7.0；
[0067]
②
向步骤
①
得到的溶液中加入处方量的白藜芦醇、混合均匀，用氢氧化钠溶液或盐酸调节ph值为7.0；
[0068]
③
向步骤
②
得到的溶液中加水至处方规定，加水后的溶液用孔径为0.20～0.25μm的微孔滤膜过滤除菌而得到滤液；
[0069]
④
将步骤
③
得到的滤液分装于管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干，预冻至-25℃后，保持120min，抽真空，在660min内升华至0℃，保温270min，并在150min内升温至25℃，保温240min，至冻干粉针剂的水分在5％以内，从而完成冻干程序,待干燥后真空压塞，轧盖，贴标签，即得冻干粉针剂，保存在2～8℃温度下，即得到注射用白藜芦醇冻干粉针剂。
[0070]
实施例4：
[0071]
注射用盐酸氨溴索冻干粉针剂的外观、复溶性、有关物质及不溶性微粒考察试验。
[0072]
考察指标：产品的外观、复溶性、有关物质、不溶性微粒，并将样品置于25℃/rh60％、40℃/rh75％恒温恒湿条件下，分别于0、3、6个月取样检测有关物质，结果见表7。
[0073]
表7
[0074]
[0075][0076]
由以上实验结果可知，本发明的盐酸氨溴索冻干粉针剂复溶性好、稳定性良好，临床应用更为安全，优于对比实施例1和2，说明白藜芦醇对盐酸氨溴索具有稳定作用。
[0077]
实施例5：盐酸氨溴索冻干粉针剂复溶后雾化吸入对小鼠祛痰抗炎作用有效性研究(小鼠气管酚红排泌试验)
[0078]
取小鼠60只，雌雄各半，随机均分为6组，分别为对照组(生理盐水组)、阳性药组吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.39ml/kg、实施例2剂量组1ml/kg、实施例3剂量组1ml/kg、对比例2组1ml/kg、对比例3组1ml/kg，每组每次雾化给药5min，每日雾化1次，各组连续雾化给药5d。末次给药30min后，腹腔注射2.5g/dl酚红生理盐水0.1ml/10g，0.5h后脱颈处死，剥离气管周围组织，剪下自甲状软骨下至气管分叉处的一段气管，放入盛有2ml生理盐水的试管中浸洗0.5h，再加1mol/l naoh 0.1ml，用722型分光光度计在波长546nm处测光密度(od)值，a越大表示酚红排泌量越多，提示药物的祛痰作用越强。结果见表8和图1。
[0079]
表8本发明对小鼠气管酚红排泌量的影响(x
±
s)
[0080]
组别光密度(od)值对照组(生理盐水组)0.203
±
0.078阳性药组0.278
±
0.095
##
实施例2剂量组0.378
±
0.079
##
**
！！
实施例3剂量组0.367
±
0.056
##
**
！！
对比例2组0.314
±
0.071
##
对比例3组0.265
±
0.054
##
[0081]
(与对照组相比，
##
p《0.01,与阳性药组相比*p《0.05,**p《0.01，与对比例2组相比
！
[0082]
p《0.05,
！！
p《0.01)
[0083]
本发明实施例组2和3与对照组比较，差异有显著统计学意义(p＜0.01)，与阳性药组比较差异有显著统计学意义(p＜0.01)，与对比例2和3组比较，差异有显著统计学意义(p＜0.01)，结果表明，盐酸氨溴索、白藜芦醇配伍能显著增加小鼠酚红排泌量，具有协同作用，说明其对小鼠祛痰抗炎作用效果优于吸入单独盐酸氨溴索和单独白藜芦醇组。
[0084]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。