一种对氨基水杨酸的新晶型及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及对氨基水杨酸的一种新的晶型及其制备方法，所述新晶型的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2；其制备是将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，再利用温差法析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶型的晶体；本发明还涉及包含所述新晶型的制剂或组合物及新晶型在制备用于治疗结核病的药物中的应用。本发明提供的对氨基水杨酸的新晶型稳定性好，不仅具有储存和运输的优势，还极大的方便了工业生产。
【专利说明】一种对氨基水杨酸的新晶型及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗结核病的药物对氨基水杨酸的一种 新的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，结核杆菌的中文学名为结核分枝杆 菌（M. tuberculosis)。结核分枝杆菌细胞壁中含有脂质，脂质可防止菌体水分丢失，故对干 燥的抵抗力特别强。粘附在尘埃上保持传染性8-10天，在干燥痰内可存活6-8个月。结核 分枝杆菌可发生形态、菌落、毒力、免疫原性和耐药性等变异。目前，结核病的治疗多采用利 福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素为第一线药物。利福平与异烟肼合用可以减少耐药性的产 生。对严重感染，可以吡嗪酰胺与利福平及异烟肼合用，以减少耐药性的产生，增强疗效。
[0003] 对氨基水杨酸化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸，熔点为135_145°C，是抗结核分枝 杆菌的药物，对氨基水杨酸可以延缓结核分枝杆菌对异烟肼和链霉素耐药性的产生，其作 用机制可能为抑制叶酸合成（但对抗叶酸化合物无增效作用）并/或抑制细胞壁分枝杆菌 生长素的合成，使结核分枝杆菌的铁摄入减少，从而达到抑菌作用。
[0004] 对氨基水杨酸仅对分枝杆菌有效，单独应用时结核杆菌能迅速产生耐药性，因此 本品必须与其他抗结核药合用。最常用于耐多药结核（MDR-TB)，或对异烟肼和利福平耐药 和/或不耐受的患者。当本品用于耐药或疑似耐药患者的治疗时，应联用一种或两种已知 或预期敏感的药物。
[0005] 对氨基水杨酸原料药的制备方法目前报道的主要有两种方法：一种是以苯乙酸为 原料合成得到对氨基水杨酸；另一种是由间氨基酚经羟化而得到对氨基水杨酸。
[0006] 文献 Journal of the American Chemical Society [1948, 70 (4)，1665 - 1666]中 报道了用苯乙酸为原料，经6步反应得到对氨基水杨酸，方程式如下：
【权利要求】
1. 对氨基水杨酸的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射，其特征在 于，以衍射峰位置20为光谱图特征参数，所述20依次为：7.36±0.2，14.61±0.2， 17. 01±0. 2,21. 91±0. 2,29. 28±0. 2。
2. 根据权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，以衍射峰位置2 0 为光谱图特征参数，所述 20 依次为：7. 36±0. 2,13. 14±0. 2,14. 61 ±0.2,17. 01 ±0.2， 21. 91±0. 2,25. 98±0. 2,26. 75±0. 2,27. 76±0. 2,29. 28±0. 2,36. 07±0. 2。
3. 根据权利要求2所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，以衍射峰位置2 0 为光谱图特征参数，所述 20 依次为：7. 36±0. 2,12. 71 ±0.2,13. 14±0. 2,14. 61 ±0.2， 17. 01±0. 2,21. 91±0. 2,24. 66±0. 2,25. 45±0. 2,25. 98±0. 2,26. 75±0. 2,27. 76±0. 2， 29. 28±0. 2,34. 65±0. 2,36. 07±0. 2,37. 55±0. 2,39. 86±0. 2,44. 55±0. 2,50. 92±0. 2。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，所述衍射峰 位置 2 0 按 1/1。的值由大至小依次为：14. 61±0. 2,17. 01±0. 2,7. 36±0. 2,21. 91±0. 2， 29. 28±0. 2。
5. 根据权利要求2或3所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，所述衍射峰位 置 2 0 按 1/1。的值由大至小依次为：14. 61±0. 2,17. 01±0. 2,7. 36±0. 2,21. 91±0. 2， 29. 28±0. 2,13. 14±0. 2,25. 98±0. 2,26. 75±0. 2,36. 07±0. 2,27. 76±0. 2。
6. 根据权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A，其特征在于，所述新晶型A的 X-ray粉末衍射如图1所示。
7. 权利要求1或6所述的对氨基水杨酸的新晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤： A对氨基水杨酸的溶解 将对氨基水杨酸和有机溶剂混合，充分溶解，得对氨基水杨酸有机溶液；所述有机溶剂 为酯类溶剂，或者为四氢呋喃与氯化烷烃类溶剂的组合，或者为丙酮与氯化烷烃类溶剂的 组合；或者为N，N-二甲基甲酰胺与氯化烷烃类溶剂的组合； B析晶 将所述对氨基水杨酸有机溶液，利用温差法析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶 型A的晶体。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在惰性环境中进行步骤A和步骤B的 操作。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述惰性环境为氮气环境。
10. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，将对氨基水杨酸和 有机溶剂混合，加热至40-70°C使之充分溶解。
11. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，所述酯类溶剂包括 甲酸甲酯和/或甲酸乙酯和/或丙酸乙酯；所述氯化烷烃类溶剂包括三氯甲烷和/或二氯 甲烷和/或1，2二氯乙烷。
12. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，降温至-20-20°C析 晶。
13. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，所述干燥温度为 30-80。。。
14. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述溶解和/或析晶过程中伴随搅 拌。
15. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，将所述对氨基水杨 酸有机溶液过滤后再利用温差法析晶。
16. 权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A和药学上可接受的载体制备的制剂或 组合物。
17. 权利要求1所述的对氨基水杨酸的新晶型A在制备用于治疗结核病的药物中的应 用。
【文档编号】C07C227/18GK104402749SQ201410707291
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】邓青均, 刘德钦 申请人:重庆华邦制药有限公司