一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种3-脱氧-1,2-O-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，3-脱氧-1,2-O-异丙叉-D-呋喃木糖由5-O-苯甲酰基-3-脱氧-1,2-D-异丙叉-D-呋喃木糖加碱脱去5-位的苯甲酸酯保护得到。本发明整条路线反应原料较廉价易得，反应条件更为安全温和。主要的创新点在于3-位羟基的脱除，没有利用常见的自由基引发原理，避开了如三丁基锡氢等毒性大或不易得的反应物。本发明利用D-木糖制备3-脱氧-1,2-O-异丙叉-D-呋喃木糖，总收率达34％。
【专利说明】—种3-脱氧-1 ’ 2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，涉及药物中间体的合成，具体涉及3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成。
【背景技术】
[0002]阿托伐他汀钙片(立普妥)，是辉瑞公司生产的一种降血脂药。作为全球处方量最多的降胆固醇药物和排名第一的处方药，它可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖，是合成阿托伐他汀产生药效边链的手性中间体，它还是合成许多其他药物中间体的关键。
[0003]现有技术中，多以D-木糖和D-葡萄糖为原料进行合成。存在一些需要改进的地方。如以D-木糖为原料，先用D-木糖与丙酮在硫酸铜和硫酸催化下反应将其四个羟基用两个丙酮叉进行保护，再于稀酸中选择性脱除3，5-位丙酮叉保护得到有两个自由羟基的化合物，再用苯甲酰氯在碱存在下将5-位羟基保护得到3-自由羟基化合物，再将3-位羟基用二硫化碳和碘甲烷在氢化钠作用下变成黄原酸酯，然后用三丁基锡氢在偶氮二异丁腈引发下进行自由基反应将3-位羟基脱去得到3-脱氧化合物，再脱去苯甲酸酯保护得到丙酮叉保护的目标化合物。本方法中主要问题是试剂毒性极大，脱氧过程操作复杂、需要严格无水条件。
【发明内容】
[0004]鉴于此，本发明目的在于提供一种五毒、操作简便的3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法。
[0005]为解决以上技术问题，本发明提供的技术方案是，提供一种3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲酰基-3-脱氧-1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖加碱脱去5-位的苯甲酸酯保护得到。
[0006]进一步地，所述5-0-苯甲酰基-3-脱氧-1，2_D-异丙叉-D-呋喃木糖由5_0_苯甲酰基-3-碘-1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖还原将3-位典基除去得到。
[0007]进一步地，所述5-0-苯甲酰基-3-碘-1，2_D-异丙叉-D-呋喃木糖由5_0_苯甲酰基-1,2-0-异丙叉-D-呋喃木糖加碘反应制得，碘与3-位的羟基反应。
[0008]进一步地，所述5-0-苯甲酰基-l，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖由1，2_D_异丙叉-D-呋喃木糖用甲酰氯将5-位羟基选择性保护得到。
[0009]进一步地，所述1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖由D-木糖制备得到，D-木糖四个轻基用丙酮叉进行保护，在0.lmol.Γ1的HC1中选择性地脱除3，5-位的丙酮叉。
[0010]与现有技术相比，上述技术方案中的一个技术方案具有如下优点:
[0011]本发明整条路线反应原料较廉价易得，反应条件更为安全温和。主要的创新点在于3-位羟基的脱除，没有利用常见的自由基引发原理，避开了如三丁基锡氢等毒性大或不易得的反应物。
[0012]本发明利用D_木糖制备3_脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖，总收率达34%。
【具体实施方式】
[0013]向500mL圆底烧瓶中加入D-木糖(15.0g,0.lmol)和无水硫酸铜(34.4g,0.216mol)，再向其中加入150mL丙酮和3mL的98%浓硫酸，于室温下搅拌反应。混合物呈黄绿色浑浊状，静置时，上层为淡黄色液体，下层为淡蓝色固体。随着反应地进行，浑浊的溶液逐步变为黄褐色。反应24h，将反应得到的混合物减压抽滤，滤饼呈淡蓝色，用丙酮洗滤饼，合并滤液，得黄色透明液体。向滤液中滴加浓氨水至pH-7.0，中和硫酸。生成白色絮状沉淀(NH4)2S04。过滤(NH4)2S04，滤饼用丙酮洗涤，得无色液体。合并滤液，在单口烧瓶中用旋转蒸发仪旋干(温度< 50°C )，浓缩得黄褐色糖浆状物质。
[0014]向上一步得到的二丙酮叉D-木糖中加入100mL的0.lmol ?Γ1稀盐酸，产物不溶。室温搅拌，溶液逐渐溶解，反应1.5h。TLC跟踪，用CH2C12展开剂。反应结束后加入固体碳酸氢钠调至pH 7.2?7.5，将混合物倒入分液漏斗中，加入约30mL乙醚，振荡分层，有机层亮黄色，分液。再重复洗两次，直到有机相无色。用旋转蒸发仪旋干(温度<50°C)，浓缩得无色糖浆状物质。
[0015]向糖浆状物质中加入适量的CH2C12，再加入无水硫酸钠，干燥过夜，过滤，浓缩。将1，2-D 异丙叉-D-呋喃木糖(15.82g，0.082mol)，无水吡啶(12.70mL，0.166mol)溶于约150mL的CH2C12 (加入无水硫酸钠过夜干燥)中，搅拌反应，在冰_水浴中进行，40min中内向其中匀速滴加苯甲酰氯(9.70mL，0.082mol)，保温反应约1 h。TLC跟踪，展开剂为石油醚:乙酸乙酯(3/1)。结束后，将其倒入500mL分液漏斗中，加入适量约30mL的0.lmol.L—1盐酸，振荡分层，快速分液，取下层有相，反复三次；再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，取下层同样重复三次；最后用饱和食盐水洗涤三次，取下层。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色浆状粘稠物。柱层析分离，硅胶的粒度为300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以5/1、4/1、3/1、2/1的次序加入，收集2/1的组分，浓缩得无色浆状粘稠物(稍冷却变为白色固体)。
[0016]HNMR(CDC13) δ:8.04 (d，J = 4.7Ηζ，2Η) ；7.59 (t, J = 8.2Hz, 1H) ；7.45 (t, J =
8.5Hz,2H) ；5.98 (d, J = 6.5Hz, 1H) ；4.78 (m, J = 12.2Hz, 1H ；4.60 (d, J = 6.5Hz, 1H)；4.41 (m, J = 6.7Hz，2H) ；4.22 (d, J = 4.0Hz, 1H ；2.04 (s，1H ；1.51(s，3H) ；1.32(s，3H)。
[0017]将无色浆状粘稠物(1.32g，4.5mmol)溶解于lOmL无水吡啶中，加入对甲苯磺酰氯(1.27g，6.7mmol)，再加入微量DMAP(N，N- 二甲氨基吡啶)充分摇匀，使固体溶解，呈无色溶液(或微带淡黄色)。常温搅拌反应24h。TLC跟踪，展开剂为石油醚:乙酸乙酯(3/1)。反应结束后，用大约50mL CH2C12稀释，将其倒入150mL分液漏斗中，加入适量约30mL的0.lmol.L—1盐酸，振荡分层，快速分液，取下层有相，反复三次；再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，取下层同样重复三次:最后用饱和食盐水洗涤三次，取下层。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色浆状粘稠物。柱层析分离，硅胶的粒度为300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以5/1、4/1、3/1、2/1的次序加入，收集3/1的组分，浓缩得亮白色固体。^NMR(⑶Cl3)δ:7.95 (d, J = 7.6Hz,2H) ；7.81 (d, J = 8.1Hz，2H) ；7.61 (t, J = 7.4Hz, 1H) ；7.46 (t, J=7.7Hz,2H) ；7.27 (d, J = 12.1Hz，2H) ；6.03 (d, J = 3.5Hz, 1H) ；4.97 (d, J = 2.6Hz, 1H)；4.86 (d, J = 3.5Hz，lH) ；4.58 (m, J = 3.0Hz, 1H) ；4.44 (m, J = 5.8Hz，lH) ；4.32 (m, J =
6.0Hz, 1H) ;2.31(s，3H) ；1.55(s,3H) ；1.37(s,3H).
[0018]将亮白色固体(0.10g，0.29mmol)溶于约10mL的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)再加入碘化钠(0.67g，4.66mmol)，溶液呈淡黄色，反应在油浴中加热到90°C，搅拌进行约12h。TLC跟踪，展开剂为石油醚:乙酸乙酯(3/1)。结束后，将溶剂蒸干，再加入约30mL CH2C12重新溶解:倒入125mL分液漏斗中，加入适量约10mL的饱和盐水，洗三次，取下层有相；用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体。柱层析分离，硅胶的粒度为300.400目，石油醚60.90°C:乙酸乙酯以6/1、4/1、3/1、2/1、1/1的次序加入，收集3/1的组分，浓缩得淡黄色固体。
[0019]将淡黄色固体(1.72g，5.85mmol)溶解于20mLCH2Cl2(无水处理)中，加入无水吡啶(0.71mL，8.78mmol)和微量DMAP(N，N-二甲氨基吡啶)，最后加入甲基磺酰氯(0.69g，
8.77mmol)，充分摇匀，呈无色溶液(或微带淡黄色)。常温搅拌反应12h。TLC跟踪，展开剂为石油醚:乙酸乙酯(3/1)。反应结束后，用大约30mL的CH2C12稀释，将其倒入150mL分液漏斗中，加入适量约20mL的0.lmol.Γ1以盐酸，振荡分层，快速分液，取下层有相，反复三次；再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，取下层同样重复三次:最后用饱和食盐水洗涤三次，取下层。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得黄色浆状粘稠物。柱层析分离，硅胶的粒度为300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以5/1、4/1、2/1的次序加入，收集2/1的组分，浓缩得白色固体。
[0020]将白色固体(1.07g, 3.63mmol)溶于10mL的甲苯溶液中，加入三苯基磷(2.39g,
9.08mmol);咪唑(0.61 g,9.07mmol):充分摇勻，使固体溶解(可能有一些剩余不溶无大碍)，再加碘(1.84g，7.25mmol)。溶液黄色有黑褐色沉淀(碘溶解性不佳)，反应在油浴中加热到120°C，使甲苯均匀回流，搅拌反约5h。TLC跟踪，展开剂为石油醚60--90°C:乙酸乙酯(3/1)。反应结束后待冷却至室温，加等体积的饱和碳酸氢钠搅拌5min，有大量气泡放出:继续搅拌再加入约20mL的甲苯稀释，逐渐加入碘使有机相保持碘色；倒入分液漏斗，分液；有机相用饱和硫代硫酸钠洗，有灰色絮状沉淀析出，反复3-5次直到溶液变成洁净的淡黄色；再用水洗三次，分液；用无水硫酸钠干燥浓缩得棕黄色固体；再用适量乙醚洗，少量多次，过滤浓缩得淡黄色固体。柱层析分离，硅胶的粒度为300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以7/1、6/1、5/1、4/1、3/1的次序加入，收集5/1时的组分，浓缩得淡黄色固体。
[0021]将淡黄色固体(1.45g，5.22mmol)溶于约20mL甲醇(无水)溶液中，加入甲醇钠(0.61g，11.32mmol)，室温搅拌反应约2.5h。TLC跟踪，展开剂为石油醚60_90°C:乙酸乙酯(3/1)。反应结束后，浓缩得白色粘稠物。柱层析分离，硅胶的粒度为300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以6/1、4/1、3/1、2/1的次序加入，收集2/1时的组分，浓缩得白色固体。
[0022]将白色固体(0.61g，1.78mmol)溶于约20mL甲醇(无水)溶液中，加氰化亚铁(0.58g，1.81mmol)，再加入微量Pd/C为催化剂，水浴加热到70°C使甲醇回流，搅拌反应约20h。TLC跟踪，展开剂为石油醚60?90°C:乙酸乙酯(3/1)。最终得到3-脱氧-1，2_0_异丙叉-D-呋喃木糖，产率为34%。
【权利要求】
1.一种3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特征在于，3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲酰基-3-脱氧-1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖加碱脱去5-位的苯甲酸酯保护得到。
2.根据权利要求1所述的3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特征在于，所述5-0-苯甲酰基-3-脱氧-1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲酰基-3-碘-1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖还原将3-位典基除去得到。
3.根据权利要求2所述的3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特征在于，所述5-0-苯甲酰基-3-碘-1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲酰基-1，2_0_异丙叉-D-呋喃木糖加碘反应制得，碘与3-位的羟基反应。
4.根据权利要求3所述的3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特征在于，所述5-0-苯甲酰基-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖由1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖用甲酰氯将5-位羟基选择性保护得到。
5.根据权利要求4所述的3-脱氧-1，2-0-异丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特征在于，所述1，2-D-异丙叉-D-呋喃木糖由D-木糖制备得到，D-木糖四个羟基用丙酮叉进行保护，在0.1mol.L-1的HCl中选择性地脱除3，5-位的丙酮叉。
【文档编号】C07H9/04GK104402945SQ201410706530
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月27日 优先权日:2014年11月27日
【发明者】李卓才, 李苏杨 申请人:苏州乔纳森新材料科技有限公司