一种醋酸氟孕酮的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种醋酸氟孕酮的制备方法，以化合物I即9α-OH-AD为起始原料，经消除反应，氰基取代反应，缩酮保护反应，酯化反应，格式反应，溴代环氧反应和上氟反应制得化合物VIII(16α-醋酸酯-9-氟-11β-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮)即醋酸氟孕酮。本发明起始原料价格低廉，易得稳定，且整个工艺流程简单，采用低温格式上侧链，避开了9(11)位环氧存在下进行高温酯化，大大减少了副反应，极大的提高了总收率，降低了生产成本，更适合工业化生产。
【专利说明】一种醋酸氟孕酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种醋酸氟孕酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 醋酸氟孕酮是人工合成的高效孕激素类似物，广泛应用与诱导发情，同期发情，超 数排卵，胚胎移植和繁殖疾病的治疗。
[0003] 醋酸氟孕酮的制备，目前生产工艺主要是以霉氧脱溴物为原材料经消除反应，溴 代环氧反应，酯化反应和上氟反应完成，其合成线路如下：
【权利要求】
1. 一种醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，以化合物I即9a-OH-AD为起始原料，化 合物I的化学式为：
包括以下步骤： a) 消除反应：将化合物I加入消除溶剂中，用消除试剂对9位a羟基进行消除，得化 合物II，化合物II的化学式为：
b) 氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下，17位羰基与氰 化试剂反应，得化合物III，化合物III的化学式为：
c) 缩酮保护反应：将化合物III加入缩酮溶剂和缩酮试剂中，在第二催化剂和除水剂 作用下对3位羰基进行缩酮，得化合物IV，化合物IV的化学式为：
d) 酯化反应：将化合物IV加入酯化溶剂中，在第三催化剂作用下，用酯化剂对17位a 羟基进行酯化，得化合物V，化合物V的化学式为：
e) 格式反应：将化合物V加入格式溶剂中，在稳定剂和格式试剂作用下对17位进行格 式化，随后水解得化合物VI，化合物VI的化学式为：
f) 溴代环氧反应：将化合物VI加入环氧溶剂中，在第四催化剂作用下，9(11)位双键与 溴化剂和无机碱反应，得化合物VII，化合物VII的化学式为：
g) 上氟反应：将化合物VII加入氢氟酸溶液中对9 (11)位环氧进行上氟，反应得化合 物VIII，即醋酸氟孕酮，化合物VIII的化学式为：
2. 根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，所述消除溶剂为二氯 甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、低级芳香烃中的一种或多种；所述消除试剂为硫酸、氯磺酸、三氯 化铁、五氯化锑中的一种或多种；所述消除反应的反应温度为10?85°C。
3. 根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，所述氰化溶剂为甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化 钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述 第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为〇? 50。。。
4. 根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，所述缩酮溶剂为二氯 甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯和乙二醇中的一种或多种；缩酮试剂为乙二醇；除水剂为原甲酸 三乙酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯和原甲酸三甲酯中的一种或多种；第二催化剂为对 甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、高氯酸、浓硫酸和吡啶盐酸盐中的一种或多种；反应温度为 0 ?45。。。
5. 根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，所述酯化溶剂为低级 氯代烷中的一种或多种；所述酯化剂为醋酐或乙酰氯；当酯化剂为醋酐时，所述第三催化 剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；当酯化剂为乙酰氯时，所述第三催化剂为有机碱 中的一种或种；所述酯化反应的反应温度为〇?80°C。
6. 根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，所述格式溶剂为THF、 甲苯、苯、乙醚、二氧六环和四氯化碳中的一种或多种；所述稳定剂为氯化镁、氯化钙、氯化 锂和溴化锂中的一种或多种；所述格式试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁和甲基 锂中的一种或多种；所述格式反应的反应温度为〇?20°C。
7. 根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，所述环氧溶剂为丙酮、 二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第四催化剂为有机强酸、无机强 酸中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴 海因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种或两 种；所述环氧反应的反应温度为-10?30°C。
8. 根据权利要求1所述的醋酸氟孕酮的制备方法，其特征在于，所述氢氟酸溶液 为氢氟酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度 为-40 ?60°C。
【文档编号】C07J7/00GK104402956SQ201410707307
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】应正平, 蒋青锋, 张沙田, 杨坤 申请人:江西赣亮医药原料有限公司