从含亲水药物的滴眼剂中除去防腐剂

背景技术：

1、由于易用性、可用性、可负担性和患者依从性，眼科疾病通常使用装在滴眼剂瓶中的处方多剂量药物治疗。局部滴眼剂施加的频率从青光眼等疾病的一天一或两次多到严重感染的一天十次不等。尽管滴眼剂制剂是在无菌条件下包装的，但长时间使用或处理不当后可能造成污染的风险可能是导致眼部感染的关键因素。在某些情况下，为节省起见，多名患者倾向于使用相同的多剂量容器来给药，从而忽略了由于交叉污染而导致眼部感染的可能性，尤其是如果未遵循对喷嘴进行消毒的规定时。现在、多数眼科制剂都含有添加的防腐剂，以维持无菌药物的保质期并消除微生物的生长。美国食品和药物管理局(fda)已对多剂量眼科制剂制定了法规，要求添加防腐剂以提供无微生物药物。多种防腐剂可用于此目的。维持无菌状态需要使用防腐剂，但即使在健康受试者中，其益处也常常被防腐剂的不利副作用所抵消。

2、高效使用的季铵化合物苯扎氯铵(bak)被广泛使用。bak是一种活性洗涤剂消毒剂，可打断细胞的脂质膜，从而抑制微生物的生长。尽管bak具有可接受的耐受性和安全性，但许多研究表明，添加bak含量的商业局部药物会引起严重毒副作用。众所周知的bak的不利作用包括泪膜不稳定、小梁和角膜细胞生长迟缓以及角膜和结膜发炎。细胞毒性研究表明，bak破坏了眼表细胞和组织，它们对需要长期和频繁给药的青光眼和干眼患者的影响是有害的。长时间使用添加有苯扎氯铵的局部药物会导致角膜内皮损伤。与在健康受试者中使用不含防腐剂的噻吗洛尔(timolol)相比，使用防腐的青光眼药物噻吗洛尔观察到的泪膜高度不稳定和角膜屏障破坏程度更高。bak溶液的去污作用将泪膜的表层脂质层分解成油滴，而油滴可通过单滴0.01％bak溶液溶解。

3、2009年，欧洲药品管理局人类用药用产品委员会得出结论，未防腐的制剂“对于防腐剂耐受性较低的患者需要”，并且“对于长期治疗，不含防腐剂的制剂是有价值的替代品。”考虑到防腐剂的不利作用，十多年来一直致力于开发安全的滴眼剂分配装置以递送不含防腐剂的制剂。可在单剂量容器中使用不含防腐剂的制剂，以消除对防腐剂的需求；然而，这些不方便并且对于广泛的公众使用来说太昂贵。

4、美国专利第5,080,800号教导了一种从溶液中除去组分的方法，包括从滴眼剂中出去防腐剂。该方法涉及使用离子交换树脂来选择性除去眼用防腐剂。离子交换树脂尚未经过生物相容性和细胞毒性的广泛测试，并且固有地对于具有相同电荷的分子是非选择性的，与任何离子防腐剂如bak一样容易吸附离子药物。这些树脂的水力渗透性没有得到解决，尽管该特性对于允许液滴形成而不会产生过大压力的装置而言至关重要。美国专利第5,080,800号没有教导确保过滤器被设计为抵抗可能仍被捕获的微生物生长的重要性。美国专利第5,080,800号没有教导必要的要求，以确保从装置出来的液滴中活性药物的浓度不低于所要求的最低要求。因此，仍然需要一种实用的方法来保持防腐剂的有益性能，同时避免其对眼睛的毒性作用。

技术实现思路

1、本公开的实施方案涉及用于选择性地去除大部分防腐剂而不显著去除药物的微粒塞，并且具体地涉及每个洗脱液滴实现该目的。塞的材料可以设计成使药物结合最小化。塞的材料可以取决于其结合要被最小化的药物的性质。结合可以取决于药物的结构和/或尖端的颗粒的基质材料的详细结构。广义上讲，眼科药物根据其对水的亲和力可分为疏水和亲水两大类。亲水药物在水中的溶解度更高，而疏水药物的溶解度较低。通过将一种或多种不同的单体结合到用于制备颗粒的制剂中，该材料可以选择性地除去防腐剂，同时使药物的结合最小化。

2、本公开的实施方案涉及用于从药物溶液中去除防腐剂的微粒塞，其中构成塞的微粒是包含亲水或疏水重复单元的均聚物或包含多种亲水或疏水单体的共聚物，或包含至少一个亲水单体和至少一个疏水性单体的共聚物。在一些实施方案中，通过使单体的混合物聚合以实现防腐剂bak的高分配和药物的低分配来制备微粒。对于亲水性药物，根据本发明的一个实施方案，微粒塞可以包括包含亲水性重复单元的均聚物或包含至少一个亲水性重复单元和至少一个疏水性重复单元的共聚物。微粒是不规则形状的刚性聚集体，其形成具有水渗透性大于0.01da的微粒塞，并且其中该塞适合于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口。均聚物可以进一步包含要除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分，其中微粒塞从溶液、乳液或悬浮液中快速并选择性地除去防腐剂。该共聚物可以进一步包含要除去的防腐剂和/或在溶液中递送的药物的吸收部分。亲水重复单元(即单体)可以包含甲基丙烯酸羟乙酯(hema)和/或二甲基丙烯酰胺(dma)，疏水重复单元(即单体)可以包含甲基丙烯酸叔丁酯和/或甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(tris)和/或甲基丙烯酸叔戊酯和/或甲基丙烯酸正辛酯和/或甲基丙烯酸异癸酯和/或甲基丙烯酸正癸酯和/或丙烯酸正十二烷基酯和/或丙烯酸正己酯和/或丙烯酸正十二烷基酯和/或n-(正十八烷基)丙烯酰胺和/或任何其他单体。

3、药物可以是亲水性药物，例如马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定，和/或疏水性药物，例如拉坦前列素或比马前列素，和/或药物的组合，例如combigan。防腐剂可以是苯扎氯铵(bak)。为了从含有疏水性药物的制剂中去除bak，可以由亲水性单体形成塞以使诸如拉坦前列素、比马前列素、地塞米松、环孢霉素等疏水性药物的结合最小化。塞例如可以由甲基丙烯酸羟乙酯(hema)和甲基丙烯酸的共聚物或仅由甲基丙烯酸制备。

4、本公开的另一个实施方案涉及一种从药物溶液中去除防腐剂的方法，其中容器具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液的腔室，其中延伸的出口装有微粒塞，药物溶液被迫使通过微粒塞。微粒塞可以预装有药物或防腐剂。

5、在一个方面，本公开提供了一种用于从包含药物的溶液中去除防腐剂的微粒塞。塞可包括包含亲水性重复单元的均聚物或包含至少一个亲水性重复单元和至少一个疏水性重复单元的共聚物的微粒，其中该微粒是不规则形状的刚性聚集体，并形成水力渗透率大于0.01da并且适合溶液、乳液或悬浮液的容器的出口的微粒塞，其中均聚物进一步包含或共聚物可选地进一步包含要除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分，其中微粒塞快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。

6、在一些实施方案中，所述亲水性重复单元包括甲基丙烯酸羟乙酯(hema)和/或甲基丙烯酰胺(dma)。在一些实施方案中，疏水性重复单元包含甲基丙烯酸叔丁酯和/或甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(tris)。在一些实施方案中，药物包括马来酸噻吗洛尔；左氧氟沙星；多佐胺；酒石酸溴莫尼定；combigan；或其组合。在一些实施方案中，防腐剂包括苯扎氯铵(bak)。在一些实施方案中，亲水性重复单元包括hema。在一些实施方案中，所述亲水性重复单元包括hema和疏水性重复单元包括甲基丙烯酸叔丁酯。在一些实施方案中，亲水性重复单元包括hema，并且疏水性重复单元包括甲基丙烯酸叔丁酯和tris。在一些实施方案中，亲水性重复单元包含dma，而疏水性重复单元包含tris。在一些实施方案中，微粒塞包含phema，其中吸收有噻吗洛尔。在一些实施方案中，微粒塞包含phema和甲基丙烯酸叔丁酯，其中吸收有bak。

7、在另一个方面，本公开提供从药物溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的方法。该方法可以包括：提供容器，所述容器具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液、悬浮液或乳液的腔室；所述容器在延伸的出口内包括微粒塞；和迫使药物溶液、悬浮液或乳液穿过微粒塞。

8、在一些实施方案中，该方法还包括给微粒塞预装载药物和/或防腐剂。在一些实施方案中，药物包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定、combigan或其组合。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵(bak)。在一些实施方案中，塞包括hema和/或dma。在一些实施方案中，塞包括甲基丙烯酸叔丁酯和/或tris。

9、在另一方面，本公开提供了用于递送药物制剂的装置，该装置包括任何实施方案的微粒塞，并且药物制剂包含一种或多种活性成分和防腐剂，其中当迫使药物制剂通过微粒塞时选择性除去至少90％的防腐剂，而至少90％的一种或多种活性成分保留在所递送的药物制剂中。

10、在一些实施方案中，该装置是用于分配药物制剂的液滴的滴眼剂瓶，并且其中对于迫使通过塞的制剂的每一液滴，所分配的液滴中的一种或多种活性成分的浓度为滴眼剂瓶内制剂的浓度的至少90％。在一些实施方案中，微粒塞包括颗粒的填充床。在一些实施方案中，该装置具有保持器组件，以保持微粒塞，同时迫使制剂通过塞。在一些实施方案中，微粒塞包括制剂入口面和制剂出口面，并且保持器组件包括在微粒塞的溶液入口和出口面上的过滤器。在一些实施方案中，保持器组件包括围绕微粒塞的溶液可渗透袋。在一些实施方案中，将微粒塞烧结以将微粒塞熔合为多孔整料。在一些实施方案中，微粒塞具有的防腐剂分配系数为至少100，并且每个活性成分的分配系数均小于1。在一些实施方案中，微粒塞与药物预先平衡。在一些实施方案中，该装置进一步包括包装，该包装将装置保持在一定位置，以迫使制剂从制造穿过微粒塞，直到该装置被患者接受以使用。

11、在另一方面，本公开提供了一种防腐剂去除装置。防腐剂去除装置可包括包含亲水性重复单元的均聚物的微粒，其中该微粒是不规则形状的刚性聚集体，其中所述微粒形成水力渗透率大于0.01da的微粒塞，其中所述微粒塞适合溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中均聚物进一步包含要除去的防腐剂和用于递送的治疗剂的吸收部分，并且其中微粒塞快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。

12、在另一方面，本公开提供了一种防腐剂去除装置。防腐剂去除装置可包括包含至少一个亲水性重复单元和至少一个疏水性重复单元的共聚物的微粒，其中该微粒是不规则形状的刚性聚集体，其中所述微粒形成水力渗透率大于0.01da的微粒塞，其中所述微粒塞适合溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中共聚物可选地包含要除去的防腐剂和用于递送的治疗剂的吸收部分，并且其中微粒塞快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。

13、在一些实施方案中，该装置还包括交联剂，其中所述交联剂是亲水性交联剂。在一些实施方案中，亲水交联剂包括sr9035、二甘醇二甲基丙烯酸酯(degdma)、或乙二醇二甲基丙烯酸酯(edgma)。在一些实施方案中，所述亲水性重复单元包括甲基丙烯酸羟乙酯(hema)、甲基丙烯酸(maa)、n-乙烯基吡咯烷酮(nvp)或二甲基丙烯酰胺(dma)的一种或多种。在一些实施方案中，至少一个疏水性重复单元包含甲基丙烯酸叔丁酯(tbm)或甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(tris)中的一种或多种。在一些实施方案中，亲水性重复单元包含hema。在一些实施方案中，亲水性重复单元包含nvp。在一些实施方案中，亲水性重复单元包含maa。在一些实施方案中，亲水性重复单元包含dma。在一些实施方案中，亲水性重复单元包括hema，并且至少一个疏水性重复单元包括tbm。在一些实施方案中，装置包括5％至25％的hema和75％至95％tbm。在一些实施方案中，亲水性重复单元包括maa，并且至少一个疏水性重复单元包括tbm。在一些实施方案中，装置包括5％至25％maa和75％至95％tbm。在一些实施方案中，亲水性重复单元包括hema和所述至少一个疏水性重复单元包括tris。在一些实施方案中，装置包括5％至50％的hema和50％至95％tris。在一些实施方案中，亲水性重复单元包括dma和所述至少一个疏水性重复单元包括tris。在一些实施方案中，装置包括5％至25％的dma和75％至95％tris。

14、在一些实施方案中，该装置还包括交联剂，其中所述交联剂是亲水性交联剂。在一些实施方案中，亲水性交联剂包括sr9035、二甘醇二甲基丙烯酸酯(degdma)或乙二醇二甲基丙烯酸酯(egdma)。在一些实施方案中，不规则形状的刚性的聚集体是边缘粗糙颗粒并且边缘粗糙颗粒包含小于250微米的直径。在一些实施方案中，粗糙边缘颗粒的直径小于150微米。在一些实施方案中，防腐剂包括苯扎氯铵。在一些实施方案中，所述防腐剂是索非亚(sofzia)或普利特(purite)。在一些实施方案中，治疗剂包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定、比马前列素、四氢唑啉或奥洛他定中的至少一种。在一些实施方案中，治疗剂包括马来酸噻吗洛尔和酒石酸溴莫尼定。在一些实施方案中，治疗剂包括马来酸噻吗洛尔。

15、在另一个方面，根据任何实施方案，本公开提供从药物溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的方法。该方法可包括提供具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液、悬浮液或乳液的腔室的容器，其中所述容器包括用于从溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的微粒塞，该微粒塞设置在延伸的出口内；以及迫使药物溶液、悬浮液或乳液穿过微粒塞。在一些实施方案中，该方法还包括给微粒塞预装载药物或防腐剂。

16、在另一方面，本公开提供了用于递送药物制剂的装置，其包括任何实施方案的微粒塞，并且药物制剂包含一种或多种活性成分和防腐剂，其中当迫使药物制剂通过微粒塞时选择性除去至少90％的防腐剂，而全部活性成分的至少90％保留在所递送的药物制剂中。

17、在一些实施方案中，该装置是用于分配药物制剂的液滴的滴眼剂瓶，其中对于迫使通过塞的溶液的每一液滴，所分配的液滴中的活性成分的浓度为滴眼剂瓶内制剂的浓度的至少90％。在一些实施方案中，该装置具有保持器组件，以保持微粒塞，同时迫使溶液通过微粒塞。在一些实施方案中，微粒塞包括制剂入口面和制剂出口面，并且保持器组件包括在微粒塞的入口和出口面上的过滤器。在一些实施方案中，该装置进一步包括包装，该包装将装置保持在一定位置，以迫使溶液、悬浮液或乳液从制造穿过微粒塞，直到该装置被患者接受以使用。

18、通过下面的详细描述，本公开的其他方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中仅示出和描述了本公开的说明性实施方案。将会认识到，本公开内容能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和描述本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。

19、通过引用并入

20、本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用的程度如每个单独的公开、专利或专利申请经特定并且单独地指示以引用的方式并入一般。在通过引用并入的出版物和专利或专利申请与说明书中包含的公开内容相抵触的情况下，说明书旨在取代和/或优先于任何此类矛盾的材料。