冰片物质衍生物在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途

本发明属于医药领域，具体涉及冰片物质衍生物在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途，以及包含所述衍生物的组合物及其用途。

背景技术：

1、冠状动脉粥样硬化性心脏病是由于在冠状动脉血管内出现动脉粥样硬化病变，产生动脉粥样硬化斑块引起血管狭窄或阻塞，一般狭窄程度超过50％，就会造成心肌缺血、缺氧甚至坏死而导致心脏病，常常被称为“冠心病”。动脉粥样硬化是内皮功能障碍与脂蛋白积累、炎症浸润、泡沫细胞形成和平滑肌细胞改变相互作用导致的复杂结果。内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞是动脉粥样硬化中非常重要的细胞角色，正常健康的内皮细胞能够调节血管的张力和结构，并在抗血小板聚集、抗凝血和促进纤维蛋白溶解上发挥作用；巨噬细胞是动脉粥样硬化的关键因素，驱动动脉粥样硬化斑块进展和破裂，对于冠心病发展具有决定性作用。当高血脂、高血压等危险因素导致内皮屏障破坏时，内皮细胞释放各种黏附因子，导致血液中的单核细胞与内皮细胞黏附并转移到内皮下分化为巨噬细胞，低密度脂蛋白大量聚集到内皮下与糖胺聚糖结合后被氧化；释放血管舒张因子和收缩因子受到干扰，影响平滑肌细胞的舒缩功能。巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬氧化低密度脂蛋白超过自身代谢水平会转化为泡沫细胞，聚集形成脂质核心，进一步发展会形成动脉粥样硬化斑块。因此，针对舒张血管、保护内皮细胞和抑制巨噬细胞泡沫化开发潜在治疗心血管药物具有十分重要的临床意义。

技术实现思路

1、发明人在前期研究中发现口服给药含冰片复方中药制剂(如复方丹参片)后，冰片的原形成分(龙脑、异龙脑)体内暴露(体内血药浓度)很低，人体内暴露最显著的物质为：龙脑和异龙脑在体内经葡萄糖醛酸酶代谢生成的二相代谢物龙脑-2-o-葡萄糖醛酸结合物(龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷)和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸结合物(异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷)和经p450酶氧化代谢生成的代谢物樟脑(相对二相代谢物暴露较低)。通过体外细胞实验发现除了龙脑、异龙脑和樟脑外，龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷也可显著抑制巨噬源性泡沫细胞的形成、促进内皮细胞释放血管舒张因子no和合成内皮型一氧化氮合成酶enos、均能够改善氧化低密度脂蛋白(ox-ldl)造成的内皮细胞凝血因子释放紊乱；从而对冠心病早期有防治作用，后期可开发这两个化合物的药物制剂或含这两个化合物的组合制剂。

2、

3、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸结合物异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸结合物

4、根据本发明的一个方面，提供了龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和/或异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷在制备用于抑制泡沫细胞形成的药物、用于舒张血管的药物和用于改善凝血因子释放紊乱的药物的用途。

5、根据本发明，所述泡沫细胞特别是巨噬源性泡沫细胞。

6、根据本发明的另一方面，提供了龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和/或异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途。

7、根据本发明，所述心血管疾病为冠心病。

8、根据本发明的另一方面，提供一种组合物，所述组合物包含龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷、异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷，其中龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷的摩尔比为(0.01-20):(0.01-20):(0.01-20):(0.01-20):(0.01-20)。

9、特别地，在所述组合物中，龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷的摩尔比为(0.01-1):(0.01-1):(0.01-5):(0.01-20):(0.01-10)，特别是(0.01-0.1):(0.05-1):(0.1-2):(5-10):(0.1-5)，更特别是(0.01-0.05):(0.1-0.5):(0.1-1):(5-10):(0.1-2)。

10、在所述组合物的一个实施方式中，龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷的摩尔比为0.05:0.1:1:10:2。

11、在根据本发明的一个实施方式中，所述组合物由龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷组成。

12、根据本发明的另一方面，提供了所述组合物在制备用于抑制泡沫细胞形成的药物、用于舒张血管的药物和用于改善凝血因子释放紊乱的药物的用途。

13、根据本发明，所述泡沫细胞特别是巨噬源性泡沫细胞。

14、根据本发明的另一方面，提供了所述组合物在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途。

15、根据本发明，所述心血管疾病为冠心病。

16、本申请发明人通过体外细胞实验发现龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷这两个化合物可显著(抑制巨噬细胞对ox-ldl的摄取和促进巨噬细胞中胆固醇的外排)、促进内皮细胞释放血管舒张因子no和合成内皮型一氧化氮合成酶enos、改善ox-ldl造成的内皮细胞凝血因子释放紊乱，从而对冠心病早期有防治作用，后期可开发这两个化合物的有效药物剂型用于心血管疾病防治。

17、此外，实验显示，本发明组合物比其中包含的任一单体或成分(在更低当量浓度下)表现出相当或更好地抑制巨噬细胞泡沫化的药效作用，可作为组合物开发成防治心血管的有效药物。

技术特征：

1.龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和/或异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷在制备用于抑制泡沫细胞形成的药物、用于舒张血管的药物和用于改善凝血因子释放紊乱的药物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述泡沫细胞是巨噬源性泡沫细胞。

3.龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和/或异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述心血管疾病是冠心病。

5.一种组合物，其中，所述组合物包含龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷、异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷，其中龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷的摩尔比为(0.01-20):(0.01-20):(0.01-20):(0.01-20):(0.01-20)。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中，在所述组合物中，龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷的摩尔比为(0.01-1):(0.01-1):(0.01-5):(0.01-20):(0.01-10)，特别是(0.01-0.1):(0.05-1):(0.1-2):(5-10):(0.1-5)，更特别是(0.01-0.05):(0.1-0.5):(0.1-1):(5-10):(0.1-2)，更特别是0.05:0.1:1:10:2。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述组合物由龙脑、异龙脑、樟脑、龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷和异龙脑-2-o-葡萄糖醛酸苷组成。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物在制备用于抑制泡沫细胞特别是抑制巨噬源性泡沫细胞形成的药物、用于舒张血管的药物和用于改善凝血因子释放紊乱的药物的用途。

9.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述心血管疾病为冠心病。

技术总结
本申请公开了冰片物质衍生物在制备用于预防和/或治疗心血管疾病的药物中的用途。本发明证实了冰片物质衍生物龙脑‑2‑O‑葡萄糖醛酸苷和异龙脑‑2‑O‑葡萄糖醛酸苷以及包含其的组合物可显著抑制巨噬源性泡沫细胞的形成、能够舒张血管和改善凝血因子释放紊乱，从而能够预防和/或治疗冠心病。

技术研发人员：李川,程晨,贺容容,李慧,褚子璇
受保护的技术使用者：中国科学院上海药物研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/3/21