一种干预PPP1CB活性的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途

本发明涉及生物制药，具体涉及一种干预ppp1cb活性的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、肝脏是脂肪代谢的关键器官，甘油三酯的从头合成、转运以及氧化代谢大都发生在肝脏。高脂饮食导致的脂代谢紊乱能够引起脂质在除了脂肪组织的其他组织、器官中的异位沉积，影响正常生理功能。因此，高脂是脂肪肝、肝性疾病、动脉粥样硬化、冠心病、甲状腺疾病的危险因素。高脂使高甘油三酯血症、混合型高脂血症患者脂肪肝、冠心病、动脉粥样硬化等疾病的发病率高于正常人。肝脏甘油三酯代谢主要有脂肪酸从头合成、脂肪酸摄取、酯化、甘油三酯分泌以及脂肪酸的β氧化等途径。针对以上途径进行干预，降低肝脏的甘油三酯水平是有效缓解肝脏非酒精性脂肪肝，逆转非酒精性脂肪肝炎、肝硬化甚至肝癌的重要手段。

2、丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶1（serine/threonine-protein phosphatase 1，pp1）是哺乳动物体重要的磷酸酶家族，在多种细胞代谢途径中起广泛的作用。pp1由一个调节亚基（pp1 regulatory subunit）和一个催化亚基（pp1 catalytic subunit）组成，调节亚基负责调节催化亚基的活性、底物选择性和底物亲和能力，结构、功能具有多样性。催化亚基负责对底物的催化，结构较为保守。催化亚基具有α、β、γ三个亚型，分别叫做pp1catalytic α subunit（ppp1ca）、ppp1cb、ppp1cc。

3、pp1可以作为营养感受器，在营养充足时，对dna依赖型蛋白激酶（dna-dependentprotein kinase, dna-pk）进行去磷酸化，并激活dna-pk。激活的dna-pk随后磷酸化并激活上游刺激因子1（upstream stimulation factor 1, usf1），usf1是调节肝脏脂肪酸合成的关键酶脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, fasn）表达的关键转录因子，pp1-dnapk-usf1途径能够调节fasn的水平，进而调节肝脏脂肪酸合成，但是具体机制并不明确。关于pp1催化亚基的功能和修饰很少有报道，目前ppp1cb的thr316位点还未见相关报道。

技术实现思路

1、由于pp1对细胞生理过程具有广泛的调节作用，因此针对pp1参与的疾病过程，对pp1进行干预会引发其他调控途径紊乱，带来副作用。针对某个催化亚基，或者某个催化亚基的某个位点进行干预，能够有效的降低下游底物的影响范围，降低副作用的发生。针对pp1具体调节机制并不明确的技术问题，本发明提供一种干预ppp1cb活性的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途，该干预ppp1cb活性的试剂通过抑制ppp1cb活性，从而降低甘油三酯水平，改善肝脏脂质沉积，逆转非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎。

2、本发明技术方案如下：

3、一种干预ppp1cb活性的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途，干预ppp1cb活性的试剂为促进ppp1cb的thr316位点磷酸化的试剂，疾病为由肝脏甘油三酯水平高引起的疾病。

4、进一步的，疾病为肝脏脂质沉积、逆转非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化或肝癌。

5、进一步的，促进ppp1cb的thr316位点磷酸化的试剂以腺相关病毒为载体。

6、进一步的，促进ppp1cb的thr316位点磷酸化的试剂为皂苷类药物单体xlix。

7、本发明的有益效果在于：

8、本发明研究发现，ppp1cb的thr316位点的磷酸化水平降低能够增加ppp1cb的活性，催化下游底物dna-pk的去磷酸化激活，增加fasn的水平，进而上调脂肪酸合成通路。促进ppp1cb的thr316位点的磷酸化水平，能够起到改善甘油三酯合成通路的作用，从而缓解肝脏脂质沉积的作用，有效改善非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎的进展。

9、本发明提供一种通过促进ppp1cb的thr316位点磷酸化从而干预ppp1cb活性的试剂在制备治疗肝脏脂质沉积、逆转非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化或肝癌等疾病的药物中的用途。

10、本发明为改善高脂饮食环境下的代谢紊乱，制备降低肝脏甘油三酯水平，缓解、治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎等肝脏疾病的产品提供了一种新途径。

技术特征：

1.一种干预ppp1cb活性的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途，其特征在于，干预ppp1cb活性的试剂为促进ppp1cb的thr316位点磷酸化的试剂，疾病为由肝脏甘油三酯水平高引起的疾病。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，疾病为肝脏脂质沉积、逆转非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化或肝癌。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，促进ppp1cb的thr316位点磷酸化的试剂以腺相关病毒为载体。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，促进ppp1cb的thr316位点磷酸化的试剂为皂苷类药物单体xlix。

技术总结
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种干预PPP1CB活性的试剂在制备治疗疾病的药物中的用途。干预PPP1CB活性的试剂为促进PPP1CB的Thr316位点磷酸化的试剂，疾病为由肝脏甘油三酯水平高引起的疾病。本发明研究发现，促进PPP1CB的Thr316位点的磷酸化水平，能够起到改善甘油三酯合成通路的作用，从而缓解肝脏脂质沉积的作用，有效改善非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎的进展。本发明为改善高脂饮食环境下的代谢紊乱，制备降低肝脏甘油三酯水平，缓解、治疗非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎等肝脏疾病的产品提供了一种新途径。

技术研发人员：高聆,薄涛,姚振宇,宫颖
受保护的技术使用者：山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25