专利名称:四环螺旋-乙内酰脲醛糖还原酶抑制剂的制作方法
本发明是关于新的生物活性的四环螺旋-乙内酰脲衍生物和它的制造方法以及含有该新化合物的药品组合物。
本发明中的新化合物是一种醛糖还原酶的有效抑制剂，并可应用于治疗糖尿病的并发症上，从而，本发明也是关于一种治疗慢性糖尿病的方法。
在过去，为了得到新的和更有效的口服抗糖尿病剂，作了种种的尝试，一般来讲，这些工作包括有新的有机化合物的合成，特别是磺酰脲，并测定了口服后，对实际降低血糖的能力，然而，对于这些有机化合物在防止或减轻慢性糖尿病并发症的效果上还了解的甚少，如糖尿病的白内障，神经病和视网膜病等。在美国专利NO3，821，383号上公开了用于治疗这些病的醛糖还原酶抑制剂，如1，3-二氧代-1H-苯基〔d，e〕-异喹啉-2(3H)-乙酸和它的衍生物。
这些醛糖还原酶抑制剂的功能是通过抑制酶的醛糖还原酶的活性来实现的，它基本上可以起到在人体或其他的物体中，调节醛糖如葡萄糖和半乳糖转变为其他相应的多元醇如山梨醇、半乳糖醇的还原作用。这样，就防止和降低了半乳糖血的患者的晶体状体中有害的半乳糖醇的积累和在各种糖尿病患者的晶状体，末稍神经索和肾上的有害的山梨醇的积累。从而，这些化合物作为醛糖抑制剂对于控制某些慢性糖尿并发症，包括眼睛上的疾病是有着治疗价值的，因为在眼的晶体中由于多羟基化合物的存在，随着晶体透明度的消失会导致白内障的形成。
美国专利NO4，130，714公开了某些右旋的螺-乙内酰脲化合物，在治疗中，作为醛糖还原酶抑制剂来控制在糖尿病人中所产生的并发症是特别有效的。所说的化合物是具有下结构式的不对称的螺-乙内酰脲的右旋形式，
和它的带有适合药理的阳离子的碱盐，其中Y是氧或硫，代表性的化合物如美国专利NO4，130，374中所描述的，分别为d-6-氟-螺-〔色满-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮和d-6′-氟-螺-〔咪唑啶-4，4′-硫代色满〕-2，5-二酮，这两种特殊化合物在它们的醛糖还原酶抑制活性方面上都是极其有效的，此外，在降低糖尿病患者坐骨神经和晶状体的山梨醇的含量和降低半乳糖血患者晶状体的葡萄糖食量到非常有效的程度。
美国专利NO4，193，996也叙述了螺-喹啉乙内酰脲作为治疗剂用于防止或减轻慢性糖尿病并发症上是有效的，所说的乙内酰脲化合物的化学式为
和它适于药理的添加盐，其中的n是1或2;R1R3和R4是一个氢;而R1和R2各是从氢，氯，溴，氟，1到3个碳原子的烷基和1到3个碳原子的烷氧基中选择出来的。
美国专利NO.4，235，911公开了某些四氢喹啉螺-乙内酰脲化合物，当使用它们作为醛糖还原酶抑制剂时控制某些在糖尿病患者引起的慢性并发症也是有效的。这些化合物的化学式如下
和它适于药理的酸性添加盐，其中X是氢而X1是氢，低碳烷氧基，氟，氯，溴或苯基，X和X1当它们分开时，每一个可以是低的烷氧基，氯或苯基，而当它们在一起时是-OCH2(CH2)nO-其中的n是零或1，而R是氢或低碳数烷基，但是当X′是氢时，R永远不是氢。
我们发现了某些新从四环螺-乙内酰脲衍生物，它们是非常有效的醛糖还原酶抑制剂，并可以治疗糖尿病的并发症。
按照本发明，提供了具有以下一般式的生物活性螺乙内酰脲衍生物
和它可适于药理的酸性添加盐，其中X是氢，氟，氯或甲基;而R是氢，(C1-C9)烷基，(C2-C9)烯羟基，(C5-C7)环烷基，苯甲基，4-羟基苄基，吡啶基，HSCH2-，CH3SCH2-，CH3SCH2CH2-，FCH2-，HOCH2-，CH3CH(OH)-，CH3CH(OH)CH2-，HOOCCH2-，HOOCCH2CH2-，H2NCOCH2-，H2NCOCH2CH2-，H2NCH2CH2CH2CH2-，H2
NH-CH2CH2CH2-，
-COOC3H5，-CONH2，-CONH(CH2)2OH，-CONH环己基，-CONH-nBu，-CONH(CH2)3N(CH3)2，-CON(C2H5)2，
苯基或置换的苯基，其中取代基为氯、氟，溴，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，-COCH3，-N(CH3)2，-SCH3，-SOCH3，-SO2CH3，-COOH，-CONH2，-COOCH3或-CONAIK，其中AIK是具有1到6个碳原子的低碳烷基。
特别适宜的化合物是其中X是氯的化学式(1)化合物。
本发显还提供了为治疗糖尿病并发症的药品组合物，它是由化学式(1)的有效药量与适于药理的载体相混合。
本发明进一步提供了治疗病患者的糖尿病并发症的方法，在该方法中包括了对患者给予化学式(1)化合物的药理性有效量。
本发明中，最适宜的化合物是9′-氯-5′，6′-二氢-2′-苯基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮;即是其中的X是氯，R是苯基(化学式(1)的化合物)。
本发明提供的最适宜化合物基团，其中X是氯，R是天然氨基酸的侧链衍生物，特别是9种氨基酸中之一，这些化合物可以用一般式R。CH(NH2)COOH代表，其中R表示为如下基本氨基酸的侧链。
R亮氨酸 (CH3)2CHCH2- (异丁基)缬氨酸 (CH3)2CH- (异丙基)异亮氨酸 (H3CH2CH- (仲丁基)苯基丙氨酸 C6H5CH2- (甲苯)蛋氨酸 CH3SCH3CH2- (2-甲基硫代乙基)精氨酸
组氨酸
苏氨酸 CH3CH(OH)-色氨酸
上述化合物中的前三个都属于最适宜的化合物类，其中R是(C1-C9)烷基;而在这一类化合物中，其他最佳的化合物是其中R是甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，己基或庚基。
其他天然产生的氨基酸是如下的非基本氨基酸，而它们的侧链是本发明中化合物上R基团的衍生物。
R甘氨酸 H天冬氨酸 HOOCCH2-谷氨酸 HOOCCH2CH2-丝氨酸 HOCH2-酪氨酸
半脘氨酸 HSCH2-本发明提供的其他最适宜化合物为化学式1中X是氯，R是4-吡啶基，3-吡啶基，乙酯基或氟甲基的那些化合物。
还有的最佳化合物基团是化学式1中，那个X是氯，R是-CONR1R2，其中R1和R2同时都是H或乙基，或R1是氢而R2是n-丁基，环乙基，二甲氨丙基或2-羟基乙基;或R′和R2与氮原子一起形成吡咯烷或吗啉代环的那些化合物。
其中R不是-CONR1R2的羧基酰氨基团的化学式1中的化合物，可以通过含有具有下式的中间氨。
其中X是氢，氟，氯，或甲基，最适宜的是氯，与具有下式的α-酮的酸，酯，或盐。
其中的R如上所定义，不能是-CONR1R2，而M是氢，(C1-C4)烷基或一个碱金属在酸的催化剂存在下进行反应而制备。其最佳的酯是乙酯，而最佳的碱金属盐是钠盐。
在化学式1的化合物中，R是-CONR1R2形式的羧基酰胺基团，R1和R2如上所定义，可以通过R是乙氧基羰基的化学式(1)的化合物，该化合物的化学式为
其中的X如上所定义，与一个化学式为HNR1R2的胺，其中的R1和R2如上所定义进行反应的制备。
上式(Ⅱ)的中间胺，可以通过某些乙内酰脲起始的化合物，用一系列步骤来制备，这些化合物的制备在美国专利NO4，235，911中已有报导，从开始的化合物到化学式(1)其中X是氯，R不能是-CONR1R2的全部过程，用下列反应流程图A来进行说明
在反应流程图A中所说明反应的方法中，起始的化学式(Ⅴ)的乙内酰脲化合物是6′-氯-1′，2′，3′，4′-四氢-螺(咪唑啶-5，-4，-喹啉)2，4-二酮，它可以通过美国专利NO4，235，911上描述的方法来制备。
在方法的第一步中，起始的式(Ⅴ)化合物与浓硝酸反应生成8′-硝基的式(Ⅳ)衍生物。
然后，式(Ⅳ)的化合物与浓的氢氧化铵在连二热硫酸代钠(Na2SO4)的存在下进行反应，而得到了(Ⅱ)式的8′-氨基衍生物。
此时，化学式(Ⅱ)的中间产物，按照本发明的方法与式(Ⅲ)的(R-取代的)-2-酮酸，酯或盐，在酸催化剂存在下进行反应，而生存了希生得到的产物(1)，用于酸催化剂上最适宜的酸为浓盐酸，如反应流程图所示，最好与乙醇同时使用，其他适宜的酸为冰醋酸，这种酸特别适应于(Ⅲ)式中的中间产物是钠盐的时候。
R是-CONR1R2，X是氯的化学式(1)的化合物是通过下述反应流程B来制备的
在反应流程图B所说的反应步骤中，化学式(Ⅵ)的9′-氯-5′，6′-二氢-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮-2′-羧酸乙酯，也可以使用特定的9′-氯-5′，6-二氢-2′-乙氧基-羰基-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕-2，3′，4-三酮，与具有化学式HNR1R2的相应的胺进行反应，其中的R1和R2如上所定义，最后得到了需要的化学式(Ⅶ)的羧基酰胺产品。
化学式(1)中的适用于药理的酸添加盐，可以通过一般的方法来制备。这些酸的添加盐可以通过这些化合物的碱与适当的无机或有机酸反应来制得，它们形成一种含有适于药理阴离子的无毒性添加盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式硫酸盐，醋酸盐，乳酸盐，马来酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，丁二酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，或P-甲苯磺酸盐。作为例子，这些盐的形成方法，大体上是使用等摩尔的相应酸的量，在水溶液介质或合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中进行，仔细地蒸去这些溶剂，则很容易地得到固体盐。
很显然，本发明的新的螺-乙内酰脲含有一个不对称中心，因此，它将具有光学的异构现象。假如需要的话，把以前描述的方法形成的外消旋的螺-乙内酰脲，可以用一般的再溶解的方法，使之再溶解为d-或l-的异构体形式。例如，可以形成带有辛可尼定、番木龟碱，或1-两性胺的一种异构体加合物，并且通过用酸的水溶液进行水解的方法，从这样的加合物中得到。游离异构体。其他的异构体，可以在从母液中除去上述的加合物后进行回收。
化学式(1)中的新的四环螺乙内酰脲衍生物，作为醛糖还原酶抑制剂是非常有用的，并且它在治疗糖尿病的慢性并发症如治疗白内障、视网膜病和神经病方面是有医疗价值的。在这里所用的，治疗意味着既可防止，又可减轻这些病情的作用。在病人需要治疗时，这种化合物可以通过各种通常的给药方式供给患者，包括口服、注射，和局部应用。一般来说，这些化合物的给药剂量约为每日1到250mg/每公斤病人体重。然而，根据病人的条件和病人使用的反应，其使用量可按需要进行种种变化，但无论如何，对不同的病人要确定合适的药量。
本化合物可以单独使用，也可与适宜于药物的载体相结合使用，既可以1倍也可以多倍的剂量。适宜于药物的载体，包括惰性的固体稀释剂或填充剂，无菌的水溶液和各种的有机溶剂。由化学式(1)的新化合物与适于药物的载体相结合所得到的药物组合物，易于制成各种的配药的给药形式，如药片、粉末、糖锭、糖浆剂或注射液。如需要的话，这些药品组合物中可以含有添加组分，如香料剂，粘合剂或赋形剂。因此，在以口服为其用的时的片剂，可以使用各种赋形剂和各种崩散剂，使用的赋形剂有柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙，使用的崩散剂有淀粉，海藻酸和某些络合的硅酸盐，并且还有粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和合金欢胶。另外，在用于片剂上常常使用的润滑剂有硬脂酸镁，月桂磺酸钠和滑石等。相似类型的固体组合物也可以作为充填剂，充填到软的和硬的胶囊中。最适宜的材料，包括乳糖或奶糖和高分量的聚乙烯二醇。当需要口服用的水溶悬浮剂或酏剂时，则主要的活性成分可与各种的甜味剂，香味剂或颜料相结合，如需要时，乳化剂或悬乳剂与稀释剂相结合，诸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或它们的结合物等。
应用于注射化学式(1)化合物的溶液进行给药时，可以用芝麻油或花生油或丙二醇，以及水溶性盐的无菌水溶液。这些水溶液应进行适当的缓冲，必要时，这些液体稀释剂首先使之成为带有充分生理盐或葡萄糖的等渗溶液。这些特殊的溶液特别适用于静脉，肌内，皮下和腹膜内的使用。关于这方面，所说的无菌水溶液介质，全部易于用熟悉本工艺的已知的标准技术制备。此外，也可以局部地应用四环螺乙内酰脉衍生物，用于眼睛的溶液可直接滴入到眼睛中。
本发明化合物对于控制慢性糖尿病并发症的药理活性可以通过一些标准的生物学或药理的试验来检测的。其试验包括有(1)测定它们对分离出来的醛糖还原酶的酶活性的抑制能力(2)测量它们对在患有急性链脲菌素(即糖尿病)老鼠的坐骨神经中积累的山梨醇的减少或抑制能力，(3)测量它们对患有慢性链脲菌素诱导的糖尿病老鼠的坐骨神经和晶体中已经增加的山梨醇含量的消除能力，(4)测量它们对患有急性半乳糖血病的老鼠的晶状体中防止或抑制半乳糖形成的能力。(5)测量它们对于在患有慢性半乳糖血病老鼠内延迟白内障形成的能力和减少晶状体失去透明的程度。
以下的实施例说明了本发明的最佳化合物的制备。
实施例1(a)6′-氯-8′-硝基-1′，2′，3′，4′-四氢-螺〔咪唑啶-5，4′-喹啉〕-2，4-二酮(化学式Ⅳ)的制备将按照美国专利№.4，235，911所制图的化学式(Ⅴ)的5，00g(0.0199摩尔)的6′氯-1′，2′，3′4′-四氢-螺(咪唑啶-5，4′-喹啉)-2，4-二酮，加入到500ml内部预先冷却到7℃的浓缩酸中。一分钟后，将反应混合物倾倒在4立升的冰水中并且用二次1立升的乙酸乙酯进行萃取。合并的有机层用1立升的水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，最后浓缩成为黄色的固体。该固体在醚/己烷(1/3)中做成浆状液，过滤并在真空下干燥得到5.8g(98%)的标超产品，m·P271℃。
(b)8′-氨基-6′氯-1′，2′，3′，4′-四氢-螺〔咪唑啶-5，4′-喹啉〕-2，4-二酮(化学式11)的制备将用步骤(a)制备的7.0g(0.024摩尔)化学式(Ⅳ)的8′-氮衍生物悬浮在80ml水和40ml的浓氢氧化铵的混合液中，在90℃下加热，然后与18.15g(0.113摩尔)的二硫代硫酸钠(Na2S2O4)反应，硫代硫酸钠是每两分钟加入2g。
在30分钟后，将反应混合物冷却，并在真空下浓缩到一半的体积，用盐酸调节PH值到7。将所得的固体粒子过滤，用水洗涤，然后在真空下，60℃的温度中干燥过夜，得到了3.92g(61%)熔点为250℃到253℃的标题产品。
(c)9′-氯-5′，6′-二氢-2′-苯基-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮(化学式(1))的制备将用步骤(b)所制备的0.19g(0.71mmol)的化学式(11)的8′氨基衍生物加入到含有0.15g(1.0mmol)的苯基-二羟醋酸，化学式Ⅲ，和1.50ml(1800ol)浓盐酸的6ml乙醇中，将该混合物在室温下搅拌一小时。
过滤生成的沉淀物，用乙醇和乙醚洗涤后并空气干燥，这样就得到熔点285.5℃到289℃的192.0mg(71%)的标超产品。
分析数据计算值，C19H13O3Cl(·5H2O)2C-58.54;H-3.62;
N-14.37%实测值C-58.55;H-3.71;
N-14.34%
(a)4-氟苯基二羟醋酸(化学式Ⅷ)的制备美国专利No.4，367，234上所述方法制取的5-(4-氟苯基)恶唑烷-2，3-二酮，在含有6NNaOH(1.0ml)的12ml无水酒精中水解，并分馏2小时。该反应混合物被浓缩到有白色粉末和分布在醋酸乙酯层和水层之间。用1N的盐酸将水层酸化，二次用20ml的醋酸乙酯萃取。后者的有机层合并，用30ml盐水洗涤，干燥(用mgSO4)，过滤，然后在真空下浓缩成白色的固体，其量为1.70g(97%)熔点为124℃～125℃。P-氟苯乙醇酸在20ml无水酒精中，以1ml的浓硫酸作为催化剂，在40℃下，酯化18个小时。用碳酸氢钠中和反应混合物后用150ml醋酸乙酯萃取在真空蒸发后得到了细的白色粉状的酯，m·P44℃到47℃。将1.00的这种乙基-P氟苯乙醇盐(5.046mmol)在1ml中也搅拌边加入含有220mg氢氧化钠的1ml的水溶液。
当这些混合物成为均相以后，冷却到0℃，并且加入550mg(3.48mmol)磨得很细的高锰酸钾。在1-1/2小时后，通过塞力特硅藻土过滤紫红色的悬浮液，再用25ml水洗涤滤饼。用1N的盐酸酸化合并的水溶液沉淀出细的白色结晶固体;其量为0.71g(89%)，m·P为67℃。这种4-氟苯基二羟醋酸的样品是占有约为10%的P-氟苯乙醇酸，但是它可以不用提纯即可使用。(更最佳的制备方法，可以取消酯化的步骤。
(b)9′-氯-5′，6′-二氢-2′-(4-氟苯基)-螺旋〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮(化学式(X)的制备将266.3mg(0.998mmol)的化学式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物加到含有0.5ml(6.0mmol)浓盐酸的5.01ml乙醇中，生成带有少量棕色难溶固体的棕色溶液。过滤掉难溶的固体，将清彻的溶液边搅拌边加到，如上面步骤(a)所制备的257.7mg(1.533mmol)的4-氟苯基二羟醋酸中。
搅拌15分钟后，生成淡黄色固体，过滤固体，用乙醇和乙醚洗涤。产物是294.0mg(74%)的标题产品，其熔点为300℃分析计算值，C19H12O3N4CIFC-57.22;H-3.03;
N-14.05%实测值，C-57.05;H-3.323N-13.88%实施例3-6以结构式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物为原料，按照实施例1(c)的方法，使用按下列表1所给出的适当的α-酮酸(标明来源)，酸催化剂和反应时间，来制备所指出的化学式(1)的化合物。
实施例3-6的各个产物如下实施例39′-氯-5′，6′-二氢-2′-乙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例49′-氯-5′，6′-二氢-2′-异丁基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例59′-氯-5′，6′-二氢-2′-己基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例69′-氯-5′，6′-二氢-2′-庚基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例7将100mg(0.37mmol)结构式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物，60.0mg(0.46mmol)的丁基二羟醋酸酯(Pfalty and Bauer)，1.0ml(12mmol)的浓盐酸及3.0ml的乙醇，在室温下，一起搅拌1小时。
过滤生成的黄色固体，用乙醇和乙醚洗涤，在120℃下真空干燥，得到50.54mg(49%)的9′-氯-5′，6′-二氢-螺旋〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕-2，3′4-三酮产物(化学式Ⅰ;R＝H);其熔点＞300℃。
实施例8-12以化学式(11)的8′-氨基衍生物为原料，按照实施例7的方法，使用按下列表2上所给出的合适的α-酮酯(指明来源)，酸催化剂和反应时间，来制备所指定的化学式化合物。
实施例8-12的各产物如下实施例89′-氯-5′，6′-二氢-2′-甲基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例99′-氯-5′，6′-二氢-2′-异丙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例109′-氯-5′，6′-二氢-2′-吡啶并-4yl-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
实施例119′-氯-5′，6′-二氢-2′-吡啶并-3-基-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)-喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
实施例129′-氯-5′，6′-二氢-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮-羧酸乙酯。
实施例13将500mg(1.87mmol)结构式(Ⅱ)的8′-氨基衍生物，350mg(2.40mmol)的氟代丙酮酸钠盐(Aldrich)，27ml乙醇及6.8ml冰醋酸在室温下一起搅拌3小时。过滤掉少量的无机固体，在真空下浓缩母液，得到棕色的油状物。用四次100ml的乙烷共沸蒸馏带走微量的醋酸后，将所得棕色产物分配在各100ml的醋酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁(mgSO4)进行干燥，过滤后，并在真空中蒸发，得到541mg(94%)的棕黄色固体产物;9′-氯-5′，6′-二氢-2′-氟甲基-螺旋-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。(化学式1，R＝FCH2-);其熔点为259°-264℃dec。
实施例14～18以结构式(11)的8′-氨基衍生物为原料，按照实施例13的方法，使用下列表3上给出的合适的α-酮酸钠盐(指定来源)，酸催化剂，和反应时间，来制备指定的化学式(1)化合物。
实施例14-18的各产物如下实施例149′-氯-5′，6′-二氢-2′-丙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例152′-丁基-9′-氯-5′，6′-二氢-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例169′-氯-5′，6′-二氢-2′-(1-甲基-丙基)-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
实施例172′-苯甲基-9′-氯-5′，6′-二氢-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮。
实施例189′-氯-5′，6′-二氢-2′-(2-甲基-硫代乙基-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)-喹喔啉〕-2，3′，4-三酮。
实施例19将实施例12中所制备的150mg(0.4mmol)的9′-氯-5′，6′-二氢-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕-2，3′，4-三酮-2′-羧酸乙酯(化学式Ⅵ)悬浮在3ml的环己胺中，加温该混合物以使其溶解，然后冷却到室温，并搅拌30分钟。反应混合物用15ml10%的盐酸进行稀释，过滤生成的固体，用水洗涤，在真空下干燥，得到160mg(87%)的9′-氯-N-环己基-5′，6′-二氢-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺;其熔点＞300℃。
实施例20-26以实施例12制备的结构式(Ⅵ)的乙基酯作原料按照实施例19的方法，使用按下列表4上给出的合适的化学式HNR1R2的胺盐，温度和时间，来制备指定的化学式(Ⅶ)化合物。
实施例20-26的各产物如下实施例20N-丁基-9′-氯-5′，6′-二氢-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
实施例219′-氯-5′，6′-二氢-N-(3-二甲基胺-丙基)-螺〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
实施例229′-氯-5′，6′-二氢-N-(2-羟基-乙基)-螺-〔咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
实施例239′-氯-N，N-二乙基-5′，6′-二氢-螺〔咪唑啶-5′，7′-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
实施例249′-氯-5′，6′-二氢-螺-〔咪唑啶-5′，7-7′H-吡啶并-(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基酰胺。
实施例259′-氯-5′，6′-二氢-螺旋-〔咪唑啶-5′，7-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基，吡咯烷酰胺。
实施例269′-氯-5′，6′-二氢-螺旋-〔咪唑啶-5′，7-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉〕2，3′，4-三酮-2′-羧基吗啉酰胺。
关于原料为α-酮酸的实施例4的化合物的制备和实施例10和11化合物的原料为α-酮酯的制备，分别在下述A、B和c的制备中加以说明。
A的制备5-酮-异己酸按照1941年有机合成集第一卷第241页(注原文)卡尔森(carson)等人提供的方法，用含有0.82g(5.22mmol)的高锰酸钾水溶液氧化1.00g(7.57mmol)的5-羟基异己酸。沾有微量的起始物质的油状产物，通过核磁共振
定，不必进一步提纯，就可以应用。
B的制备4-吡啶二羟醋酸将在7ml无水四氢呋喃(THF)中的15.0g(0.095mol)的4-溴吡啶，在-70℃下，在10分钟内滴加的120ml的溶有丁基锂(1.6M，60.9ml，0.098mol)的无水四氢呋喃溶液中，生成的深紫色混合物，在-70℃下搅拌30分钟，然后，通过尼龙管道，在正氮压力下，将其输送到搅拌着的0℃的含有草酸乙酯(55.2g，0.38moles)的90ml的无水THF中。该溶液在0℃下搅拌45分钟，然后，通过加入冰醋酸进行急冷。再加温到室温后，将其注入到500ml水中用饱和的碳酸氢钠调节PH等于7，再用三次3×200ml的醋酸乙酯进行萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥，过滤，浓缩成棕色的油。该油用比例为1∶2的醋酸乙酯及己烷在硅胶上进行快速色层分离，得到了5.8g(34%)m/e179的粘性黄色油，光谱分析的数据与标题产品的结构一致。
C的制备3-吡啶二羟醋酸将含有10g(0.063mol)的3-溴代吡啶的80ml的无水THF，在-70℃下在20分钟内滴加到溶有丁基锂(1.6M，40.6ml，0.065mol)的120ml无水THF中。生成的棕色溶液在-70℃下搅拌30分钟，然后通过尼龙管道在正氮气压力下，将其输送到搅拌着的℃的含有草酸乙酯(36.8g，0.25mol)的60ml的无水THF溶液中。该溶液在0℃下搅拌45分钟，加入50ml冰醋酸进行急冷，再加热到室温，并将其注入到500ml水中，用750ml饱和的碳酸氢钠将PH调到7.0，并用二次2×500ml的醋酸乙酯进行萃取。合并的有机油层用盐水洗涤，干燥(mgSO4)，过滤，并在真空下将其浓缩成24.7g的棕色的油。该油用比例为1∶2的醋酸乙酯和乙烷，在硅胶上洗提，进行快速色层分离，得到1.56g，m/e179的粘性的黄色油，光谱分析数据与标题产品的结构一致。
权利要求
1.一种具有下列一般化学式的生物活性四环螺乙内酰脲衍生物的制备方法和它的适合于药物的酸添加盐，
其中X是氢，氟，氯或甲基；而R是从以下基团选择出来的，(a)氢，(C1-C
)烷基，(C2-C
)烯烃基，(C5-C7)环烷基，苯甲基，4-羟基苯甲基，吡啶基，HSCH3-，CH
SCH
-，CH
SCH2CH2-，FCH2，HOCH2-，CH2CH(OH)-，CH2CH(OH)CH2，HOOCCH2，HOOCCH2CH2-，H2NCOCH1-，H2NCOCH2CH2-，H2NCH2CH2CH2CH2-，
苯基或置换了的苯基，其中的置换基是氯，氟，溴，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，-COCH2，-N(CH2)2，-SCH
，-SOCH2，-SO2CH3，-COOH，-CONH2，-COOCH3或-CONAIK，其中AIK是具有1到6个碳原子的低碳数烷基，或(b)-CONH2，-CONH(CH2)2OH，-CONH环已基，-CONH-nBu，-CONH(CH2)3N(CH3)2，-CON(C2H5)2，
其特征在于(i)当R是(a)时，具有以下结构式的中间胺；
其中X如上所定义，与具有以下化学式的α-酮酸，酯或盐在酸性催化剂存在下进行反应，
该化学式中R如上所定义，而M是氢，(C1-C4)烷基或一个碱金属，或(ii)当R是(b)时，具有下列化学式的乙酯
其中的X如上所定义，与化学式HNR1R2的合适胺进行反应，该胺中R1和R2都是氢或乙基或R1是氢而R2是n-丁基，环乙基，二甲胺丙基或2-羟基乙基(2-hydroxethyl)；或R1和R2一起与一个由吡咯烷基或吗啉基环中的氮相连结。
2.按照权利要求
1的方法，其特征在于，在步骤(i)中所使用的酸催化剂是浓盐酸或冰醋酸。
专利摘要
新的生物-活性四环螺乙内酰脲衍生物是一种醛糖还原酶的有效抑制剂，并可用于治疗糖尿病的并发症。还描述了含有该新化合物的药品组合物，以及治疗慢性糖尿病并发症的方法。最佳的化合物是9′-氯-5′，6′-二氢-2′-苯基-螺[咪唑啶-5，7′-7′H-吡啶并(1，2，3-de)喹喔啉]2，3′，4-三酮。
文档编号C07D471/20GK85105989SQ85105989
公开日1987年2月25日 申请日期1985年8月8日
发明者R·C·施努尔 申请人:美国辉瑞有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan