专利名称：新二唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及新二唑、其制备方法、其应用和含有它的药品。本发明的化合物在制药工业中作为中间产物用来制造药物。
由公开的欧洲专利申请0033094，0068378，0165545和0204285已知咪唑并吡啶以及咪唑并异喹啉，由于它们具有抑制分泌和细胞保护作用，因而应被用于治疗溃疡疾病。
现在发现，下面进一步描述的新的咪唑化合物具有引人注意的药物学性质，由此使其以惊人和特别有利的方式与上述已知化合物区别开来。
本发明的对象是式1的新咪唑化合物及其盐类。
式中R1氢(H)或卤素，R2氢(H)，1-4C烷基，羟基-1-4C烷基，卤代-1-4C烷基，氰基-1-4C烷基或1-4C烷氧基羰基，R3氢(H)，1-4C烷基，甲酰，羟基-1-4C烷基，卤代-1-4C烷基，氰基-1-4C烷基，氨基-1-4C烷基，单或双1-4C烷基氨基-1-4C烷基，亚硝基，硝基，氨基，单或双1-4C烷基氨基或1-4C烷氧基羰基，R4氢(H)，1-4C烷基，1-4C烷氧基，卤素或三氟甲基，R5氢(H)，1-4C烷基，1-4C烷氧基，卤素或三氟甲基，R6氢或1-4C烷基，n数字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)，NH，N-1-4C烷基或1-4C亚烷基，G31-羟基亚丙基(-CH(OH)-CH2-CH2-)，2-羟基亚丙基(-CH2-CH(OH)-CH2-)，1-羟基四亚甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，2-羟基四亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)，1-羟基亚戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)，2-羟基亚戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)或2-羟基-3-甲基亚丙基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)，G4S(硫)，O(氧)，或1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
本发明意义上的卤素是溴和尤其是氯和氟。
1-4C烷基表示有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基。例如可为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和尤其是甲基取代基。
1-4C烷氧基除氧原子外还含有一个上述1-4C烷基取代基。优先选用甲氧基。
1-4C烷氧基羰基除羰氧基基团外还含有一个上述1-4C烷基取代基。优先选用甲氧基羰基和乙氧基羰基。
羟基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上结合有一个羟基。优先选用羟甲基。
卤代-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上结合有一个卤素原子。优选氯甲基。
氰基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上结合有一个氰基。优选氰甲基。
氨基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基上结合有一个氨基。
单或双1-4C烷基氨基表示被一或两个上述1-4C烷基取代基取代的氨基基团。例如可为甲氨基、乙氨基、二异丙氨基和尤其是二甲氨基基团。
单或双1-4C烷基氨基-1-4C烷基表示在上述1-4C烷基取代基上结合有一个上述单或双1-4C烷基氨基基团。优选二甲氨基甲基和二甲氨基乙基。
1-4C亚烷基表示有1至4个碳原子的直链亚烷基。优选的亚烷基可为亚乙基(-CH2-CH2-)和亚甲基(-CH2-)。
作为式Ⅰ化合物的盐类，一方面可以优先考虑所有酸加成盐。特别提及在盖伦派制药学中通常应用的无机和有机酸的药理可容性盐。例如以工业规模制备本发明的化合物时首先作为过渡产物形成的药理不容盐由专业人员熟知的方法转化成药理可容盐。对此适用的例如有水溶性和水不溶性酸加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、邻苯甲酸盐、Fendizoat、丁酸盐、磺基水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、4，4′-二氨基芪-2，2′-磺酸盐、4，4′-甲撑双、3-甲氧基-2-萘酸盐、硬脂酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基-3-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐或者甲磺酸盐。
另一方面，也可考虑用四价铵盐作为上述盐类，它们可以通过式Ⅰ的化合物与合适的烷化剂的反应得到。合适的烷化剂例如可为1-4C烷基卤化物(优选碘甲烷)，或者苄基卤化物(如苄基溴)，或者烯丙基卤化物(如烯丙基溴)。
另外还可考虑所有醇化物作为上述盐，它们可由式Ⅰ化合物与适当的脱质子剂(例如强碱)反应得到。合适的脱质子剂例如可为有机金属化合物(如丁基锂)，或者碱金属氢化物(如氢化钠)。
本发明的对象特别是式Ⅰ中的这些化合物，其中官能团G2连结在亚烷基基团G3的一个碳原子上，该碳原子与一个羟基取代的碳原子直接相邻。发明化合物在取代基G3中至少有两个不对称碳原子。本发明包括所有可以想像的排列组合，即R，R-、R，S-、S，R-和S，S组合。本发明优选的对象是对映体纯的式Ⅰ化合物。
本发明值得提及的化合物是式Ⅰ中如下化合物及其盐类，其中R1氢、氯或氟，R2氢、甲基、乙基、羟甲基、氯甲基、氰甲基、甲氧羰基或乙氧羰基，R3氢、甲基、甲酰基、羟甲基、氯甲基、氰甲基、二甲氨基甲基、氨基、二甲氨基、甲氧羰基或乙氧羰基，R4氢、甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氢、甲基、甲氧基、氯或氟，
R6氢或甲基，n数字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH或亚甲基，G31-羟基三亚甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)，2-羟基-3-甲基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)、2-羟基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羟基四亚甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)、2-羟基四亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羟基亚戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)或2-羟基亚戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，和G4O(氧)、S(硫)或1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
本发明突出的化合物可由式Ⅰ＊表示，
式中R1氢、氯或氟，R2氢、甲基、乙基或羟甲基，R3氢、甲基、甲酰基、羟甲基、氰甲基或氨基，R4氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氢、甲基、乙基、氯或氟，G1CH，G2O(氧)或NH，和G6-CH2-，-CH(CH3)-，-CH2CH2-或-CH2CH2-CH2-及其盐类。
本发明举例性的突出化合物是式Ⅰ＊的如下化合物及其盐类，其中R1氢或卤素，R21-4C烷基，R3氢、1-4C烷基、甲酰基、羟甲基、氰甲基或氨基，R4氢或卤素，R5氢，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
本发明优选的化合物是式Ⅰ＊中如下化合物及其盐类，其中R1氢，R2甲基，
R3氢、甲基、羟甲基、氰甲基或氨基，R4氢或氟，R5氢，R6氢，G1CH，G2O(氧)或NH和G6-CH2-或-CH2CH2-。
选定的发明化合物可由下式Ⅰa和Ⅰb表征，
其中取代基和符号R1、R2、R3、R4和G2的含意与以上给出的相同。考虑到二氢茚基和四氢萘基中1′和2′位的绝对构型，选定化合物产生下列特别优选的对映体纯的构型异构体
其中R1、R2、R3、R4和G2有上述给出的含意。
作为特别优选的发明化合物举例如下8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-3-羟甲基-2-甲基-咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-羟甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羟甲基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羟甲基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羟甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-3-羟甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羟甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羟甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羟甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-羟甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(6-氟-2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺基)-2-羟甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-羟甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-羟甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(5-氟-2-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-羟甲基-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氨基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羟甲基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-乙基-3-羟甲基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羟甲基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-羟甲基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-氰甲基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶2-羟甲基-8-(2-羟基-3-甲基-2，3-二氢-1-茚氨基)-3-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶以及这些化合物的盐。
优选上述化合物的对映体纯的形式(1R，2R)、(1R，2S)、(1S，2R)和(1S，2S)，以及它们的盐。
另一个发明对象是本发明化合物及其盐的制备方法。该方法的特征在于，使式Ⅱ的咪唑并吡啶与式Ⅲ的二环烯反应，
需要时使得到的式Ⅰ化合物(其中R3为甲酰基或亚硝基)接着还原为式Ⅰ化合物(其中R3为羟甲基或氨基)，和/或需要时进一步将得到的盐转化成游离化合物或将得到的游离化合物转化成盐，其中原料化合物可以下述方式或作为其盐加入，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、G1和G4含义同上，G5与Z共同表示一个基团，该基团可与X反应形成G2和G3，或者G5有G3的含义，X和Z表示合适的反应基，它们可以反应生成G2。
咪唑并吡啶Ⅱ与二环烯Ⅲ反应的类型依赖于(反应)基G5、X和Z的结构，这些基则又依赖于期待的基G2。例如下面的(反应)基即与G2有关G2＝O(氧) X＝OH Z＝卤素 G5＝G3或X＝OH G5和Z共同表示一个1，2-环氧三亚甲基、1，2-或2，3-环氧四亚甲基或者1，2-或2，3-环氧亚戊基。
G2＝NH X＝NH2Z＝卤素 G5＝G3或X＝NH2G5和Z共同表示一个1，2-环氧三亚甲基、1，2-或2，3-环氧四亚甲基或者1，2-或2，3-环氧亚戊基。
G2＝N-1-4C烷基 X＝NH-1- Z＝卤素 G5＝G34C烷基或 G5和Z共同表示一个1，2X＝NH-1-4C烷基-环氧三亚甲基、1，2-或2，3-环氧四亚甲基或者1，2-或2，3-环氧亚戊基。
G2＝1-4C亚烷基 X＝碱金属 Z＝卤素 G5＝G31-4C烷基或X＝碱金属 G5和Z共同表示一个1，2-1-4C烷基环氧三亚甲基、1，2-或2，3-环氧四亚甲基或者1，2-或2，3-环氧亚戊基。
Ⅱ和Ⅲ的反应在适当的惰性溶剂中进行，其中缩合在分解H-卤素情况下要求有适当的碱存在并预先脱质子(例如用氢化物如氢化钠)。如果二环烯Ⅲ不是卤代醇而是环氧化物，则与咪唑并吡啶Ⅱ的反应在氧化铝的存在下或优选在极性含质子的介质中和碱存在下进行。作为含质子介质可用水和醇，优选甲醇，单用或混合使用。作为碱可用碱或碱土金属氢氧化物，优选碱金属碳酸盐和三元有机胺。可根据情况使其过量或缺量，特别是在0.1-2摩尔的数量范围内。极性介质中的反应在0°至100℃的温度下、尤其是20°至60℃下进行。
由合适的原料如卤代醇制备环氧化物可以原地进行，在一罐工艺中同时进行其与化合物Ⅱ的反应，这时至少还要使用另外一摩尔碱。发明化合物的制备最好通过咪唑并吡啶Ⅱ(X＝OH或NH2)与1，2-环氧化物进行，这时几乎仅只生成反式加成产物。
式Ⅰ化合物(其中R3为甲酰基)还原成R3为羟甲基的式Ⅰ化合物的反应以专业人员熟知的方式进行，例如，通过甲酰化合物和硼氢化钠的反应。
R3为亚硝基的式Ⅰ化合物还原成R3为氨基的式Ⅰ化合物的反应以专业人员熟知的方式进行，例如通过亚硝基化合物与锌粉在酸性介质中反应。
实施这些方法所要求的各个反应条件是专业人员根据其专业知识所熟知的。
发明物质的分离和净化以本身已知的方式进行，例如，在真空下蒸去溶剂，用适当的溶剂使所得残余物重结晶，或用常见的净化方法，如用有合适载体的柱色谱法进行分离。
酸加成盐可以通过在合适的溶剂中溶解游离碱获得，例如在氯化的烃中，像二氯甲烷或氯仿，或者一种含有所需酸或此后向其加入所需酸的低分子脂肪醇(乙醇、异丙醇)。
这些盐通过过滤、再沉淀、用沉淀盐非溶剂的沉淀或者通过蒸发溶剂得到。所得盐可以通过碱化(例如用氨水溶液)转化成游离碱，游离碱又可转化成酸加成盐。以此方式可将药物学不容的酸加成盐转化成药物可容的酸加成盐。
四价铵盐用类似方式得到，即在适当的溶剂例如丙酮中溶解游离碱，或在一种此后向其加入所需烷基化剂的氯化烃中，例如二氯甲烷或氯仿。这些盐也通过过滤、再沉淀、用沉淀盐的非溶剂沉淀或通过蒸发溶剂得到。
醇化物例如可由发明化合物与碱金属或碱金属氢化物反应得到。
对映体纯的化合物Ⅰ例如通过对映体纯的二环烯Ⅲ与咪唑并吡啶Ⅱ反应得到。具有反式构型(Ⅰa′″如Ⅰa″″、Ⅰb′″和Ⅰb″″的)对映体纯的化合物Ⅰ最好作为反式加成产物由相应的纯对映体环氧化物与咪唑并吡啶Ⅱ反应获得。具有顺式构型(如Ⅰa′、Ⅰa″、Ⅰb′和Ⅰb″)的(纯对映体)化合物Ⅰ例如通过反式构型异构体的差向异构化达到。差向异构化例如由相应的甲磺酰盐出发，在一种冠醚存在下与醋酸钾反应并继而皂化而实现。
原料化合物Ⅱ已有文献记载，或者可仿照文献中已知方法制备，例如模拟J.J.Kaminski等人〔J.Med.Chem.28，876(1985)〕或EP33094或68378所述方法。原料化合物Ⅲ同样也是文献中已知的〔参见例如G.H.Posner等，J.Amer.Chem.Soc.99，8214(1977);M.N.Akhtar等，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I(1979)2437;D.R.Boyd等，J.Chem.Soc.Perk.Trans、I(1982)2767以及Buil.Soc.Chim.(France)11，3092-3095(1973)〕，或者同样可以模拟文献中已知方法制备。
下面用实施例进一步说明本发明但不是限定。实施例中特别提到的通式Ⅰ的化合物及其盐类均是本发明优选的对象。Schmp.代表熔点，用缩写h表示小时，缩写Min表示分钟。“醚”即指二乙醚。
实施例最终产物通用制备规程向由1mMol咪唑并吡啶Ⅱ和无水二乙醚配成的悬浮液中加入7.5g氧化铝(Woelm200)。在室温下搅拌30分钟后加入1mMol环氧化物形式的化合物Ⅲ。在室温度下搅拌该多相混合物2至48h。接着过滤并除去滤液中的溶剂。用3×50ml甲醇搅和滤饼，过滤氧化铝，在真空下浓缩滤液至干。将原来的滤液与甲醇搅拌液的滤液相混合，浓缩至干并接着用硅凝胶净化(工作介质二氯甲烷/甲醇＝95∶05)。需要时使得到的纯净产物重结晶。
1.8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶由8-氨基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按照上述通用制备规程从乙腈中重结晶，得到熔点为188-190℃的标题化合物。
2.8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶
2，3-二甲基-8-羟基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与1，2-茚氧化物按通用制备规程反应并从二乙醚中重结晶，得到熔点为182-183℃的标题化合物。
3.8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与1，2-茚氧化物按通用制备规程反应，得到熔点为156-157℃的标题化合物。
4.3-氰甲基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-氰甲基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按通用制备规程反应，得到熔点为181-183℃的标题化合物。
5.8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使2，3-二甲基-8-羟基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2，3，4-四氢萘基-1，2-氧化物按通用制备规程反应，得到粘滞油状的标题化合物。
6.3-氰甲基-8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-氰甲基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2，3，4-四氢萘基-1，2-氧化物按通用制备规程反应，得到熔点为154-155℃的标题化合物。
7.3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1，2-茚氧化物按通用制备规程反应，得到熔点为200-202℃的标题化合物。
8.3-羟甲基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶将1g3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于150ml甲醇中，在室温下逐份掺入过量的硼氢化钠。还原反应结束后掺入150ml冰水。在转动蒸发器中真空蒸出易挥发组分。接着各用40ml醋酸乙酯萃取三次。在真空下从合在一起的总萃取物中去除溶剂，使晶体残余物在甲醇中重结晶。得到熔点为192-193℃的标题化合物。
9.8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使0.5g8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于50ml四氢呋喃中，在50℃掺入0.6g可购得的亚硝酸丁酯并保持该温度过夜。真空下蒸出挥发组分后，用稍冷的乙腈洗涤残余物，并在倾析溶剂后从乙腈中重结晶。得到0.35g熔点为178-179℃的黄色标题化合物。
10.3-氨基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶将0.5g8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶于由10ml冰醋酸和3ml水配成的混合液中，在0℃的浴温下掺入0.5g市购的锌粉。一小时后用100ml冰水稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液将PH值调到8并用醋酸乙酯萃取。用碳酸钾干燥合在一起的总萃取物。真空下除去溶剂后，用硅胶净化(二氯甲烷/甲醇＝98/02)。由乙醇中重结晶后得到熔点为125-127℃的标题化合物。
11.3-氨基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶-氢氯化物使0.8g3-氨基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶热溶于25ml异丙醇中，在20℃掺入过量的饱和醚化盐酸。抽出沉淀的标题化合物，熔点为145-147℃。
12.8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与1，2，3，4-四氢萘基-1，2-氧化物按通用制备规程反应并由乙腈中重结晶，即得熔点为196-197℃的标题化合物。
13.3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与1，2，3，4-四氢萘基-1，2-氧化物按通用制备规程反应并由异丙醇中重结晶，即得到熔点为183-184℃的标题化合物。
14.3-羟甲基-8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8，使3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与硼氢化钠进行还原反应，即得到熔点为106-108℃的标题化合物。
15.8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶进行亚硝化反应，生成熔点为138-140℃的标题化合物。
16.3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-1-苯并〔b〕环庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与苯并环庚烯氧化物按通用制备规程反应，接着在二乙醚中重结晶，得到熔点为163-165℃的标题化合物。
17.3-羟甲基-8-(2-(反)-羟基-1-苯并〔b〕环庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-1-苯并〔b〕环庚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与硼氢化钠进行还原反应，得到熔点为228-230℃的标题化合物。
18.3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例1所述处理方法使8-氨基-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与1，2-茚氧化物进行反应，得到熔点为236-238℃的标题化合物。
19.3-羟甲基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氨基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与硼氢化钠进行还原反应，得到熔点为198-200℃的标题化合物。
20.3-氨基-8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氢氯化物为使2.0g8-(2-(反)-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溶解在由20ml甲醇和20ml在室温下饱和的甲醇化盐酸配成的混合液中，在0℃和剧烈搅拌下分份加入约1g市售的阮内镍。两小时后过滤，在真空下浓缩滤液至干并用硅胶提纯。得到作为粘滞物的标题化合物。
21.3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶将12g(68mMol)3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、18g(136mmol)1，2-茚氧化物和9.6ml(68mmol)三乙胺加入95ml甲醇/水(4∶1)中并在40℃搅拌14h。在50℃用转动蒸发器浓缩，掺入200ml冰水，用氢氧化钠溶液使其成为碱性(PH约为13)并滤出沉淀物。用二氯甲烷萃取滤液，用二氯甲烷将有机相稀释到250ml，与沉淀物掺合，用硫酸镁干燥并用活性炭澄清。掺入250ml甲苯，蒸馏出二氯甲烷，在沸腾热条件下用漂白土(例如Tonsil
)澄清，浓缩至一半并使其在冰箱内结晶。得到17.6g(84%)熔点为200-202℃的标题化合物。
22.3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶将4.4g(25mmol)3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、10.7g(50mmol)(反)-2-溴代-1-茚满醇和13.8g碳酸钾加入120ml甲醇/水(4∶1)中并在40℃搅拌16h。仿照例21处理，得到4.8g(62%)熔点为200-202℃的标题化合物(由甲醇中)。
23.3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在室温下向由85.2g(40mmol)(反)-2-溴代-1-茚满醇和600ml异丙醇配成的溶液中边搅拌边滴入39.7ml10n的氢氧化钾溶液并再在室温下搅拌15Min。在40℃/5-8毫巴下蒸馏出异丙醇，掺入350ml甲醇/水(4∶1)，30.4g碳酸钾、和35.2g(200mmol)3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，在40℃继续搅拌10h并在室温下再搅拌8h。仿照例21处理，得到47.2g(76.5%)熔点为200-202℃的标题化合物(由甲醇中)。
24.6-氯代-3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按照例21所述处理方法使6-氯代-3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与1，2-茚氧化物反应，并由甲醇中重结晶，即得到熔点为220-222℃的标题化合物。
25.6-氯代-3-羟甲基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8，使6-氯代-3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与硼氢化钠进行还原反应并从甲醇中再结晶，得到熔点为210℃(有分解)的标题化合物。
26.6-氯代-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使6-氯代-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与1，2-茚氧化物反应并由醋酸乙酯中再结晶，得到熔点为175-177℃的标题化合物。
27.6-氯代-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使6-氯代-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶进行亚硝化反应，得到标题化合物。
28.3-氨基-6-氯代-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例10使6-氯代-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与锌在醋酸水溶液中进行还原反应并用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脱混合物)提纯，得到熔点为223-225℃的标题化合物。
29.8-(5-氟代-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例22所述方式使3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与5-氟代茚-1，2-氧化物进行反应并在甲醇中重结晶，得到熔点为205℃的标题化合物。
30.8-(5-氟代-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶模仿例8，使8-(5-氟-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与硼氢化钠进行还原反应并在乙醇中重结晶，得到熔点为197-199℃的标题化合物。
31.8-(5-氟-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例22所述方法使8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与5-氟茚-1，2-氧化物进行反应，并在乙腈中重结晶，得到熔点为174-175℃的标题化合物。
32.8-(5-氟-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9使8-(5-氟-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶进行亚硝化反应，在乙腈中重结晶生成熔点为150℃(已处于分解状态)的标题化合物。
33.3-氨基-8-(5-氟-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氢氧化物仿照例10使8-(5-氟-2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和锌在醋酸水溶液中进行还原反应，并用HCl/醚溶液使氢氯化物从2-丙醇溶液中沉淀，得到熔点为168-170℃的标题化合物。
34.(1′R，2′R)-3-甲酰基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶用例21所述方法使3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与(+)-(1S，2R)-茚氧化物进行反应，用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脱混合液)提纯，得到粘滞油状的标题化合物。
35.(-)-(1′R，2′R)-3-羟甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例8使(1′R，2′R)-3-甲酰基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与硼氢化钠进行还原反应，得到熔点为198-200℃的标题化合物(〔α〕20D＝-100°，二氯甲烷/甲醇＝1/1)。
36.(-)-(1′R，2′R)-3-氰甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使3-氰甲基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与(+)-(1S，2R)-茚氧化物进行反应，用冷甲醇洗涤，得到熔点为173-174℃的标题化合物(〔α〕20D＝-219°，氯仿)。
37.(1′R，2′R)-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与(+)-(1S，2R)-茚氧化物进行反应，用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脱混合液)提纯，得到非晶形固体标题化合物。
38.(1′R，2′R)-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶使(1′R，2′R)-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶仿照例9进行亚硝化反应，用硅胶(二氯甲烷/甲醇＝95∶5作洗脱混合液)提纯后，即得到绿色非晶形粉末标题化合物。
39.(+)-(1′R，2′R)-3-氨基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氢氯化物仿照例10使(1′R，2′R)-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基-3-亚硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与锌在醋酸水溶液中进行还原反应，用Hcl/醚溶液使氢氯化物从2-丙醇溶液中沉淀出来，得到熔点为151-152℃的标题化合物(〔α〕20D＝+31°，甲醇)。
40.(+)-(1S，2S)-3-氰甲基-2-甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使750mg3-氰甲基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与210mg(-)-(R，2S)-茚氧化物和400mg三乙胺在甲醇水溶液(60ml甲醇+15ml水)中于室温下反应。3天后浓缩该溶液，残余物放入50ml水中。滤出沉淀物，然后用硅胶色谱(流动介质醋酸乙酯/甲醇＝10∶1)提纯。浓缩后残余物在二氯甲烷/环己烷中沉淀。分离得到120mg标题化合物。〔α〕22D＝+113°(C＝1，氯仿)。
41.(+)-(1S，2S)-3-甲酰基-2-甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使3.30g3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和1.40g(-)-1R，2S-茚氧化物与1.90g三乙胺在425ml甲醇水溶液(350ml甲醇+75ml水)中于50℃下反应。8小时后浓缩并将残余物放入150ml水中。加入4g碳酸钠后再用4×100ml醋酸乙酯萃取。用2×200ml碳酸钠溶液和4×200ml水洗涤有机相，用硫酸镁脱水并浓缩。将固体残余物置于100ml环己烷中，过滤并干燥。分离得到1.51g熔点为187-192℃的标题化合物。〔α〕22D＝112°(C＝0.5，氯仿)。
42.(+)-(1S，2S)-3-羟甲基-2-甲基-8-(2-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在0℃向由1.39g(+)-(1S，2S)-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和300ml甲醇配制的溶液中加入350mg硼氢化钠。加热至室温后再搅拌1h，接着掺入100ml水。用旋转蒸发器去掉甲醇。加入150ml水后冷却至+4℃并抽出。将仍为湿的残余物放入300ml丙酮中，过滤，用二异丙醚洗涤。在高真空下干燥后分离出960mg熔点为188-192℃的标题化合物。〔α〕22D＝+105°(C＝0.5，氯仿/甲醇＝1∶1)。
43.(+)-(1S，2S)-3-甲酰基-2-甲基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶按例21所述方法使580mg3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和580mg(+)-1R，2S-1，2，3，4-四氢萘-1，2-氧化物与340mg三乙胺在43ml甲醇水溶液(35ml甲醇+8ml水)中于60℃下反应。8小时后如例41一样处理。从石油醚搅出并在高真空下干燥后分离出250mg标题化合物。〔α〕22D＝+38°(C＝1，氯仿)。
44.(+)-(1S，2S)-3-羟甲基-2-甲基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶如例8所述，使200mg(+)-(1S，2S)-3-甲酰基-2-甲基-8-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在75ml甲醇中形成的溶液与80mg硼氢化钠在室温下反应4h。加入100ml水后用旋转蒸发器蒸去甲醇。滤出含水残余物中沉淀的沉淀物，用水洗涤并在高真空下干燥。分离得到170mg熔点为102-104℃的标题化合物。〔α〕22D＝+90°(C＝0.5，氯仿)。
45.3-甲酰基-8-(2-(顺)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向由5.1g无水醋酸钾、13.8g1，4，7，10，13，15-十八冠醚-6(“18-Crown-6”)和100ml无水乙腈构成的混合物中在搅拌和隔绝湿度的条件下加入1g3-甲酰基-2-甲基-8-(2-(反)-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶。将带褐色的悬浮液加热至70℃达18h并继续回流加热10h。冷却后浇入水中，用二氯甲烷多次萃取。用水洗涤收集的有机相，干燥，在真空下去溶剂。用流动介质醋酸乙酯/甲醇＝95∶5(V/V)在硅胶色谱柱上分离深褐色的残余物。抽除溶剂后剩下的残余物(0.18g)溶于3.6ml甲醇中，将该溶液搅拌滴入0.072g氢氧化钾在1.2ml水中形成的溶液中。在室温下再搅拌1h，掺水，用稀醋酸将PH值调整到6，用二氯甲烷多次萃取。用水洗涤收集的有机相，干燥，真空下除去溶剂。得到115mg熔点为171-173℃、作为浅黄色残余物的标题化合物。
46.8-(2-(顺)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向80mg硼氢化钠在3ml甲醇中形成的溶液中缓慢地滴入由380mg(R，S)-3-甲酰基-8-(2-(顺)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在12ml甲醇中形成的溶液。在室温下搅拌1h和在50℃下8h，此后使其冷却并倒入冰水中。用稀醋酸使该混合液变成酸性，多次用二氯甲烷萃取。干燥总萃取物，蒸去溶剂，用流动介质氯仿/甲醇＝10∶1(V/V)在硅胶色谱柱上分离褐色残余物。浓缩和用二乙醚洗涤后，得到90mg熔点为174-175℃的标题化合物。
原料化合物A.8-氨基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溴氢化物使由16.5g2-甲基-8-硝基咪唑〔1，2-α〕吡啶溴氢化物在800ml甲醇中形成的溶液在加入的市购Pd/c催化剂的催化量后在室温和稍微加压的条件下用氢饱和8h。此后滤出催化剂，使滤液浓缩至干。由乙腈重结晶后得到11.9g熔点为237-238℃的标题化合物。
B.8-氨基-2，3-二甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与例A相类似，使溶解在700ml甲醇中的19.0g2，3-二甲基-8-硝基咪唑〔1，2-α〕吡啶催化还原，得到11.3g熔点为148-150℃的标题化合物。
C.2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶溴氢化物在1l乙醇中回流煮沸20.0g2-氨基-3-硝基吡啶和22g溴丙酮达55h。然后在冰浴中冷却，抽出晶体溴化氢并用乙醇洗涤。在50℃下真空干燥后得到17.2g熔点为300℃(分解)的标题化合物。
D.3-甲酰基-2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在5Min内和内温0℃的条件下向由7.6g2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在100ml二甲基甲酰胺中形成的溶液中滴入20ml氯氧化磷。在0℃搅拌一小时后，再在70℃搅拌两小时，然后重又冷却到0℃。滴入10ml氯氧化磷后再按上述顺序处理。反应结束后浇入200ml冰水中，用饱和的碳酸氢钠溶液中和，并各用50ml醋酸乙酯萃取三次。真空抽出溶剂后用醚洗涤剩下的残余物，并由乙腈中重结晶，此时得到熔点为188-189℃的标题化合物。
E.8-氨基-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶向由0.5g3-甲酰基-2-甲基-8-硝基咪唑并〔1，2-α〕吡啶在200ml甲醇中形成的溶液中加入市购Pd/c催化剂的催化量后，在室温和稍微加压条件下用氢使之饱和1.5h。此后滤出催化剂，真空浓缩滤液至干，得到的晶体残余物在乙腈中重结晶，此时得到熔点为146-147℃的标题化合物。
F.6，8-二氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶对由30g2-氨基-3，5-二氯吡啶和39ml氯丙酮在260ml乙醇中形成的混合物回流加热64h;真空抽出挥发性组分，将残余物悬浮于200mlNaHCO3水中。用饱和NaHCO3水溶液将PH值调至7-8后吸滤，滤饼在真空下干燥至恒重，再在环己烷中重结晶。得到17.8g熔点为156-158℃的标题化合物。
G.8-苄氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶氢氯化物在室温下向由5.4ml苄醇在300ml无水二甲基甲酰胺中形成的溶液中小批量地加入1.8g市购的80%的氢化钠(在石蜡中)。生成的苄化溶液继续搅拌2h。接着冷却到-40℃，掺入10.0g6，8-二氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，再搅拌4h。使温度慢慢升至12℃，在该温度下搅拌48h。此后浇入1.5Kg冰水中，溶液用1N的Hcl调到PH＝7，各用100ml醋酸乙酯萃取三次。经硫酸钠干燥总萃取物，用旋转蒸发器浓缩至干。此后放入100ml2-丙醇中，加入饱和Hcl-醚溶液后标题化合物发生沉淀。取出沉淀物用异丙醇重结晶两次，得到4.5g熔点为180-182℃的标题化合物。
H.8-苄氧基-6-氯-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与例D相类似，由8-苄氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶和氯氧化磷/二甲基甲酰胺得到熔点为137-138℃的标题化合物。
I.6-氯-3-甲酰基-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶回流加热2h由0.5g8-苄氧基-6-氯-3-甲酰基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶、2.5ml醋酸和2.5ml48%的溴化氢水溶液构成的混合物。冷却至室温后接着浇入50ml冰水中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，并各用20ml醋酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干燥总的萃取物后抽去溶剂，剩下的固体残余物在二噁烷中重结晶。得到0.2g熔点为256℃(有分解)的标题化合物。
J.6-氯-8-羟基-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶与例I相似，通过用醋酸/溴化氢溶液处理8-苄氧基-6-氯-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶，用硅胶(醋酸乙酯/石油醚＝6/4作洗脱混合液)提纯得到熔点为232℃(有分解)的标题化合物。
K.3-甲酰基-2-甲基-8-(2-(反)-甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶在搅拌和隔绝湿度条件下向由10g(R，S)-3-甲酰基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)-2-甲基咪唑并〔1，2-α〕吡啶悬浮在200ml无水二氯甲烷中形成的悬浮液中加入8.5ml三乙胺，在冰浴中冷却，再滴入由5ml甲基磺酸氯和10ml无水二氯甲烷组成的溶液。在冰冷条件下继续搅拌1h，将生成的溶液浇入冰水中，用二氯甲烷多次萃取。用水洗涤收集的有机相，干燥并在真空抽出溶剂。用二乙醚搅和浅黄色残余物，抽滤并干燥。得到12g熔点为158-160℃的标题化合物。用相似的方法，由(R，S)-2-甲基-8-(2-(反)-羟基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶和甲基磺酸氯得到(R，S)-2-甲基-8-(2-(反)甲磺酰氧基-2，3-二氢-1-茚氧基)咪唑并〔1，2-α〕吡啶。熔点122-125℃(分解)。
工业实用性式Ⅰ的化合物及其盐类具有宝贵的药物性质，这使其具有工业实用性。特别是它们具有对热血动物的胃和肠保护功能。因此，本发明化合物的优异之处突出表现在有高的作用选择性、基本上没有付作用和有大的治疗范围。
“胃肠保护”在此指预防和治疗胃肠的疾病，特别是胃肠炎病和损伤(例如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或药物引起的神经性胃刺激)这些可由例如微生物、细菌毒素、药物(例如一定的消炎剂和抗风湿药)、化学品(如乙醇)、胃酸或身体和精神的高度紧张状况所引起。
用各种确定抗溃疡和抑制分泌性能的不同模型中，本发明的化合物以其优异的性能明显地证明已出乎意料地大大超过了现有技术中的已知化合物。由于这些优异的性质，式Ⅰ的化合物及其药物可容盐极其适合用作人类药物和兽医药物，其中它们尤其适用于治疗和/或预防胃和/或肠的溃疡疾病。
本发明的另一个对象是将发明化合物用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明同样包括用发明化合物制备治疗和/或预防上述疾病所用的药物。
本发明还包括应用发明化合物治疗和/或预防上述疾病。
本发明的另一个对象是含有一或多种式Ⅰ化合物和/或其药物可容盐的药品。
药品用已知的为专业人员所熟悉的方法制备。药品可用本发明的药理有效化合物(有效物质)制备，也可与适当的药理助剂或载体一起制成片剂、糖衣丸剂、胶囊、栓剂、膏剂(如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液形式，其中有效物质含量优选在0.1至95%的范围内。
何种助剂或载体适合于所需制药过程，这是专业人员凭其专业知识所熟悉的。除溶剂以外，凝胶形成物、成栓基料、药片辅料和其它有效物质载体也可应用，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、美味剂、防腐剂、溶剂、色素或特别是渗透促进剂和赋形剂(如环糊精)。
该有效物可以口服、肠胃外或经皮施用。
一般证明，在人类用药品中，较好的是在口服时以kg体重每天约0.01至约20、优选0.05至5、特别是0.1至1.5mg有效物质的剂量施用，必要时可多用、最好1至4份，以取得所希望的效果。在非肠胃用药时可以类似或(特别是在静脉注射有效物质时)一般用较低剂量。专业人员根据其专业知识很容易确定所需的最佳剂量和施药方式。
如用发明化合物和/或其盐治疗上述疾病，药物制品中也可含有一或多种其它药类的药理活性成分，像抗酸剂、例如氢氧化铝、铝酸镁;镇定药，像苯并二氮杂
，如苯甲二氮
;解痉剂，如苯哌乙胺酯、苯胺戊酯;抗胆碱能剂，如氧并苯亚胺、苯脲;局部麻醉剂，如丁卡因，普鲁卡因;抗菌素，如青霉素、四环素等，必要时还有酵素，维生素或氨基酸。
这里特别突出的是使发明化合物与抑制酸分泌的药物例如H2支气管阻断剂(如甲腈咪胍，Ranitidin)合用，与所称外周抗胆碱能药(如Pirenzepin，Telenzepin，Zolenzepin)合用，目的是增加或极度增加性地加强其主作用和/或消除或减小其付作用，或者也可和有效杀菌剂合用(如头孢菌素，四环素，萘啶酸，青霉素等)以消灭幽门炎弯曲杆菌属。
药理学本发明化合物优异的保护胃和抑制胃分泌作用可以用动物试验模型来证实。表示发明化合物试验结果的下表中列出的序号与实施例的序号相应。
用变更性谢伊氏鼠检验抗溃疡和抑制分泌作用下表表示本发明化合物以十二指肠(i·d)用药方式时对变更性谢伊氏鼠形成损伤和胃酸分泌的影响。
+)ED50＝剂量(内插的)，即使治疗的鼠胃损伤指数和HcI分泌比对比组(鼠)减少50%时的剂量。
方法对空腹24小时的鼠(雌性，180-200g，每四只在一个挂在高栅条架子上的笼子里)通过幽门结扎(用二乙醚麻醉)和口服100mg/10ml/Kg阿斯匹灵产生溃疡激发。待检物质在幽门结扎后立即送入十二指肠内。借助于米歇尔氏夹缝合伤口。4小时后通过寰椎脱位在乙醚微醉状态杀死鼠并切除胃。
沿大弯打开胃，并在软木板上崩紧，但在此之前，首先应确定分泌的胃液数量(体积)和其Hcl含量(用氢氧化钠溶液滴定)。用放大10倍的立体显微镜测定形成的溃疡数目和大小(＝直径)。重度(按下面的点标度)与溃疡数目的乘积作为单个的损伤指数。
点标度无溃疡0溃疡直径0.1-1.4mm11.5-2.4mm22.5-3.4mm33.5-4.4mm44.5-5.4mm5＞5.5mm6用每组治疗鼠平均损伤指数相对于对比组(＝100%)的减少作为抗溃疡效果的度量。ED50表示使平均损伤指数或Hcl分泌相对于对比组减少50%时的剂量。
权利要求
1.式I的化合物及其盐类，
式中R1氢(H)或卤素，R2氢(H)、1-4C烷基、羟基1-4C烷基、卤代-1-4C烷基、氰基-1-4C烷基或1-4C烷氧基羰基，R3氢(H)、1-4C烷基、甲酰基、羟基-1-4C烷基、卤代-1-4C烷基、氰基-1-4C烷基、氨基-1-4C烷基、单或双1-4C烷氨基-1-4C烷基、亚硝基、硝基、氨基、单或双1-4C烷氨基-1-4C烷氧基羰基，R4氢(H)、1-4C烷基、1-4C烷氧基、卤素或三氟甲基，R5氢(H)、1-4C烷基、1-4C烷氧基、卤素或三氟甲基，R6氢或1-4C烷基，n数字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH、N-1-4C烷基或1-4C亚烷基，G31-羟基三亚甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)、2-羟基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羟基四亚甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2)、2-羟基四亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羟基亚戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)、2-羟基亚戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)或2-羟基-3-甲基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3-)，G4S(硫)、O(氧)或1，2-亚乙烯基(-CH=CH-)。
2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1为氢(H)。
3.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1氢，R2氢、甲基、氰甲基或羟甲基，R3氢、甲基、甲酰基、羟甲基、氯甲基、氰甲基或氨基，R4氢、甲基、氯或氟，R5氢，R6氢，G1CH，G2O(氧)、NH或亚甲基，G32-羟基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、2-羟基四亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)或2-羟基亚戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，G4O(氧)、S(硫)或1，2-亚乙烯基。
4.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1氢，R2甲基，R3氢、甲基、羟甲基、氰甲基或氨基，R4氢，R5氢，R6氢，G1CH，G2O(氧)或NH，G32-羟基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)或2-羟基四亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)，G41，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
5.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐，其中R1氢、氯或氟，R2氢、甲基、乙基、羟甲基、氯甲基、氰甲基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R3氢、甲基、甲酰基、羟甲基、氯甲基、氰甲基、二甲胺基甲基、氨基、二甲胺基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R4氢、甲基、甲氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氢、甲基、甲氧基、氯或氟，R6氢或甲基，n数字1或2，G1CH或N(氮)，G2O(氧)、NH或亚甲基，G31-羟基三亚甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-)、2-羟基-3-甲基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH(CH3)-)、2-羟基三亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-)、1-羟基四亚甲基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)、2-羟基四亚甲基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-)、1-羟基亚戊基(-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-)或2-羟基亚戊基(-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-CH2-)，G4O(氧)、S(硫)或1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
6.按照权利要求1的化合物及其盐，其特征是由式Ⅰ＊表示，
式中R1氢、氯或氟，R2氢、甲基、乙基或羟甲基，R3氢、甲基、甲酰基、羟甲基、氰甲基或氨基，R4氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟或三氟甲基，R5氢、甲基、乙基、氯或氟，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
7.按照权利要求6的式Ⅰ＊化合物及其盐，其中R1氢或卤素，R21-4C烷基，R3氢、1-4C烷基、甲酰基、羟甲基、氰甲基或氨基，R4氢或卤素，R5氢，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
8.按照权利要求6的式Ⅰ＊化合物及其盐，其中R1氢，R2甲基，R3氢、甲基、羟甲基、氰甲基或氨基，R4氢或氟，R5氢，G1CH，G2O(氧)或NH，G6-CH2-或-CH2CH2-。
9.制备权利要求1式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征是，使式Ⅱ的咪唑并吡啶与式Ⅲ的二环烯反应，
必要时接着使得到的R3为甲酰基或亚硝基的式Ⅰ化合物还原成R3为羟甲基或氨基的式Ⅰ化合物，和/或需要时再接着使得到的盐转化为游离化合物或使得到的游离化合物转化成盐，其中原料化合物可以化合物或其盐的形式加入，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、G1和G4含义与权利要求1相同，G5与Z共同表示一个可与X反应生成G2和G3的基团，或G5含义与G3相同，X和Z表示可以反应生成G2的适当反应基团。
10.按照权利要求1至8中一或多项含有一或多种所述化合物和/或其药理可容盐的药品。
11.按照权利要求1至8中一或多项所述的化合物及其药理可容盐用于预防和治疗胃肠疾病。
12.按照权利要求1至8中一或多项所述的化合物及其药理可容盐在制备预防和治疗胃肠疾病的药品中的应用。
全文摘要
式I的化合物
文档编号A61K31/435GK1031842SQ88106089
公开日1989年3月22日 申请日期1988年7月16日 优先权日1987年7月16日
发明者于尔格·仙-比尔芬格, 格哈德·格林德勒, 哈特曼·舍费尔, 库特·克勒姆, 格奥尔格·雷纳, 克里斯蒂安·许特, 沃尔夫纲·西蒙 申请人:比克·吉尔顿·劳姆贝尔格化学公司