制备包括至少一个季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法

专利名称：制备包括至少一个季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及制备具有下文所给式I的、包括至少一个 季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法。
背景技术：
已知含有酞菁荧光生色团大环的分子能与可见光反应产生活性氧类，特别是自 由基和单线态氧。
因为这些性质，为了治疗处理和诊断目的，酞菁化合物长期被用于光促性治疗 (在下文中是指缩写"PDT")。
所述化合物的实例由Ben-Hur E.等人在/W. S/o/.， Vol. 47, pp. 145-147，
1985中有所描述。其它对PDT有效的光敏剂是在以本申请人名义提出的US专利 No. 5，965，598中描述的锌酞菁配合物和它们的共轭物。这些化合物已经证明是在肺 瘤和微生物感染的PDT治疗中有效的光敏剂，因为，在给药后，它们在肺瘤细胞或 微生物中累积，并且在用可见光辐射后产生足量的活性氧类来破坏它们所定位的细 胞。
就申请人所知的范围而言，迄今为止，文献中描述的用于制备取代的金属酞著 的方法，例如均以本申请人名义提出的US 5，965，598或欧洲专利No. 1 164 135中 描述的方法，并不适合于制备阳离子酞菁氯化物，例如式(I)的本发明化合物。
例如，在EPNo. 1 164 135中描述了一种通过相应的中性化合物和烷基化试剂 起反应制备阳离子金属酞菁的方法。然而，这类方法被证实仅仅适合于制备阳离子 酞菁碘化物，而如果目的产物是氯化物，则该合成途径并不适于制备具有可接受的 收率和纯度的氯化物。
已知，阳离子酞菁衍生物的氯化物由于它们有限的毒性而似乎特别适合作为光 敏剂，以及其在水和用来配制制剂的赋形剂中具有高溶解度，感到十分需要适合于 制备所述高纯度衍生物的有效方法。

发明内容
申请人现在已经确立了 一种新的制备酞菁衍生物的氯化物的方法，该氯化物至 少包括一个季铵基和具有在下文中所给出的式(I)结构，该方法能够有效地获得 高纯度的最终产物。
因此，本发明提供了一种制备式(I)酞菁衍生物的氯化物的方法
<formula>formula see original document page 11</formula> (I)
其中
R选自H、含有至少一个季铵取代基的基团、和适于与特定载体共轭的基 团，R和R相同或不同，选自H和含有至少一个季铵取代基的基团，
R2和R3相同或不同，选自H、选自具有1 - 10个碳原子的烷氧基或石克代烷氧 基的基团、和含有至少一个季铵取代基的基团，
其限制条件在于
a) R、 R2和R3之中至少一个是含有至少一个季铵取代基的基团，并且，当 R、 Rt、 R2和R3是含有至少一个季铵取代基的基团时，或当R和R2是含有至少一 个季铵取代基的基团并且R,和113是H时，所述的含有至少一个季铵取代基的基团 是相同的；
b) 当R和R!均不是H时，则它们在位置1, 4或2， 3,而当R和&中仅有一 个不是H时，则它在位置1或2;
c) 当112和Rg均不是H时，则它们在位置8, 11， 15, 18， 22， 25或9， 10, 16, 17， 23, 24,而当112和R3中仅有一个不是H时，它在位置8(11), 15(18),
22(25)或在位置9(10), 16(17), 23(24); 所述方法包括下列步骤
i)式(II)的酞菁和合适的烷基化试剂进行反应，获得相应的式(I)的酞菁<formula>formula see original document page 12</formula>
(II) <formula>formula see original document page 12</formula>(I)
其中R、 Rp R2和R3如上定义，当R、 R" R2和R3是含有至少一个季铵取 代基的基团时，R，、 R、、 R'2、 R，3是分别与该R、 R,、 R2和R3对应的、含至少 一个相应氨基取代基的相应基团，而R，、 R、、 R'2、 R，3和R、Rl ， R2、 113所 有其它情况相同，限制条件在于，R，、 RV R，2和R，3中至少一个是至少含有一个 氨基取代基的基团，以及R，、 R、、 R，2、 R，3所占据的位置和上述R、 R,、 R2和 R3所确定的位置相同；
ii)用合适的离子交换树脂处理来自步骤i)的式(I )酞菁的铵盐，获得相应的 氯化物形式的式(I)的酞菁。
本发明另 一 目的是上述式(II)的中间体，其中R， = R2， = H和R = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，或R， = R2， = Rf = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，以及 作为加工中间体的所述式(I)酞菁衍生物的碘化物，其中11 = 112 = 11和111=113 = 4-N,N,N-三曱铵苯氧基，或R = R2 = & = R3 = 4-N,N,N-三曱铵苯氧基，或R = R2 = = R3 = 4-N，N,N-三甲铵苯氧基。
本发明的特征和优点将在以下说明中详细阐述。
具体实施例方式
式(I)酞菁衍生物的缺化物，其中R = R2 = H和R4 = R3 = 4-N,N,N-三曱基铵 苯氧基，或R = R2 = = R3 = 4-N，N，N-三曱基铵苯氧基，以及式(II)的相应化合 物，其中R， 二R2，二H和R, =R3， 二4-N,N-二曱基^J^苯氧基，或R，-R2，二IV二 R3， = 4-N,N-二曱基氨基苯氧基，其形成本发明方法的中间产物，是以前从未披露 过的新产品。
申请人提供用于制备上述式(I)酞菁衍生物的氯化物的发明方法，特别是式 (I)的衍生物和相应的式(II)中间体，其中
-R = R， = R2 = R2， = H, = R3 =至少含有一个季铵基的基团和= R3'=至 少含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团；或者
-R = = R2 = R3 =至少含有一个季4妄基的基团和R， = IV = R2， = R3，=至少
含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团；或者
-R =至少含有一个季铵基的基团，R，=至少含有一个与所述季铵相对应的氨 基的基团，Ri:IV:H或Ri:R和R,，R，， 和R2 = R2， = R3 = R3， = H;或者
-R = R，=适于和特定载体共轭的基团，= IV = H, R2 =至少含有一个季 铵基的基团，R2'=至少含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团，R3 = R2、 H和 R3， = R2，、 H。
在四取代的酞菁衍生物情况下，本发明的方法既实用于同分异构混合物，也实 用于单一的同分异构体，例如它们可通过使用以本申请人名义提出的国际专利申请 No. WO 03/037902中描述的分离方法从起始的同分异构混合物获得。
在本发明的范围内，术语"至少含有一个季铵取代基的基团"的意思例如是 (X)pR4，其中X选自O、 -CH2-、 CO、 S、 SO和-NR5，其中Rs选自H和C1-C15烷 基；以及R4是<formula>formula see original document page 13</formula>其中
Y选自CI - IO可取代的烷基和苯基，或Y与其键合的Z基团形成饱和的或不 饱和的可取代的杂环，该杂环可至多含有两个选自N、 O和S的杂原子； Z选自N、 -CH2N和-CONHCH2CH2N;
R6和R7彼此相同或不同，选自CI-15烷基和苯基，或与其键合的Z基团形 成饱和的或不饱和的可取代的杂环，该杂环可至多含有两个选自N、 O和S的杂原 子；
R8和Ro彼此相同或不同，选自H和C1-15烷基； m、 n、 p、 w、 t牙口 u^皮j):匕3虫立i也为0或1; ,口 v是1和3之间的整凄史，
限制条件在于，n、 w、 t和u中只有一个同时为0,
而术语"含有至少一个相应氨基取代基的基团"的意思是，例如与上述定义相应 的(X)pR4基团，其中，n、 w、 t和u中的两者同时为0。
至少含有一个季铵取代基的基团，优选选自下列的基团<formula>formula see original document page 15</formula> 相应的至少含有一个氨基取代基的基团，优选选自下列的基团:
<formula>formula see original document page 16</formula>特别优选的是至少含有 一个铵取代基的下列基团:
以及相应带有氨基取代基的基团:
术语"饱和的或不饱和的"杂环的意思是优选选自吗啉、哌咬、吡咬、嘧咬、哌 唤、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定的杂环。
术语"适于与特定载体共轭的基团"的意思是，适于通过共价键与生物有机载体 结合的任何基团，有机生物载体例如是氨基酸、多肽、蛋白质、抗体、多糖和核酸 适体(aptamers),它们能够促进酞菁传送至非常精确的靶位优选的意思是这些 基团选自-COOH、 -SH、 -OH、 -NH2、 -CO-CH2-Br、 -S02C1、顺丁烯二酰亚胺、 酰肼、苯酚、亚氨、生物素等基团，它们能够通过合适的间隔基(X)p-w键合于酞 菁核，其中X和p如上定义，W选自C1-C10烷基、芳基和C1-C5芳烷基。
当R是如上定义的适于与特定载体共轭的基团时，优选A二H,和R2和R3选 自H和至少含有一个季铵取代基的基团，只要112和113中至少一个不是H即可。
构成本发明方法初始物的式(II)的酞菁衍生物，可以用已知方法从市售产品 制得，例如已经在美国专利No.5,965,598、 欧洲专利No.1164135和欧洲专利 No.1381611中有所描述，这些都是以本申请人的名义提交的。
已知方法之一描述了例如以适当取代的酞腈进行碱催化缩合，根据所需的最终 产物而以适当比率进行。本申请人优选该方法通过使用作为起始物的以下两种式 (III)和(IV)的二腈获得式(II)化合物，该式(II)化合物构成式(I)铵盐的
前体'中间体<formula>formula see original document page 18</formula>
<formula>formula see original document page 18</formula>(IV)
如文献中广泛描述的，为了获取中心对称的酞菁(即其中R， = R2，和RV二R3， 其中R，、 RV R，2、 R，3如上定义。
的化合物)，用单一的式(III)酞腈进行缩合，而为了获得非中心对称的衍生 物，则式(III)和(IV)的酞腈以(III):(IV)摩尔比率在1: 1和1: 10之间使用， 优选等于1: 3。
式(III)和(IV)化合物，可从市售产品根据所需要的取代基将其进行不同的 反应依次获得，但是在任何情况下，使用对本领域技术人员来说是普遍使用和已知 的方法。
式(III)和(IV) 二腈之间的缩合反应在有碱存在下、在有或没有溶剂存在下 进行，并且将反应混合物加热。在随后的步骤中，或者优选与缩合反应同时，使中 心金属(central metal)通过加入合适的锌(II)盐而嵌入，优选醋酸锌(II)或氯 化锌(II)。
优选使用的碱是强有机非亲核碱，例如1，5-二氮杂二环[5.4.0]壬-5-烯(DBN)、 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和2-二甲基氨基-乙醇(DMAE ),但是也 可使用金属醇化物或氢氧化物。
溶剂优选选自高沸点和水混溶性的有机溶剂，例如二曱基曱酰胺(DMF )。
反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行，在该情况下使用碱也可作为增溶 剂；为了制备非中心对称的酞菁，优选使用溶剂。
反应时间与合成的规模有关，反应温度可以从100 - 250°C，优选在130-180。C之间变4匕。
当缩合反应和同步的金属嵌入反应在没有溶剂存在下或在二甲基甲酰胺中进 行，使用1和10当量之间的DBU作为碱，并且添加相对于式(III)酞腈为0.25 和2当量之间的醋酸锌(II)，温度在130和140。C之间时，获得制备中心对称酞 菁的最佳结果。
金属酞菁粗产物然后通过以下方式获得，用水或者水与水混溶性溶剂的混合物 来处理反应混合物，过滤或离心悬浮液，并用水和/或水混溶性溶剂数次洗涤所回 收的固体，优选用乙醇。
粗产物可用柱色谱进行纯化，接着从溶剂中再沉淀，然后再进行随后的步骤。 关于色谱，固定相例如是石圭胶或氧化铝，而流动相是有4几溶剂的混合物，优选由两 种或多种选自氯化溶剂、THF、甲醇、乙醚、正己烷和DMF的溶剂组成，其中总 是存在高百分比的氯化溶剂或THF 。
关于具有4个或8个取代基的酞菁的再沉淀，例如二氯曱烷可用作溶剂和正己 烷用作沉淀剂，而对于单-或二基取代的衍生物，优选DMF混合物，而沉淀剂例 如是乙醚，其单独使用或者和其它醚混合使用。
本方法步骤i)中的术语"合适的烷基化试剂"意思是例如烷基溴化物、碘化物 或硫酸酯，优选的是Cl-C5直链烷基碘化物。根据本发明一个特别优选的实施方 式，上述的烷基化试剂是甲基碘， 一般使用每氨基1和20当量之间的量来进行甲 基化，优选使用5和11当量之间的量。
此外，烷基化反应一般在溶剂中进行，溶剂优选选自DMF、 二曱基亚砜(在 下文缩写成DMSO)和N -曱基吡咯烷酮(在下文缩写成NMP)。优选的是，该 方法通过使用每氨基5和11当量之间的曱基碘进行烷基化步骤i)来实施，并且以 NMP作为溶剂。
反应方法包括合成过程的基础步骤，因为，如果按照下文中的描述进行，保证 充分去除来自中间体季铵盐的杂质和残留溶剂，则最终氯化物的纯度高于98%。
特别地，反应混合物必须用合适的溶剂稀释，优选醇，然后由此获得的溶液用 沉淀溶剂处理，优选醚。
根据本方法一个特别优选的实施方式，在用相对于NMP体积1 - 2倍量的曱醇 稀释NMP中的溶液之后，非氯化物形式的式(I)铵盐，从加有NMP体积4 - 8倍 量的乙醚或异丙醚的NMP溶液中沉淀而得。
除肯定被烷基化的基团以外，其中R，特别地含有附加的可烷基化的基团，通 过用本方法步骤i)中提供的烷基化试剂处理，在步骤i)的烷基化作用之前进行官 能团的保护，并且随后优选将其去保护。所述可能的保护和去保护反应按照有机合 成中通常使用的、并且对本领域技术人员来说是已知的方法进行。
式(I)的铵盐中间体然后通过合适的树脂在溶液中处理该产物而转化成氯化物。
适于进行本方法的离子交换树脂是带有季铵官能团的强碱性树脂，例如交联度 在4和10 %之间的基于聚苯乙烯的树脂，如Amberlite IRA-400 (Cl)树脂。
本方法步骤ii)中铵盐与氯化物的交换优选采用色谱进行，使上述铵盐溶液通 过树脂，并且经蒸发、冷冻干燥或沉淀从溶液回收产品。
依据优选的条件，使要被交换的盐溶解在醇溶剂里，优选曱醇，或溶解于所述 醇溶剂和水或其它溶剂的混合物里；如果使用混合物，醇溶剂优选至少占混合物的 70 % 。
根据本发明方法的一个优选的实施方式，步骤ii)通过曱醇中的式(I)酞菁 的铵盐(非氯化物)溶液采用色谱法进行，使其通过合适的树脂，然后用乙醚处理 洗脱液，以沉淀所需的酞菁(I)的氯化物。
根据本发明方法的一个更优选的实施方式，当使用离子交换树脂时，步骤ii) 通过色谱法，按以下所述进行使用合适的树脂，同时使用酞菁(I)石典化物在曱 醇和具有强增溶能力的溶剂(例如DMSO或DMF)的混合物中的溶液，优选所述 共溶剂占曱醇/共溶剂混合物总体积的1 - 20 % ，并使用乙醚处理所得的相应氯化物 而从洗脱液中再沉淀出。
本方法一个优选的方面在于，对于步骤ii)的离子交换色谱，使用基于曱醇或 水混溶性溶剂的水性混合物作为洗脱液，而不仅仅是水性溶液。在这方面，由于上 述方法，发现最终氯化物比现有相关的化合物更为纯净，达到高于98%的HPLC 纯度。
本发明给出下列非限制性的实施例作为说明。 实施例1
a) 3-(4-N，N-二甲基氨基-苯氧基)酞腈的合成
向在无水DMSO (21)中的3-硝基酞腈(140g， 0.81 mol)的溶液里加入3-(二曱基氨基)苯酚(165 g， 1.2 mol)和干燥K2C03 (370 g, 2.68 mol)，然后搅 拌悬浮液并在40。C加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒进水(5 l)里，搅 拌1小时后，过滤所得悬浮液。固体溶解于CH2C12 (650 ml)中，并用NaOH 0.5M (650 ml)洗涤。有机相用木炭和Na2S04处理，过滤和减压除去溶剂。残余物最后用 二异丙醚(550 ml)在35 °C处理半小时，然后在4°C冷却48小时，过滤得到204g 3-(4-N,N-二甲基氨基-苯氧基)酞腈，是黄色固体(收率96% )。
iH-NMR (200 MHz， DMSO-^) 5， ppm 7.83-7.80 (m， 2H), 7.33-7.21 (m， 2H), 6.67 (dd， /= 8.3 Hz， J = 2.3 Hz， 1H), 6,57-6.54 (m, 1H), 6.43 (dd, ■/= 7.9Hz， 2.0 Hz, 1H), 2.93 (s， 6H)。
13C-NMR (75 MHz, DMSO-^)《ppm 161.12， 155.53, 152.95， 136.57， 131.31, 128.39, 122.22， 116.38, 116.35， 114.19， 110.39， 107.43， 105.10, 104.35,40.59。 EI-MSm/z263 [M+〗。
b) ri,8(llU5(18),22(25)-四-(4-N，N-二曱基氨基苯氧基)1酞菁根合锌(II)的合成 在氮气氛下，将如上述步骤a)中获得的80g3-(4-N,N-二曱基氨基-苯氧基)酞
腈(0.3 mol)溶于460ml DBU ( 3mo1)中。
向由此所得溶液中加入28g Zn(AcO)2 (0.15 mol)，然后将反应混合物加热至 140°C并且保持在此温度，屏蔽光并在氮气氛下剧烈搅拌22小时。此后，混合物 重新回到室温，然后用14 1去离子1120处理；过滤悬浮液，用水(2 x 2 l)和MeOH (1 x 1 l)洗涤固体。如此所得产物用硅胶色谱(流动相CH2Cl2/MeOH从98/2到 95/5)进行纯化，然后从溶剂中再沉淀，通过将从色谱得到的产物溶解在0.5 1 CH2Cl2里和通过加入4 l正己烷将其再沉淀来进行的。在过滤后，用正己烷(2x11) 洗涤，获得60.1 g产物认为是标题产物(收率=72.3%)。产物用'H-NMR分析和 质谱分析法表征。
iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 9.20-8.75 (m, 4H)， 8.19-7.96 (m = 4H), 7.59-6.70 (m， 20H), 2,93-2.90 (m, 24H) ppm。 ESI-MS: m/z 1117 [(M+H)+]。
c) 合成「l，8ni),15(18)，22(25)-四-(4-N,N,N-三曱基铵苯氧基)1酞菁根合锌(1I)四 氯化物
将如在上述步骤b )中所得的60 g [1,8(11)，15(18),22(25)-四-(4-N,N-二曱基氨基 苯氧基)]酞菁根合锌(11)(0.054 mol)溶于1.5 1N-曱基吡咯烷酮(NMP)中。
然后加入150 ml曱基石典(2.4 mol),将溶液维持在室温，屏蔽光并在氮气气氛下 剧烈搅拌72小时。
如此获得的反应混合物用3 1 MeOH稀释，然后用12 l异丙醚处理。如此所得 悬浮液搅拌^小时，静止1小时，然后过滤，并用异丙醚(2 x 2 l)和乙醚(2 x 2 l)洗涤 固体。
如此获得94.7 g湿产物，将它们再分成两个亚批后用于下一步骤。
该产品被认为是[1,8(11),15(18),22(25)-四-(4-N,N，N-三曱基铵苯氧基)]酞菁才艮合 锌(II)四橫化物，由'H-NMR表征。
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 9.49-7.31 (m， 28H), 3.67-3.55 (m = 36H)
ppm。
如上所得的2个亚批的n，8(ll)，15(18)，22(25)-四-(4-N,N,N-三甲基铵苯氧基)]酞 菁根合锌(II)四碘化物，分别等于47.2g,进行如下加工。
将47.2 g的前述产物溶于2 1的4/1 MeOH/DMSO中。溶液进行柱色谱处理， 固定相是用470 g Amberlite IRA 400 (Cl)树脂制备的，该树脂预先用0.5 M HC1的 酸水溶液洗涤并用4/1 MeOH/DMSO调理。在保持搅拌的情况下，将12 1乙醚緩慢 地加入到洗脱液中。所得悬浮液》文置1小时，然后过滤并用乙醚(4 x 0.5 l)洗涤固 体。
进行这样两个程序，将分别获得的31.1 g和32.1 g湿产物合并，然后经溶于3 1 MeOH入入人进行再沉淀，并且在保持搅拌的情况下向所得溶液中缓慢加入12 1 乙醚。悬浮液》文置1小时，然后过滤并用乙醚(4 x 0.5 l)洗涤固体。
干燥后，获得57.8g产物，特征如下。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5 = 9.46-7.29 (m, 28H), 3.70-3.57 (m = 36H) ppm.
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): S = 160.36 160.23 158.78 158.64 158.51 158.26 153,90 153.29 153.12 152.7 152.43 152.19 151.60 150.03 149.65 143.33 143.08 142.90 141.90 141.67 132.12 131.66 131.26 129.25 129.05 128.48 128.19 123.76 123.16 121.37 120.85 120.48 118.88 117.59 117.31 57.24 57.09 ppm。
UV-vis (MeOH/H20 50/50)入腿(％): 690 (100), 622 (18), 340(23)。
ESI-MS: m/z 294， 1 [(M-4Cl)4+]。
实施例2
「2,9( 10), 16( 17),23(24)-四-(4-N,N，N-三曱基铵苯氧基)l酞菁根合锌(II)四氯化物 的合成
按照上面实施例1描述的方法，而使用4-硝基酞腈代替3-硝基酞腈来制备标 题化合物。
实施例3
「2,3,9,10,16,17,23,24-八-(4-N,N,N-三曱基铵苯氧基)l酞菁根合锌(II)八氯化物的
合成
按照上面实施例l描述的方法，而使用4,5-二氯酞腈代替3-硝基酞腈来制备标 题化合物。
实施例4
a) n,8(ll)，15(18),22(25)-四-(3-N,N二曱基氨基苯氧基)1酞菁根合锌(II)的合成 在氮气气氛下，将55g 3-(3-N,N-二甲基氨基苯氧基)酞腈(0.21 mol)溶于300ml
DMF中。加入18.3 g Zn(AcO)2 (0.11 mol)和150 ml DBU (1 mol)，将反应混合物加 热至130°C,保持在此温度，屏蔽光并在氮气气氛下剧烈搅拌12小时。然后将反 应混合物降至0。C,用1.8 1去离子水处理，并且保持在0。C搅拌半小时，然后过滤 悬浮液并用水分批洗涤(总共1.3 l)和用MeOH(l x 750 ml + 1 x 180 ml)洗涤固体。
产物然后用硅胶(流动相50/1 CH2CVDMF)进行色谱纯化，继之以用乙醚(200 ml)处理纯化的固体1小时，过滤，然后用乙醚(2 x 25 ml)洗涤固体。
将如此纯化的产物溶于0.5 1 CH2C12中，并通过添加4 1正己烷进行再沉淀。在 过滤后，用正己烷(2 x 1 l)洗涤并干燥，获得60.1 g产物。
JH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 9.30-8.68 (m, 4H), 8.22-7.89 (m = 4H)， 7.77-7.37 (m = 4H), 7.20-6.40 (m， 16H), 3.02-2.79 (m = 24H) ppm。
FAB-MS: m/z 1117 [(M+H)+]。
b) 「1,8(1 lU5(18)，22(25)-四-(3-N,N，N-三曱基铵苯氧基VI酞菁根合锌(n)四氯化 物的合成
将上述步骤a)获得的34 g (0.03 mol) [1,8(11)， 15(18)，22(25)-四-(3-N，N-二曱基 氨基苯氧基)]酞菁根合锌(II)溶于850 ml NMP中，然后加入85ml ( 1。4 mol) Mel
并保持溶液在此温度，屏蔽光并在氮气气氛下剧烈搅拌96小时。
反应混合物用1.7 1 MeOH稀释，然后用6.8 1乙醚处理，得到悬浮液，将其搅 拌半小时，放置l小时，然后过滤；回收的固体用乙醚(2x0.5 1)洗涤，获得60g湿 产物，经质谱和'H-NMR表征认为是[1 ，8( 11), 15( 18),22(25)-四-(3-N，N,N-三甲基铵苯 氧基)]酞菁根合锌(II)四碘化物。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3 = 9.49-7.19 (m， 28H), 3.67-3.53 (m = 36H) ppm. ESI-MS: m/z 294.1 [(M-4I)4+]。
将60 g该产物溶于5.5 I MeOH中，并且将溶液通过具有500g Amberlite IRA 400 (Cl)树脂作为固定相的色谱柱，该固定相预先用0.5 M HC1的酸水溶液洗涤并 用MeOH调理。在保持搅拌下，将乙醚(24 l)緩慢加入洗脱液(约6 l)中。所得悬浮 液放置1小时，然后过滤。回收的固体用乙醚(2 x 250 ml)洗涤并在过滤器上干燥约 l小时。获得36g标题产物。
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 9.45-7.23 (m, 28H), 3.77-3.58 (m = 36H)
ppm。
UV-vis (MeOH/H20 50/50) 腿(％): 698 (100)， 628(18), 346(21)。 ESI-MS: m/z 294.1 [(M-4Cl)4+]。
实施例5
a) 2 -{2-(二甲基氨基)-1-[(二曱基氨基)曱基1乙氧基}酞菁根合锌(II)的合成 在氮气气氛下，将48g 4-{2-(二曱基氨基)-1-[(二甲基氨基)曱基]乙氧基}酞腈
(0.18 mol)和68 g 1,2-二氰基苯(0.53 mol)溶于420ml DMF中。
加入32.4 g Zn(AcO)2 (0.18 mol)和136 ml DBU (0.90 mol),将反应混合物加热 至130。C并保持在此温度，屏蔽光并在氮气气氛下剧烈搅拌20小时。
反应混合物然后冷却至约50°C，并用800 ml去离子水处理；所得悬浮液过 滤，并用水分批(2 x 400 ml)洗涤回收的固体，然后用8/2的丙酮/乙醚(2 x 500 ml)洗 涤。
产物用珪胶(流动相THF/DMF 9/1 )进行色谱纯化，继之以DMF (400 ml)/Et20(1.61)/正己烷(121)再沉淀，获得35.6g的产物(收率=27%)。
力-應R (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 9.28-9.25 (m, 6H), 9.14 (d， 1H, J = 8.4 Hz), 8.87(s， 1H), 8.21-8.19 (m, 6H)， 7.79 (d, 1H, J = 8.4Hz)， 5.17 (t, 1H, J = 5 Hz) 2.86 (d, 4H, J = 5 Hz), 2.5 (s, 12H) ppm。
ESI-MS: m/z 721 [(M+H)+]。
b) 2-{2-(三曱基铵)-i-「(三曱基铵)曱基i乙氧基！酞菁根合锌(n)二氯化物的合成
将上述步骤a)获得的30.2 g (0.042 mol) 2-{2-(二曱基氨基)-l-[(二甲基氨基)曱 基]乙氧基}酞菁根合锌(II)溶于900 ml NMP中。加入60 ml Mel (1 mol)，并且该溶
液保持在室温，屏蔽光并在氮气气氛下剧烈搅拌72小时。反应混合物用1,4 1 MeOH稀释，然后用5.5 1乙醚处理。如此所得悬浮液然后搅拌半小时，放置1小 时，然后过滤。回收的固体用乙醚(4x0.5 l)洗涤，最终获得47g湿产物，认为是2-(2_(三曱基铵)[(三曱基铵)曱基]乙氧基}酞菁根合锌(II)二碘化物。
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3 = 9.46-9.43 (m, 7 H), 9.19 (bs = 1H)， 8.29-8.27 (m, 6H), 8.17 (d, 1H, J = 10 Hz)， 6.20-6.10 (m, 1H), 4.22-4.04 (m = 4H), 3.41 (s， 18H) ppm。
将10.1 g该产物溶于250 ml 4/1 MeOH/DMF混合物中。将该溶液通过具有 500g Amberlite IRA 400 (Cl)树脂作为固定相的色谱柱，该固定相预先用0.5 M HC1 的酸7jc溶液洗涤并用4/1 MeOH/DMF调理过。在保持搅拌的情况下，向洗脱液(约 500 ml)中緩慢加入乙醚(2 1)，所得悬浮液4°C静置1小时，然后过滤；回收的固体 用乙醚(4x500ml)洗涤，在干燥后，得到6.9g标题产物。
iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 9.43-9.40 (m， 7 H), 9.19 (bs = 1H), 8.26-8.22 (m, 6H)， 8.17 (d, 1H, J = 10 Hz)， 6.20-6.18 (m， 1H)， 4.19-4.17 (m = 4H), 3.42 (s， 18H) ppm。
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): 5 = 156.20， 154.40, 154.17， 153.95， 153.63， 153.08， 141.07， 139.09, 138.93, 134。42, 130.18, 124.72, 123.15, 120.31， 111.04， 69.36, 67.42, 54.57 ppm。
UV-vis (DMF)、max(%): 672 (100)， 606 (9), 341(11)。 ESI-MS: m/z 375 [(M-2C1)2+]
权利要求
1.制备式(I)酞菁衍生物的氯化物的方法其中R选自H、至少含有一个季铵取代基的基团、和适于与特定载体共轭的基团，R1与R相同或不同，选自H和至少含有一个季铵取代基的基团，R2和R3相同或不同，选自H、选自具有1一10个碳原子的烷氧基或硫代烷氧基的基团、和至少含有一个季铵取代基的基团，限制条件为a)R、R1、R2和R3中至少一个是至少含有一个季铵取代基的基团，并且，当R、R1、R2和R3是至少含有一个季铵取代基的基团时，或R和R2是至少含有一个季铵取代基的基团以及R1和R3是H时，所述的含有至少一个季铵取代基的基团是相同的；b)当R和R1均不是H时，它们在位置1，4或2，3，然而当R和R1中仅有一个不是H时，它在位置1或2；c)当R2和R3均不是H时，它们在位置8，11，15，18，22，25或9，10，16，17，23，24，然而当R2和R3中仅有一个不是H时，它在位置8(11)，15(18)，22(25)或在位置9(10)，16(17)，23(24)；所述方法包括下列步骤i)使式(II)的酞菁和合适的烷基化试剂反应，获得相应的式(I)酞菁盐其中R、R1、R2和R3如上定义，当R、R1、R2和R3是至少含有一个季铵取代基的基团时，则R’、R’1、R’2、R’3是分别与R、R1、R2和R3相应的、含有至少一个氨基取代基的相应基团，而所有其它情况则与R、R1、R2、R3相同，限制条件在于，R’、R’1、R’2和R’3中至少一个是至少含有一个氨基取代基的基团，而R’、R’1、R’2、R’3占据的位置和上述R、R1、R2和R3所确定位置的相同；ii)用合适的离子交换树脂处理来自步骤i)的式(I)酞菁的铵盐，获得相应的氯化物形式的式(I)酞菁。
2. 根据权利要求1的方法，其中R = R， =R2 = R2， = H, 1^=113=至少含有一个 季铵基的基团和IV = R3，=至少含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团。
3. 根据权利要求1的方法，其中R = & = R2 = R3 =至少含有一个季铵基的基团 和R， = R4， =R2， = R3， -至少含有一个与所述季铵相对应的氨基的基团。
4. 根据权利要求1的方法，其中R =至少含有一个季铵基的基团，R，=至少含 有一个与所述季铵相对应的氨基的基团，=&， =H或-R和W = R，， 和112 =R2， = R3 = R3， =H。
5. 根据权利要求1的方法，其中R = R，=适于和特定载体共轭的基团，= IV =H， R2 =至少含有一个季铵基的基团，R2，=至少含有一个与所述季铵相对应的氨 基的基团，R3 = R2、 H和R3，-R 、 H。
6.根据权利要求1的方法，其中所述的至少含有一个季铵取代基的基团是 (X)pR4基团，其中X选自包括O、 -CH2-、 CO、 S、 SO、和-NR5，其中Rs选自H 和C1-C15烷基；以及R4是其中Y选自可取代的Cl - IO烷基和苯基，或Y与其键合的Z基团形成饱和的或不 饱和的可取代的杂环，该杂环可至多含有两个选自N、 O和S的杂原子； Z选自N、 -CH2N和-CONHCH2CH2N;R6和R7彼此相同或不同，选自Cl - 15烷基和苯基，或与其键合的Z基团形 成饱和的或不饱和的可取代的杂环，该杂环可至多含有两个选自N、 O和S的杂原子；R8和Ro彼此相同或不同，选自H和C1-15烷基； m、 n、 p、 w、 t牙口 u4皮》匕独立i也为0或1; 和 v是l和3之间的整数，限制条件在于，n、 w、 t和u中只有一个同时为0。
7. 根据权利要求1的方法，其中所述的至少含有一个氨基取代基的相对应基团 是权利要求6中定义的(X)pR4基，其中n、 w、 t和u中的两个同时为0。
8. 根据权利要求1的方法，其中所述的至少含有一个季铵取代基的基团选自下列基团:<formula>complex formula see original document page 5</formula>
9.根据权利要求1的方法，其中所述的至少含有一个氨基取代基的相应基团选 自下列基团
10.根据权利要求8的方法，其中所述的至少含有一个季铵取代基的基团选自下列基团:
11.根据权利要求9的方法，其中所述的至少含有一个氨基取代基的相应基团 是选自下列的基团
12. 根据权利要求6的方法，其中所述的饱和或不饱和的杂环选自吗啉、哌 啶、吡啶、嘧啶、哌漆、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定。
13. 根据权利要求1的方法，其中所述的适于与特定载体共轭的基团选自-COOH、 -SH、 -OH、 -NH2、 -CO-CH2-Br、 -S02C1、顺丁烯二酰亚胺、酰肼、苯 酚、亚氨、生物素，可通过合适的间隔基(X)p-W4定合于酞菁核上，其中X和p如 权利要求6中定义的，W选自C1-C10烷基、芳基和C1-C5芳烷基。
14. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤i)中的合适烷基化试剂，选自烷基 淡化物、碘化物或硫酸酯，优选C1-C5直链烷基硤化物。
15. 根据权利要求14的方法，其中所述步骤i)中的合适烷基化试剂是甲基碘。
16. 根据权利要求15的方法，其中所述的曱基^^以每氨基1和20当量之间的量 用来进行曱基化，优选以5和11当量之间的量。
17. 根据权利要求1的方法，其中所述的步骤i)中的烷基化反应是在选自二曱基 甲酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行，优选在N-曱基吡咯烷酮中。
18. 根据权利要求17的方法，其中，在用相对于N-甲基吡咯烷酮体积为l-2 倍量的甲醇稀释过在N-甲基吡咯烷酮中的溶液之后，步骤i)的反应产物从N-曱 基吡咯烷酮的溶液中、用相对于N-甲基吡咯烷酮体积为4-8倍量的乙醚或异丙醚进行再沉淀得到。
19. 根据权利要求1的方法，其中所述的步骤ii)的离子交换树脂选自具有季铵 官能团的强碱性树脂。
20. 根据权利要求19的方法，其中所述的树脂是交联度在4和10 %之间的基于 聚苯乙烯的树脂。
21. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤ii)的盐处理，借助色谱法，使用式 (I)酞菁的所述非氯化物盐的溶液以及所述的离子交换树脂进行，并通过蒸发、冷冻干燥或沉淀回收氯化物形式的式(I)酞菁。
22. 根据权利要求21的方法，其中所述的色谱法是将式(I)酞菁的盐在醇溶剂 中，优选甲醇，或在所述醇溶剂和水或其它溶剂的混合物中的溶液，经过离子交换 树脂进行的，其中醇溶剂的优选量至少等于70%，并用沉淀剂，优选醚，进行处 理，从洗脱液中再沉淀出氯化物形式的式(I)酞菁。
23. 根据权利要求21的方法，其中所述的色谱分离是由式(I)的酞菁盐在甲 醇里、或在曱醇和高溶解强度溶剂，例如DMSO或DMF的混合物里的溶液，经过 离子交换树脂进行的，然后用乙醚处理洗脱液以沉淀氯化物形式的式(I)酞菁。
24. 根据权利要求1的方法，其中所述式(II)的酞菁是通过式(III)和(IV)取代的酞 腈缩合获得的其中R，、 RV R，2和R，3如在权利要求1中的定义，在石咸存在下和可能有有 机溶剂存在下，优选易和水混溶的溶剂，更优选DMF中进行，而随后或同时用合 适的锌(II)盐处理而进行金属嵌合，优选锌(II)醋酸盐或锌(II)氯化物。
25. 根据权利要求24的方法，其中当所述的式(II)酞菁是非中心对称时，所 述的式(III)和(IV)的酞腈按摩尔比率在1: 1和1: IO之间使用，优选摩尔比 率等于l: 3。
26. 根据权利要求24的方法，其中所述的缩合反应在在100和250°C之间的温 度下进行，优选在130和180°C之间。
27. 根据权利要求24的方法，其中所述的碱选自1，5-二氮杂二环[5.4.0]壬-5-烯(DBN) 、 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU )和2-二曱基氨基-乙'醇 (函AE)。
28. 根据权利要求24的方法，其中所述的缩合反应是在没有溶剂以及DBU作 为石咸的情况下进行，而温度等于140°C。
29. 根据权利要求24的方法，其中从缩合获得的式(II)的粗产物，通过以下 方式进行沉淀得出，用水或用水与水混溶的溶剂的混合物处理反应混合物进行沉 淀，过滤或离心悬浮液，然后用水和/或水混溶性溶剂，优选醇，洗涤所回收的固 体数次。
30. 根据权利要求24的方法，在进行步骤i)之前，还包括采用柱色镨法来纯 化缩合获得的式(II)的粗产物，然后再从溶剂中进行再沉淀。
31. 根据权利要求30的方法，其中所述的柱色谱是使用硅胶或氧化铝作为固定 相和使用有机溶剂的混合物作为流动相进行的。
32. 根据权利要求31的方法，其中所述的有机溶剂的混合物由两种或更多种选 自THF、曱醇、乙醚、正己烷、DMF和氯化物溶剂的溶剂组成，只要所述的混合 物总是含有大于30%量的氯化溶剂或THF即可。
33. 如权利要求1中定义的式(II)化合物，其中R， = R2， = H和R!， = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，或R、R2^Ri^R3，-4-N，N-二曱基氨基苯氧基，作为 权利要求1-31所限定方法的中间体。
34. 如权利要求1中定义的式(I)酞菁衍生物的碘化物，其中R = R2 = H和R, =R3 = 4-N,N，N-三曱基铵苯氧基，或R = R2 = R！ = R3 = 4-N，N,N-三曱基铵苯氧基， 作为权利要求1-31所限定方法的中间体。
全文摘要
本发明描述了一种制备包括至少一个季铵基的酞菁衍生物的氯化物的方法，该产物作为在光促性治疗中的有效光敏剂。
文档编号C07D487/22GK101193893SQ200680015288
公开日2008年6月4日 申请日期2006年5月4日 优先权日2005年5月5日
发明者加布里奥·龙库奇, 多娜塔·杰伊, 瓦伦丁娜·帕斯凯塔, 萨尔瓦托雷·德马蒂什, 贾科莫·基蒂, 达尼埃莱·尼斯特里, 阿尔多·亨德里克斯·费尔德尔斯 申请人:L·莫尔泰尼及C·德福拉泰里阿里提索萨塔迪爱瑟斯奇奥公司