四唑衍生物的制备的制作方法

专利名称：四唑衍生物的制备的制作方法
四哇4汙生物的制备本发明涉及一种制备外消旋物或对映异构体或类似物或其盐形式的吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，涉及根据此方法获得的化合物、新的反应物 和#斤的四哇4汙生物。因此，本发明涉及一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异 构体、其类似物或其盐的以下通式的(S)-吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，(IA)或(IB)其中!^，R2和R3彼此独立地表示氢、卣素或有机基团，R是氢或选自下组 支化的C3-CV烷基，可以被一个、两个或三个选自CVO烷基和d-C7-烷 氧基的取代基取代的甲基;可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和d-Cr 烷氧基的取代基取代的烯丙基，可以被一个、两个或三个选自d-Cr烷基、d-C7-烷氧基和C2-Q-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基，被苯基单-、二或三取代的d-C3-烷基，其中该苯环是未取代的或是被一个或多个，例如两 个或三个，例如选自叔-d-Cr烷基或d-Cr烷氧基的那些取代基取代的； C2-Cs-烷酰氧基；芳烷酰氧基；芴基；甲硅烷基如三-d-CV烷基-曱硅烷基， 或二-d-CV烷基-苯基-甲硅烷基；d-C7-烷基-磺酰基；芳基磺酰基如M 酰基，其中苯环是未取代的或是被一个或多个，例如两个或三个，选自 d-CV烷基、d-C"烷氧基、C2-Q-烷酰氧基的取代基取代的；C2-Q-烷酰 基；苯曱酰基和酯化的羧基；或R是阳离子。尤其是，本发明涉及一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变 异构体、其类似物或其盐的以下通式的(S)-吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，其中Rp R2和R3彼此独立地表示氢、卣素或有机基团。 除非另有说明，上下文使用的相应残基的一般定义具有如下含义:有机残基是，例如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环芳族残基；芳脂族残基或 杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的或取代的。脂肪族残基是，例如烷基、链烯基或仲炔基，其每一个都可以被NH、 取代的NH、 O或S间隔；并且其每一个都可以是未取代的或取代的，例 如，单_， 二-或三-取代的。烷基是，例如CrC2o-烷基，特别是d-do-烷基。d-Cs-烷基优选是， 例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。链烯基是，例如C3-C加链烯基，特别是C3-C30链烯基。优选的是C3-C5-链烯基；例如2-丙烯基或2-或3-丁烯基。同样地，链烯基是QrQ(r链烯 基，特别是C2-d()-链烯基。优选的是C2-C5-链烯基。炔基是，例如CVC2。炔基，特别是C3-Cn)炔基。优选的是C3-Cs炔基， 如炔丙基。同样地，炔基是C2-C20炔基，特别是C2-C10炔基，优选的是c2-c5炔基。可以被NH、取代的NH、 O或S间隔的烷基、链烯基或炔基特别是c广C2o-烷氧基-c广C2o-烷基，-<:3-(:20-链烯基或-(:3-(:20炔基，或<:3-<:20-链 烯氧基-CrC2Q-烷基，《3-<:2。-链烯基或-<:3-<:2。-炔基，例如d-d。-烷氧基-C广do-烷基，-CVCuH^i^i^l-CVCK)炔基，或C3-d。-链烯氧基-d-d(r烷基，-<:3-<:1。-链烯基或-(:3-<:1。-炔基。优选的是d-o烷氧基-CrCr烷基， -(:3-(:7-链烯基或-C3-cv炔基，或C3-C7-链烯氧基-d-cv烷基，-(:3-<:7-链烯基或-C3-Cz-炔基。取代的NH是，例如被如下基团取代的NH: d-CV烷基，如曱基、乙 基或丙基；苯基-d-(V烷基，如节基或2-苯乙基；或d-Cs-烷氧羰基，如 苯曱氧曱酰基或节氧羰基；或酰基，如C2-CV烷基-烷酰基、苯基-C2-CV 烷酰基、苯甲酰基、d-Cs-链烷磺酰基或苯磺酰基。脂环族残基是，例如单-、双-或多环。优选的是环烷基和仲环烯基， 其每一个也可以是取代的。环烷基特别是C3-C8环烷基。优选的是环戊基和环己基。环烯基特别是C3-C7环烯基并优选是环戊-2-烯基和环戊-3-烯基，或环 己-2-烯基和环己-3-烯基。杂脂环族残基是，例如其中至少一个碳原子被杂原子，例如NH、取 代的NH、 O或S替代的脂环族残基，其每一个也可以是取代的。脂环族脂肪族残基是，例如被环烷基或环烯基取代的烷基、链烯基或 炔基。优选的是d-CV烷基、CVCV链烯基或QrCV炔基，其每一个是被 C3-CV环烷基或C3-CV环烯基取代的，尤其是环丙基曱基、环戊基曱基、 环己基甲基或环己烯基甲基。杂环脂肪族残基是，例如d-CV烷基、C2-Cs-链烯基或C2-CV炔基，其每一个是被C3-C8环烷基或被C3-Q-环烯基取代的，其中C3-Cs环烷基或C3-CV环烯基的一个碳原子分别被NH、取代的NH、 O或S所代替， 尤其是哌啶子基-曱基或哌啶子基-乙基。碳环芳族残基是，例如单-或多环(如二环)的或苯并稠合的 (benzoanellated)碳环残基，如苯基、萘基以及联苯基，其每一个也可以是 取代的。杂环芳族残基是，例如5-或6-元且单环的基团，其具有至多四个相同 或不同的杂原子，如氮、氧或硫原子，优选为一个、两个、三个或四个氮 原子、氧原子或硫原子，其每一个也可以是取代的。合适的5-元杂芳基是, 例如单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、四氮杂-、单氧杂-或单硫杂环芳基，如 吡咯基、吡唑基、n米唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噢吩基，特别合适 的6-元基团是吡咬基。芳脂族残基(芳烷基)是，例如CVCs-烷基、C2-CV链烯基或QrCV炔基， 其每一个是被苯基或萘基取代的，尤其是苄基、2-苯乙基或2-苯基-乙烯基。杂芳脂族残基是，例如d-CV烷基、C2-C8-链烯基或C2-CV炔基，其 每一个是被P比哇基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、塞汾基或吡咬基 取代的，尤其是吡咬基甲基。烷基、链烯基或炔基也可以，例如被选自下组的取代基取代，例如 脂环族残基、杂脂环族残基；碳环和杂环的芳族残基；每一残基彼此独立 地是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个取代基取代的，该取代基 例如选自由卤素、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的 羟基、羧基和酰胺化的羧基组成的组。脂环族或杂脂环族残基也可以例如被一个或多个，例如两个或三个取 代基取代，该取代基选自下组，例如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环 族残基；碳环和杂环的芳族残基；每一残基彼此独立地是未取代的或被一 个或多个，例如两个或三个取代基取代的，该取代基选自例如由卣素；氨 基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、 羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基组成的组。脂环族-脂肪族残基、杂脂环族-脂肪族残基、芳脂族残基或杂芳脂族 残基，(例如脂环族和脂肪族结构部分中的)每一残基彼此独立地是未取代 的或在两种结构单元上均被一个或多个，例如两个或三个取代基取代的， 所述取代基例如选自下组脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂 环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环芳族残基、杂环芳族残基； 芳脂族残基；杂芳脂族残基、面素；氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯 基、取代的磺酰基、取代的磺酰氧基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化 的羧基。石友环或杂环的芳族残基也可以例如,皮一个或多个，例如两个或三个取 代基取代，所述取代基选自下组，例如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂 环族残基；碳环和杂环的芳族残基；每一残基彼此独立地是未取代的或被 一个或多个，例如两个或三个取代基取代的，该取代基例如选自下组卣素；氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、取代的磺酰基、取代的磺酰 氧基、羟基、醚化的羟基、羧基和酰胺化的羧基。脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂 环族-脂肪族残基；碳环或杂环的芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基的 取代基，同样可以是缩醛化的甲酰基。卤素特别是原子序数不超过53的卤素，如氟、氯、溴和碘。 取代的巯基例如被以下基团取代脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环 族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环的芳族 残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的或被 一个或多个，例如两个或三个取代基取代的，该取代基例如选自下组卣 素；氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的羟基、羧基和 酰胺化的羧基。取代的磺酰基例如被以下基团取代脂肪族残基、脂环族残基、杂脂 环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环的芳 族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的或 被一个或多个，例如两个或三个取代基取代的，该取代基例如选自下组 卤素；氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的羟基、■ 和酰胺化的羧基。优选的是CrCV链烷-磺酰基，如甲烷-磺酰基、苯基-磺 酰基，该苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个，例如选自 d-O烷基、d-CV烷氧基、卣素和硝基的取代基取代的，如苯磺酰基或甲 苯磺酰基。取代的磺酰氧基例如被以下基团取代脂肪族残基、脂环族残基、杂 脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环的 芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的 或被一个或多个，例如两个或三个取代基取代的，该取代基例如选自下组 卤素；氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、羟基、醚化的羟基、 和酰胺化的羧基。优选的是d-Cr链烷-磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基、苯基 -磺酰氧基，该苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个，例如选自d-O烷基、d-Cr烷氧基、囟素和硝基的取代基取代的，如苯基磺酰 氧基或甲苯磺酰氧基。醚化的羟基是，例如被脂肪族、脂环族、杂脂环族、芳脂族、杂芳基-脂肪族、碳环芳族或杂芳族的醇醚化的羟基，其中每一种醇也可以是取代的。酯化的羧基是，例如被醇酯化的氣基，该醇源自于脂肪族或芳脂族烃 基，如烷基、苯基-烷基、链烯基和仲炔基，并且其可以被-O-间隔，如烷 氧基-烷基、烷氧基-链烯基和烷氧基-炔基。可以提及的实例是d-C7烷氧 基-、苯基-d-C7烷氧基-、C2-C7链烯氧基-和CrC7烷氧基-d-C7烷氧基-羰基。酰胺化的羧基是，例如氨基曱酰基，其中氨基是未取代的或单取代的， 或彼此独立地被脂肪族或芳脂族烃基二取代，或被二价脂族烃基二取代， 该脂族烃基可以被O间隔或可以在两个相邻碳原子处与苯环缩合，特别是 亚烷基或低级亚烷氧基-亚烷基。可以提及的适合的取代氨基的实例是C广C7烷基-、CVC7链烯基-、C2-C7炔基画、苯基-d画C7烷基-、苯基-C2-C7链烯基-、苯基-QrC7炔基-、二-d-C7烷基-、N-CrC7烷基-N-苯基-d-C7 烷基-和二苯基-d-C7烷基氨基乙基和喹啉-l-基、异奮啉-2-基、d-C7亚烷 基_和Cl_c7亚烷氧基-d-C7亚烷基-氨基。亚烷基是，例如C广do亚烷基，特别是d-C7亚烷基，例如亚甲基、 亚乙基或l，5-亚戊基。相应的亚烷基也可以是支化的。取代的氨基具有与取代的氨基曱酰基有关的所述含义并进一 步为酰氨 基，例如C2-CV烷酰基-、苯基-C2-CV烷酰基-、苯甲酰基-、d-CV链烷磺 酰基-或M酰氨基。缩醛化的甲酰基是，例如二-烷氧基甲基或氧化亚烷基氧化亚曱基。最 优选的是支化的氧化亚烷基-氧化亚曱基，其中该亚烷基是支化的，如氧化 2,3-亚丁基-氧化亚甲基或氧化2，3-二曱基-2，3-亚丁基-氧化亚曱基。烷酰基是，例如C2-Cnr烷酰基，并特别是C2-CV烷酰基，如乙酰基、 丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。CVCs-烷酰基是优选的。卣代烷基氨磺酰基特别是囟代-Crdo链烷氨磺酰基，特别是C2-C7-链烷氨磺酰基，例如三氟曱烷-氨磺酰基、二氟曱烷氨磺酰基、1，1，2-三氟 乙烷氨磺酰基或七氟丙烷氨磺酰基。卣代-CrCV链烷氨磺酰基是优选的。
p比咯基是，例如2-或3-吡咯基。吡唑基是3-或4-吡唑基。咪唑基是2-或4-咪哇基。三唑基是，例如1，3，5-1H -三唑-2-基或1，3，4 -三唑-2-基。四 唑基是，例如1，2，3，4-四唑-5-基，呋喃基是2-或3-呋喃基，以及噻吩基是 2-或3-噢吩基，而适合的吡啶基是2-，3-或4-吡咬基或相应的N-氧-吡咬基。
烷氧基是，例如CrC2((烷氧基，特别是烷氧基。优选的是CrC7 烷氧基，最优选的是d-C4烷氧基如曱氧基、乙氧基、正丙氧基或^又丁氧 基。
如上下文所述的残基的取代基应当优选不包含那些干扰反应物的取代基。
优选的R!， R2或R3分别选自下组未取代的氨基，单和二取代的氨 基、叠氮基、烷基、取代的芳基、取代的杂芳基，取代和未取代的节基、 烷氧羰基、烷氧基、曱硅烷氧基、氰基、磺酰基、取代的巯基，尤其是根 据上文相应的定义所述的那些代表性的。 优选地，在一个实施方案中R是氢。 或者，R是如这里定义的有机残基，并优选选自下组 -支化的C3-C7 -烷基如异丙基或叔丁基，
-可以被一个、两个或三个取代基取代的曱基，该取代基选自CrC7-烷基和d-CV烷氧基，例如l-乙氧基乙基、l-甲氧基-l-甲基乙基；
-可以被一个、两个或三个选自OH、卣素和C广C7-烷氧基的取代基 取代的烯丙基，优选为烯丙基；
-可以被一个、两个或三个选自d-CV烷基、CrC7-烷氧基和CrC8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基，优选为肉桂基；
-被苯基单-、二或三取代的d-CV烷基，如苄基、二苯曱基、三苯甲 基，或l-甲基-l-苯乙基(枯基)，其中该苯环是未取代的或被一个或多个， 例如两个或三个，例如选自叔-d-CV烷基或CrCV烷氧基的取代基取代的;—C2-C『烷酰氧基； -芳烷酰氧基； -芴基；
-甲硅烷基如三-d-CV烷基-甲硅烷基，例如，三曱基甲硅烷基、三乙
基甲硅烷基或叔丁基-二曱基曱硅烷基，或二-0(:4-烷基-苯基-甲硅烷基，
例如二甲基-苯基曱硅烷基； -d-C7-烷基-磺酰基；
-芳基磺酰基如苯磺酰基，其中苯环是未取代的或被一个或多个，例 如两个或三个取代基取代的，该取代基选自下组d-CV烷基、CrC"烷氧 基、C2-CV烷酰基-氧基；QrCs-烷酰基如乙酰基或戊酰基；苯甲酰基和酯 化的羧基。
或者，R是阳离子。实例包括碱金属或碱土金属，例如Li(I)、 Na(I)、 K(I)、 Rb(I)、 Cs(I)、 Mg(II)、 Ca(II)、 Al(III)、 Pd(II)、 Pt(II)、 Cu(I)、 Cu(II) 和Sr(II),最伊乙选Na(I)、 K(I)、 Cs(I)或Pd(II)。当R是阳离子时，则本发 明的化合物也可以由下式表示<formula>formula see original document page 16</formula>其中
Rj、 R2和R3如本文所定义。
R最优选的实例包括H、叔丁基、曱基、异丙基、节基、二苯甲基、 三苯曱基、对-甲氧基苄基、3，4-二曱氧基苄基、l-曱基-l-苯基乙基、三苯 甲基、(对-甲氧基苯基)-二苯甲基、苄氧基曱基、烯丙基和肉桂基以如上所 述的其取代衍生物，特别是苯基取代的衍生物。
由于通式(I)的化合物具有至少一个酸基，即5-四唑基，可以形成与碱 的盐。与碱的适合的盐是，例如金属盐，或与氨或有机胺的盐。此外可以 形成相应的内盐。通过X射线晶体结构分析证实，类型(I)的化合物以两性 离子形式存在。由于通式(I)的化合物具有例如至少一个碱性中心，其可以 是酸加成盐。这例如与强无机酸、强有机羧酸或有机磺酸形成。通式(I)的化合物可以作为有机基催化剂用于对映异构体或纯非对映异 构体形式的化合物的合成。
纯对映异构体形式的通式(1)的化合物为>99 % ee。 纯非对映异构体形式的通式(1)的化合物为>99 % ee。 通式(I)的化合物的互变异构体是以下通式的化合物。 优选是外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其 盐的如下通式的吡p各烷-lH -四唑
<formula>formula see original document page 17</formula>或 <formula>formula see original document page 17</formula>其可以作为有机基催化剂用于手性化合物制备中，例如用于醛醇缩合反应、
硝基醛醇缩合反应、曼尼希型反应、a-胺化反应、a-羟基化反应、迈克尔 反应中，以及用于对映异构体纯化合物的合成中，并且未来将在对映异构 体纯化合物的合成中具有更广阔的应用。
尤其优选的是如下通式的化合物或其互变异构体或其盐
<formula>formula see original document page 18</formula>尤其优选的是外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似 物或其盐的如下通式的吡咯烷-lH -四唑，
<formula>formula see original document page 18</formula>还优选外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体或其盐的以下通 式的化合物，
其中
RhR2和R3彼此独立地表示氢、卣素或有机基团，R是氢或叔丁基、 甲基、异丙基、苄基、对-曱氧苄基、3，4-二曱氧基苄基、l-曱基-l-苯基乙 基、三苯曱基、(对-甲氧基苯基)-二苯曱基、节氧基曱基、烯丙基和肉桂基。
还优选外消旋形式的或作为其对映异构体、互变异构体的以下通式的 化合物，
H
其中
Rj,R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团，和R是阳离子，例 如碱金属或碱土金属阳离子，例如Li(I)、 Na(I)、 K(I)、 Rb(I)、 Cs(I)、 Mg(II)、 Ca(II)、 Al(III)、 Pd(II)、 Pt(II)、 Cu(I)、 Cu(II)和Sr(II)的阳离子。
本领域已知四唑衍生物可以通过使各种腈与有机叠氮化物反应以相对 好的产率制备。相应的叠氮化物的代表是，例如有机锡叠氮化物，其具有 某些有毒特性。在制备过程中它们必须特别小心地操作，引起生态学问题
并需要大量的额外加工操作以使得它们从废水中再循环，由此额外增加了 生产成本。^使用三烷基铵叠氮化物或四烷基铵叠氮化物的四唑形成方法可 在反应器中在较高温度下形成挥发性升华物，这具有爆炸风险，因此不易 大规模地操作。
强烈地需要开发避免上述缺点的工艺变化方案、新试剂和中间体。尤 其是，已经进行了大量努力以用替代试剂取代相应的有机锡叠氮化物，该替代试剂在具有足够高的产率的四唑生产中是可行的替代品。
本发明涉及一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、
其类似物或其盐的以下通式的(s)-吡咯烷-iH-四唑;时生物的方法，
其中
RhR2和R3彼此独立地表示氢、卣素或有机基团，R是氢或选自下组 支化的C3-C"烷基、可被一个、或两个或三个选自CrCr烷基和d-C7-烷 氧基的取代基取代的甲基;可以被一个、两个或三个选自OH、囟素和d-CV 烷氧基的取代基取代的烯丙基，可以被一个、两个或三个选自d-C7-烷基、 CrC7-烷氧基和QrC8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基，被苯基单-、二或 三取代的d-CV烷基，其中该苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个 或三个，例如选自叔-CrCV烷基或d-Cr烷氧基的那些取代基取代的； QrCV烷酰氧基；芳烷酰氧基；芴基；曱硅烷基如三-CrCr烷基-曱硅烷基 或二-CrCV烷基-苯基-甲硅烷基；d-CV烷基-磺酰基；芳磺酰基如苯磺酰 基，其中苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个，选自d-CV 烷基、d-CV烷氧基、CVCs-烷酰氧基的取代基取代的；C2-CV烷酰基；苯 曱酰基和酯化的羧基；或R是阳离子；
该方法包括
(i)使以下通式(IIa)的化合物，其中可变的Rp R2和R3具有上面规定 的含义，
<formula>formula see original document page 20</formula>
(II a)，
与通式(R4)(Rs)M-N (IIb)的叠氮化合物反应，其中R4和Rs彼此独立地表示有机残基，如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环的芳族残基；芳脂族残基 或杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的或取代的；M是硼或铝； Zj表示保护基，和(ii)分离所得的通式(IA)或(IB)的化合物。本发明还涉及一种制备外消旋形式的或做为对映异构体、作为互变异 构体、其类似物或其盐的以下通式(i)的吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，其中R表示有机残基； 该方法包括(i)使以下通式(II a)的化合物，其中可变的Rp R2和R3具有上面规与具有通式(R4)(Rs)M-N3 (IIb)的叠氮化合物反应，其中R4和Rs彼此 独立地表示有机残基如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环的芳族残基；芳脂族残基 或杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的或取代的；M是硼或铝； Zj表示^f呆护基，和(ii)分离所得的通式(I)的化合物。保护基&是，例如在肽化学中常规使用的氨基保护基(参见"有机合 成中的保护基，，("Protective groups in Organic Synthesis"),第5版，T. W. Greene & P. G. M. Wuts),尤其是保护吡咯烷化学中。优选的保护基包含，定的含义,(II a)，例如(i)被苯基单-、二-或三取代的CrC2-烷基，如苄基、(或)二苯曱基或三 苯曱基，其中该苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个残基取代的，该残基例如选自由d-cv烷基、羟基、d-cv烷氧基、<:2-<:8-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3组成的组；苯基-d-Qr烷氧羰基；和烯丙基 或肉才圭基。尤其优选的是千氧羰基(Cbz)、 9-芴基曱氧羰基(Fmoc)、节氧基甲基 (BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧羰基(Troc)、 1-金刚烷氧基羰 基(Adoc),还可以是节基、枯基、二苯甲基、三苯曱基、烯丙基。^还可 以是曱硅烷基，如三烷基甲硅烷基，尤其三曱基甲硅烷基、叔丁基-二甲基 曱硅烷基、三乙基曱硅烷基，三异丙基曱硅烷基、三曱基甲硅烷基乙氧基 曱基(SEM)，并且还可以是取代的磺酰基或取代的亚磺酰基、取代的磺酰 基甲苯磺酰氯(Tos-Cl)、取代的亚磺酰基o优选地，使用通式(IIa)的化合物，其中可变的Ri, R2或R3取代基在 与通式(IIb)的化合物的反应过程中分别不受干扰。优选的通式(R4)(R5)M-N3 (IIb)的化合物是对应以下定义的化合物，其 中M是铝或硼，R4和Rs彼此独立地是d-CV烷基，如甲基、乙基、丙基、 异丙基、二异丁基、叔丁基或正辛基；CVC7链烯基，如烯丙基或巴豆基， C3-C7-环烷基如环己基；苯基-d-CV烷基，如千基或2-苯乙基；苯基-<:3-0:5 链烯基，如肉桂基，或C3-CV环烷基-CrC8-烷基如环丙基甲基或环己基甲基。同样地，R4和Rs彼此独立地是苯基-C2-C5链烯基。尤其优选的叠氮化物是实施例中提到的那些。通式(IIb)的叠氮化物和通式(IIa)的腈的摩尔比率是5到1，优选是3 到1，最优选是1.8到1或1.2到1。惰性溶剂、稀释剂或它们的混合物应选择那些不会与起始原料或中间体反应的那些。例如，适合的溶剂例如选自下组脂肪族、环脂族和芳族 烃，如C5-do-烷烃，例如庚烷，环烷烃如环己烷；和烷基化的CVC7环烷 烃如甲基-环己烷或l，3-二甲基-环己烷，烷基化苯如乙苯、曱苯、二曱苯、 枯烯或均三甲苯；卣代芳族溶剂如氯苯、邻-、间-或对-氯甲苯、二氯苯和 三氟甲基苯，它可以进一步被例如Q-C7烷基或d-C7烷氧基取代；和卤 代烃，例如囟代芳族化合物，如氯苯。另外的溶剂可以是醚，如四氢呋喃。 此外，适合的溶剂、稀释剂或它们的混合物应该具有足以在反应条件下使 用的高沸点。优选的溶剂或稀释剂是脂肪族烃，例如，CVC9烷烃如庚烷或正辛烷； 芳族烃，例如d-C4烷基取代的苯基，如曱苯或二甲苯，或它们的混合物。反应温度优选为室温到溶剂、稀释剂或它们的混合物的沸点的温度范 围，例如，反应温度范围为约2(TC-约170°C，优选为约6(TC-约130。C或-约140。C，取决于反应物的反应性和组合。本领域技术人员完全能够选择条件。反应最优选在无水条件下进行。在本发明优选的实施方案中，本发明在80-120°C，优选60-80。C的温 度范围内进行，或尤其是在不稳定保护基的情况下，优选在30-50。C进行。分离步骤根据常规的分离法进行，如通过使所得通式(I)的化合物或其 互变异构体或其盐从反应混合物中结晶或通过反应混合物的色镨分离，如 通过使所得化合物从反应混合物中结晶_如果后处理后需要或必要的话， 尤其是通过萃取-或通过反应混合物的色谱分离。这方面的参考也用于工作 实施例。本发明用于制备外消旋形式的或作为对映异构体、作为互变异构体、 其类似物或其盐的通式(I)的化合物的方法的变化方案包括如下，其中R表 示有机残基(a)使以下通式(II a)的化合物，其中可变的Rp Rz和R3具有如上面规定的含义，Zi是保护基，1 (II a)，与通式(R4)(Rs)M-N3 (II b)的叠氮化物反应，其中R4和Rs具有如上 面规定的含义，(b)去掉所得的通式(IIc)化合物中的保护基，(c)分离所得的通式(I)的化合物。在本发明的变化方案中，当R选自下组时支化的C3-CV烷基、可以 被一个、两个或三个选自d-Cr烷基和d-CV烷氧基的取代基取代的曱基； 可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和CrCV烷氧基的取代基取代的 烯丙基，可以被一个、两个或三个选自CrCV烷基、CrCV烷氧基和C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基，可以被苯基单-、二或三取代的CrC3-烷基，其中该苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个，例如选 自叔-d-C"烷基或d-CV烷氧基、CVCr烷酰氧基的取代基取代的;芳烷酰氧基；芴基；曱硅烷基如三-cvcv烷基-甲硅烷基，或二-d-CV烷基-苯基-曱硅烷基；d-Cr烷基-磺酰基；芳基磺酰基如苯基磺酰基，其中该苯环是 未取代的或净皮一个或多个，例如两个或三个，选自d-CV烷基、d-CV烷 氧基、QrCs-烷酰氧基的取代基取代的；C2-Q-烷酰基；苯曱酰基和酯化的 羧基，则该基团可如下引入，优选在步骤(i)之后引入。为了将适合的基团R引入四唑环的N-l位或N-2位，可以使用酸性或 碱性条件。这些基团可以是官能基团，因为它们在有机催化反应的催化循 环中有作用或它们可以同时是保护基和官能基团。例如，残基R如叔丁基、(II c)，和枯基或二苯甲基可以在强酸条件下引入四唑环。合适地，使用与上面步骤 (i)所述相同的惰性溶剂，优选闺代烃如二氯甲烷。可以使用的酸是三氟乙 酸、甲磺酸、浓盐酸、硫酸等。在此基团的引入过程中，根据起始原料中的互变异构体观察到了异构体的混合物(N-l和N-2位)。然而当大的基团如^k丁基或枯基、二苯甲基或 三苯曱基引入时，主要产物是N-2异构体。与此相反，当使用碱性条件时， 获得不同比率的混合物。特别优选碱性条件用以引入较小的基团如甲基、乙基、异丙基、烯丙 基或千基。该基团优选在吡咯烷环上的保护基如Cbz或Boc被去掉之前引 入。碱性条件是，例如无机碱如惰性溶剂中的碳酸钾。合适地，使用与上 面步骤(i)所述相同的惰性溶剂，优选乙腈、THF、 二噁烷、DMF或NMP。 可以在室温下加入相应的烷基化剂如R-X，其中X是卣素，如I。另一个引入烷基的方法是在这里描述的中性条件下使用N-烷基三氮 烯，如R-NH-N-N-甲苯基。可以由未取代的通式(I)化合物，即其中R是氢，和使用相应的碱如 NaOH、 NaOMe、 KOH、 Pd(Oac)2或CsOH形成本发明的各个化合物， 其中R是阳离子。在本发明优选的变化方案中，如果选择适合的反应条件，四喳环(A) 的形成和保护基(B)的去除可以一步进行。例如，如果&是Boc-保护基以 及如果反应在酸性(pH2)含水体系中进行，去掉Boc基团以便化合物(I)可 以在一锅反应程序中获得。加氢催化剂是，例如镍，如阮内镍，和贵金属或它们的衍生物，例如 氧化物，如钯、铂或氧化铂，如果需要的话，可以将它们施加到载体材料 上，例如施加到碳或碳酸钓上，例如，碳上的铂。用氢气或氢供体氢化可 以优选在1-约100大气压的压力下、约-80。C到约20(TC的室温下，特别是 在室温-约100。C进行。去掉相应的氨基保护基的方法是本领域技术人员所公知的并尤其描述 于"有机合成中的保护基"("Protective groups in Organic Synthesis"),第5版，T. W. Greene & P. G. M. Wuts中。该相应的方法在此参考引入。通过使用适合于所用的保护基的适当的反应条件去掉保护基。例如， 如果Z,表示爷氧基羰基，所述保护基在氢化作用下，尤其是在加氢催化剂 存在下或^f吏用过量的二烷基铝试剂去掉。通过中度到强酸性处理如HC1、 HBr、 CF3COOH(Boc、 Adoc、 Cbz 基团)或者通过在催化剂(例如BOM、 Cbz、 Bn、枯基等)存在下氢化或者转 移氢化，可以从吡咯烷氮上去除保护基。Fmoc保护基可以在温和条件下 用碱如吗啉或哌啶或通过四丁基氟化铵在室温下快速裂解。保护基如甲硅 烷基可以通过酸处理或通过用氟化物离子处理去除。通式(IIa)的化合物是已知的或者可以使用本领域已知的方法制备。 优选的是通式(IIa)的化合物，其中R" R2、 R3是正烷基、支化烷基、 环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳烷基、节基、取代的爷基、烯丙基、 羧基烷基、取代的氨基、叠氮基、芳基磺酰基、巯基、取代的巯基。优选 的是d-CV烷基如异丙基，尤其是4-异丙基，苯基，尤其是5-苯基，氰基， 尤其是5-氰基，羰基-d-CV烷氧，尤其是5-羰基-乙氧基，卤素，尤其是 4-氟代，以及氨基、取代的氨基、叠氮基、芳基、羟基、酯化的羟基、巯 基、取代的巯基、三烷基-甲硅烷氧基。优选使用通式(II a)的化合物，其中可变的R取代基当与通式(II b)的 化合物反应时不受干扰。通式(II a)的化合物优选是其中R如上面定义的相应化合物。 通式(R4)(Rs)M-N3(Iib)的叠氮化物优选是如下的相应化合物，其中M 铝或硼，R4和Rs彼此独立地是CrCs-烷基，如曱基、乙基、丙基、二异 丁基、叔丁基或正辛基；CVC7链烯基，如烯丙基或巴豆基，C3-CV环烷基 如环己基；苯基-d-C4-烷基如节基或2-苯乙基；苯基-C3-Cs链烯基如肉桂基，或C3-C8-环烷基-d-Cs-烷基如环丙基甲基或环己基甲基。同样地，&和R5彼此独立地是苯基-C2 -C5链烯基。尤其优选的叠氮化物是实施例中提到的那些。通式(II b)的叠氮化物和通式(II a)的腈的摩尔比率是5到1，优选为3到1，最优选为1.8到1或1.2到1。惰性溶剂、稀释剂或它们的混合物应选择那些不会与起始原料或中间 体反应的那些。适合的溶剂例如选自下组脂肪族、环脂族和芳族烃，如 C5-d(r烷烂，例如庚烷，环烷烃如环己烷；和烷基化的CVC7环烷烃如甲 基-环己烷或1，3-二甲基-环己烷，烷基化苯如乙苯、曱苯、二甲苯、枯烯或 均三曱苯；卣化芳香族溶剂如氯苯、邻-、间-或对-氯曱苯、二氯苯和三氟 甲基苯，它可以进一步例如被d-C7烷基或d-C7烷氧基取代；和卤代烃， 例如，卣化芳族化合物，如氯苯。另外的溶剂可以是醚，如四氢呋喃。此 外，适合的溶剂、稀释剂或它们的混合物应该具有足以在反应条件下使用 的高的沸点。优选的溶剂或稀释剂是脂肪族烃，例如，C6-C9烷烃如庚烷或正辛烷； 芳族烃，例如被d-d烷基取代的苯基，如甲苯或二甲苯，或它们的混合物。反应温度优选在从室温到溶剂、稀释剂或它们的混合物的沸点的温度 范围，例如反应温度范围为约20。C-约170°C,优选约6(TC-约130。C或-约 140°C，取决于反应物的反应性和组合。本领域技术人员完全能够选择适应件。反应最优选在无水条件下进行。在本发明优选的实施方案中，本发明在0。C-120。C的温度范围内进行， 如30。C-120。C，优选为40°C-50°C。分离步骤根据常规的分离法进行，如通过使所得的通式(I)的化合物或 其互变异构体或其盐从反应混合物中结晶或通过反应混合物的色谱分离， 如通过使所得化合物从反应混合物中结晶-如果后处理后需要或必要的 话，尤其是通过萃取-或通过反应混合物的色语分离。这方面的参考也用于 工作实施例。在本发明优选的实施方案中，分别可以获得通式(I)的化合物的(S)-或 I-对映异构体。或者使用通式(IIa)化合物的相应的对映异构体或可以将所得通式(I)的化合物的外消旋物分离成相应的对映异构体。本发明的其它优选实施方案涉及一种制备通式(113，)的(8)-5-吡咯烷-2-基一lH-四唑或互变异构体或其盐的方法，<formula>formula see original document page 28</formula>该方法包括(a) 使通式(IIa，)的化合物，其中Zi是保护基，<formula>formula see original document page 28</formula>与通式(R4)(Rs)M-N3(nb)的叠氮化物反应，其中可变的R4、 Rs和M 具有如上下文给出的含义，(b) 去掉所得的通式(IIc，)化合物中的保护基，<formula>formula see original document page 28</formula>和(c)分离通式(Ib，)的化合物。可以选择步骤(a)和(b)的反应条件以避免分离通式(IIc)的化合物。本发明涉及通式(i)、 (r)、 (r')、 (r")、 (ib)、 (ib')、 (ic)或(ic，)的化合物用于有机基催化的用途，例如如下文献中所描述a) S. Ley et al" Synlett， 2005 (4) 611;b) H. Yamamoto et al., Proc. Nat. Acad. Sc， 101， 5374 (2004)c) I. Arvidsson et al" Tetrah. Asymm. 15， 1831 (2004)d) C. F. Barbas et al" Org. Lett. 7， 867 (2005)e) A. Cordova et al" Tetrahedron Lett" 46， 3385 (2005).通式(IIa)的化合物是已知的或者可以使用本领域已知的方法制备。 通式(IIb)的叠氮化物可以例如通过使通式(R0(R2)M-X (IIc)的化合物与叠氮化物，优选碱金属叠氮化物，如叠氮化锂、叠氮化钠或叠氮化钾反应制备，在通式(IIb)中M是铝或硼，R和R2具有如上面定义的含义，X 是离去基团，例如卤素，如氟、氯、溴或碘；或磺酸根，如链烷磺酸根例 如曱烷磺酸根；面代链烷磺酸根例如三氟甲烷磺酸根，芳族磺酸根例如曱 苯磺酸根。通式(IIb)叠氮化物的形成特别是在惰性溶剂或稀释剂或其混合物存在 下，在0。C-120。C的温度范围内进行。该反应最优选在无水条件下进行。优选的叠氮化物包括通式(IIb)的化合物，其中Ri和R2彼此独立地表 示d-Cs-烷基，如乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或正 辛基、C3-Cs-环烷基、C3-C8-环烷基-d-C8-烷基或芳基-d-CV烷基如苄基 或2-苯乙基；M是硼或铝。相应的代表是叠氮化二曱基铝、叠氮化二乙基 铝、叠氮化二异丙基铝、叠氮化二丙基铝、叠氮化二异丁基铝、叠氮化二 丁基铝、叠氮化二环己基铝、叠氮化二乙基硼、叠氮化二异丙基硼、叠氮 化二丙基硼、叠氮化二异丁基硼、叠氮化二丁基硼或叠氮化二环己基硼， 此外，叠氮化二芳基硼如叠氮化二苯基硼。根据取代基的种类，可能反应性取代基也可以与该叠氮化物反应。例 如，芳族羟基或节型羟基可以与通式(IIb)的叠氮化物反应，然而，获得的 由金属或有机金属化合物基团掩蔽的羟基官能团可以例如用酸进行分解， 产生通式(I)的化合物；因此，在该情形下，需要使用更高用量的通式(IIa) 的化合物。酯基可以与通式(IIb)的化合物形成酰基-叠氮化物，同时环氧环 结构可以通过通式(IIb)的化合物打开。然而，本领域技术人员将能够直接 预料到具有特定反应性取代基的起始化合物不能使用，因为这些取代基可 能与叠氮化物而不是与氰基官能团反应，或者当相应副反应出现时，本领 域技术人员将保护相应的反应活性基团，并稍后使用本身已知的常规方法 去掉相应的保护基。本发明涉及根据本发明的任何方法获得的化合物。实施例概括了本发明的特定实施方案的要点，但不限制本发明的范围。实施例1:(S)-2-(lH-四唑-5國基)卜吡咯烷-l-曱酸节基酉！<formula>formula see original document page 30</formula>将4.875 g颗粒状叠氮化钠(75 mmol)加入到28ml 二乙基氯化铝的冷(O 。C)溶液中(75 mmol， 2.7 M，在二甲苯中)，将该混合物在室温下搅拌4-7 小时。然后将11.5 g的(S)-2-氰基-吡咯烷-l-曱酸节基酯(50 mmol)作为固体 在氩气下于0。C加入到叠氮化二乙基铝溶液中，并将该混合物加温至54°C (外部温度)，50。C(内部温度)，并在此温度下搅拌7-9小时。完全转化后， 将该反应混合物在0。C下滴加到85 ml含有10.350 g亚硝酸钠(150 mmol) 的NaOH (7%; 150 mmol)的溶液中。在O'C冷却下緩慢加入40的HC1(6N) 至pH2.5。将该产物用每份50 ml的乙酸乙酯萃取五次。去除溶剂，获得 粗残余物，将该残余物用80 ml乙酸乙酯再溶解，并用每份60ml的碳酸 钾(10%)萃取四次。将水相在0。C用HC1(6N)处理至pH2.5，并用每份100 ml 的乙酸乙酯萃取四次。去除溶剂，获得油状物，该油状物在冰箱中凝固为 白色固体。分析反应接着进行HPLC分析将混合物样品(约0.15 ml)用0.5 ml HC11N醉灭；加入0.2ml乙睛，并用HPLC检测有机相。M.p.: 84-86°C，放热分解开始204°C，其中最大值在253°C 。 EI MS: 274; 272; 230; HPLC: Hewlett Packard,溶剂H3P04(1%)， 乙睛；流速2ml/分钟；注射量5.0 jil;波长220nm， 40°C。柱Merck, Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm: 5.465分钟；TLC:(洗脱液: 甲苯/乙酸乙酯/乙酸20:20:l):Rf-0,22; nY:(乙睛中，0.10000g/L) 236.75nm最小值，257.89 nm最大值；迅3000-2400 cm"; s1694 cm"; sl443 cm sl404 cmsll32 cm"; R础an: sl005 cm 、卫H麗R: (500MHz; DMSO) 2.1 ppm (m， 1H); 2.28 ppm (m， 2H); 2.82 ppm (m， 1H); 3.56 ppm (m， 2H)， 4.98 ppm ( m， 2H); 5.18 ppm (m， 1H); 7.21 ppm (m， 5H).实施例2:2-(lH-四唑-5-基)吡咯烷-l-曱酸^k丁基酯MW': 239MF: C10H17N5O2将390 mg颗粒状叠氮化納(6mmo l)在0。C加入到2.4 ml 二乙基氯化铝 溶液中(6mmo1， 2.5M，在曱苯中)，并将该混合物在室温下搅拌4-7小时。 将981 mg2-氰基-吡咯烷-l-甲酸叔丁基酯(5 mmol)在室温下加入到叠氮化 二乙基铝溶液中。将该混合物在40。C搅拌20-30 h。完全转化后，将该混 合物滴加到25 ml含有1.24g NaN02(18 mmol)的KHS04 (10%)的冷溶液(0 。C)中，并用每份25ml的乙酸乙酯萃取四次。除去溶剂，获得1.4g粗产物， 将该粗产物再次溶解到20 ml的乙酸乙酯中。将此相用K2CO3(10。/。)洗涤 数次以将产物作为钾盐萃取到水相中。将碱性的水相在0。C用KHS04溶液 小心地处理为pH 5以避免Boc-基团分解，然后将该产物用多份乙酸乙酯 萃取数次。去除溶剂，获得产物，为白色固体。EI画MS: 238;140 m/z; = -75.68。(在MeOH中，e = 0.63); TLC:(洗 脱液:曱苯/乙酸乙酯/乙酸20:20:1): Rf-0.22;迈s1669 cm1; s1423 cm";m 1372 cm"; 1160 cm1; R3m肌:ml553cm"; s1450 cm1; ^-NMR ，MHz: DMSO): 120oC: 1.29 ppm(s， 9H); 1.91 ppm (m， 3H); 2.34 ppm (m， 1H);3.49 ppm (m, 2H); 5.1 ppm ( m， 1H);实施例3:(S)-5-吡咯烷-2-基- 1H -四唑<formula>formula see original document page 32</formula>将15.33 g的(S)-2-(lH-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸千基酯(56.1 mmol)和 10%的在250 ml乙醇中的炭载4巴在H2下于室温搅拌4-6小时。混合物通 过C盐过滤，将该C盐首先用乙醇洗涤，然后用少量乙酸洗涤。蒸发滤液 得到7.65g的结晶，几乎是纯产物。将该粗产物从热乙醇中再结晶，在冷 却到室温之后得到纯(S)-5-吡咯烷-2-基-lH-四唑。EI-MS: 139;111; 83; 70; 43m/z; [aD = -9.5。(在MeOH中，c= 0.63); TLC:(洗脱液:丁醇/水/乙酸3:3:1): R尸0.25;^-匪R (500 MHz， DMSO): 2.05 (m; 3用；2.33 (m， l用；3.26 (m; 2司; 4.77 (dd;9.19 ppm (NH2:两性离子形式)；13C-NMR: 23.2 ppm; 29.9 ppm; 44.3. ppm; 54.2 ppm; 171.1 ppm.两性离子形式，由X-射线证实。实施例4:(2S) -1-吡咯烷曱酸-2- ( lH-四唑-S-基)-苯基曱酯<formula>formula see original document page 32</formula>将390 mg颗粒状叠氮化钠(6 mmol)在0 °C力口入至!J 6 ml 二曱I氣4b4吕;^ 液中(6mmo1， 1M，在己烷中)，并将该混合物在室温下搅拌4-7小时。将 921 mg在2 ml曱苯中的(2S)-吡咯烷甲酸-2-氰基-苯基曱酯(4 mmol)在0°C 加入到该叠氮化物中，并将该混合物在40。C(夕卜部温度)，37。C(内部温度) 下加温，并搅拌过夜。为^ 皮坏过量的叠氮化物，在0。C将该混合物滴加到 15 ml含有1.24 g亚硝酸钠(18 mmol)的NaOH(5%; 18 mmol)溶液中。在0 。C冷却下緩慢加入HC1(6N)以调节pH至2.5。将该产物用乙酸乙酯萃取。 然后将有机相用碳酸氢盐(15%)萃取到水相。将水相在0。C用HC1(6N)处理 至pH2.5，并将该产物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到纯产物，其在真 空下凝固，为白色晶体。M.p.: 84-86 。C，放热点204 。C-291.38 。C ，其中最大值在253 。C EI-MS: 274; 272; 230; HPLC: Hewlett Packard,溶剂H3P04 (0.5%)，乙 腈；流速2 ml/分钟；注射量5.0 波长220 nm， 40°C。柱Merck, Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm: 5.465分钟；IXC:(洗脱液: 甲苯/乙酸乙酯/乙酸20:20:l):Rf = 0.22; UV:(在乙腈中，0.10000g/L) 236.75 腿最小值，257.89 nm最大值；迅:3000-2400 cm1; sl694 cm"; sl443 cm1; sl404 cm"; sll32 cm1; R證an: sl005 cm1; ^NMR: (500MHz; d6-DMSO) 2.1 ppm (m， 1H); 2.28 ppm (m， 2H); 2.82 ppm (m, 1H); 3.56 ppm (m， 2H)， 4.98 ppm ( m， 2H); 5.18 ppm (m， 1H); 7.21 ppm (m， 5H);实施例5:(2R)-l-吡咯烷甲酸-2-(lH-四唑-5-基)-苯基曱酯MW: 230"MF: C13H14N202 MW: 273.30MF: C13H15N502方法Et!AlN^将3卯mg颗粒状叠氮化钠(6 mmol)加入到2.22 ml 二乙基氯化铝的冷 溶液中(6mmo1， 2.7 M,在二甲苯中)，并将该混合物在室温下搅拌4-7小 时。将921 mg (2R)-吡咯烷曱酸-2-氰基-苯基甲酯(4 mmol)在0。C加入到该 叠氮化物中，并将该混合物在54。C(夕卜部温度)，50。C(内部温度)下加温，并 搅拌6-10小时。为破坏过量的叠氮化物，将该混合物在0。C滴加到8.5 ml含有1.035 g 亚硝酸钠(15 mmol)的NaOH溶液中(7%; 15 mmol)。在O'C冷却下緩慢加 入HC1 (6N)以调节pH至2.5。将产物用乙酸乙酯萃取。去除溶剂，获得 1.40 g粗产物。将粗产物溶于乙酸乙酯中。然后，将产物用碳酸钾(10%) 萃取到水相中。在0。C将水相用HC1 (6N)处理至pH 2.5,并将产物用乙酸 乙酯萃取。去除溶剂，获得7卯mg产物，为无色油状。分析反应通过HPLC进行分析将混合物样品(约0.15 ml)用0.5 ml HCl IN猝灭;加入0.2 ml乙腈，并将有机相用HPLC检测。实施例6:(2S)-lH-四唑-5-2-吡咯烷基将1.820 g颗粒状叠氮化钠(28 mmol)在0。C加入到10.3 ml二乙基氯化铝 溶液中(28 mmol， 2.7 M，在二甲苯中)，并将该混合物在室温下搅拌4-7小 时。将3.920 g在2.5ml曱苯中的2-氰基-吡咯烷基-1-曱酸叔丁酯(20 mmol)在O 。C加入到该叠氮化物中，并将该混合物在50。C(外部温度)，45。C(内部温度) 下加温，并搅拌8-14小时。将该混合物在0。C滴加HCl(6N)至pHl猝灭，并搅拌过夜。将水相用固体碳酸钾中和至pH 6.5，并蒸发。加入乙醇，并将该混合物搅拌2-6小 时。过滤该混合物，并去除溶剂，获得2.8g产物。将该粗产物从乙醇中结 晶，获得2.26g产物，为白色晶体，产率81%。实施例7:将1.82 mg颗粒状叠氮化钠(28 mmol)在0。C加入到10.4 ml的二甲基 氯化铝溶液中(28 mmol， 2.7 M，在二曱苯中)，并将该混合物室温下搅拌4-7 小时。将2，3g在3ml曱苯中的(S)-2-(lH-四唑-5國基)國吡咯烷醒l画甲酸千基酯 (10 mmol)在O'C加入到该叠氮化物中。将混合物在80。C(内部温度)下加温， 并搅拌48小时。将该混合物在0。C滴加到HC1 (2N)中。将该溶液用固体碳酸钾中和至 pH6.5，并去除溶剂。加入乙醇，并将该混合物搅拌2-6小时。过滤该混合 物，并去除溶剂，获得2.66g白色产物。将该产物从乙醇中结晶获得产物， 为白色晶体。放热范围:269-365。C(最大值275。C; ￡7-緣139[M+;111[M-N2+; 83 [CH2CN4H+; 70[CHN4H+; 43[NHCNH2+; [aD =-10.30(在MeOH中，c = 0.63); 7X。(洗脱液丁醇/7K/乙酸3:3:1): R产0.25; ^画7V備(500 MHz, DMSO): 2.05 (m; 3^0; 2.33 (m， l用；3.26 (m; 2用；4.77 (dd; l用；9.19 ppm(NH2:两性离子形式；两性离子形式由X-射线证实)。实施例8:甲基-5-(S)-吡咯烷(2-基-四哇)H2， Pd/C10% EtOH室温，3hMW: 287.32MF: C14H17N502MW: 153 MF: C6H"N5通用程序曱基化步骤:(S)-:2-(曱基-四唑-S-基)-吡咯烷-l-甲酸千基酯Nl和N2-异构体的制备在0。C下，向50 ml的三颈园底烧瓶中装入2.73 g溶于20 ml 二氯甲烷 中的Z-S-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-l-甲酸爷基酯(10 mmol)和2.238 g固体 3一甲基-l-对甲笨基三氮烯(15mmo1)。将该混合物在室温下逐步加温，并搅 拌一个半小时。将该混合物冷却至0。C，并用15mlHCl(2N)猝灭。将产物 用每份15ml二氯曱烷萃取两次。去除溶剂，获得3.08g粉色油，其同时 含有N-l-和N-2-异构体。将该粗产物溶于乙酸乙酯中并进行色i普分离(洗 脱液己烷/乙酸乙酯)，获得纯的0-2-(甲基-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸节 基酯，N-2-异构体和N-l-异构体，为油状，比率为70:30。氬化反应:甲基-5-(S)吡咯烷(2-基四哇)的制备将1.5g (S)-2-(2-甲基-四唑-5-基)-吡咯烷-l-甲酸千基酯(5.23 mmol)和 0.3g在30ml乙醇中的炭载钯(10%)在氢气下室温搅拌2-3小时。将催化剂 通过C盐过滤除去，并将该C盐用每份8ml乙醇洗涤两次，然后用3ml 乙酸洗涤，以及用2ml水洗涤一次。将滤液通过旋转蒸发(45。C; 170-30 mbar)浓缩，并在室温下真空干燥2-5小时(3.7xl(T1 mbar)，得到想要的2-曱基-5-〈5)-吡咯烷-2H-四唑(N2-异构体)，为黄色油状。W)-2-(2-曱基-2H-四唑-5-基V吡咯烷小曱酸苄基酯(N2-异构体) 五/-感.310 = [M+Nal+; 288 = [MH] +; 244 - [MH-C02+;朋丄C (Hewlett Packard,溶剂H3PO4(0.5%)，乙腈；流速2 ml/分钟；注射量5.0 pi;波长220nm， 40°C 。柱Merck， Chromolith Performance RP國18e 100-4.6 mm: 8.030分钟；/及FTIR-透射显微镜:w3064-3033 cm1; w2957-2880 cm1; sl704 cm"; sl412 cm"附1116 cm"; w740 cm"; w699 cm"; !: 0.1 g/L,在 乙醇中a)Xmax258 mn; b) kmax205 mn W-7VMR: (DMSO, 400 MHz)1.95 ppm (m; 3H); 2.35 ppm (m; 1H); 3.5 ppm (m; 2H); 4.25 ppm (s， CH3)和 4.28 ppm (s; CBb)旋转异构体;4.97 ppm (dd; 1H); 5.15 ppm (m， 2H); 7.00 ppm (br, 1H); 7.27ppm ( m; 4H);w)-2-a-曱基-111-四唑-5-基)-吡咯烷-1-曱酸爷基酯rA7-异构体)￡7-MS: 310=[M+Na+; 288=[MH；朋丄C (Hewlett Packard,溶剂 H3PO4(0.5%)，乙腈；流速2 ml/分钟;注射量5.0 pi;波长220 nm， 40 。C。 柱Merck, Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm 7.080分钟；纽 FTIR-透射显微镜w3056 cm1; w2900 cm1; sl703 cm1; wlllO cm1;附751 cm1; w704 cm1; ^^_sl002 cm人^-7V適:(DMSO， 400 MHz)2.02 ppm(m; 2H); 2.17 ppm (m5 1H); 2.32 ppm (m; 1H》2.32 ppm (m; 1H); 3.54 ppm (m; 2H); 3.81 ppm (s， 033)和4.10 ppm (s; CBb)旋转异构体；4.97 ppm (dd; 2H); 5.21 ppm (m， 2H); 6.99 ppm (br， 1H); 7.33 ppm ( m; 4H)2-甲基-5-fSV吡咯烷-2H-四唑rA/2-^游雄):(油状)朋丄C (Hewlett Packard,溶剂H3P04 (0.5%)，乙腈；流速2 ml/分 钟;注射量5.0 pi;波长220 nm， 40 °C 。柱Merck， Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm 0.803分钟；^-7V層:(DMSO, 400 MHz) 1.85 ppm (m， 1H); 1.96 ppm (m， 1H), 2.18 ppm (m， IH)， 2.97 ppm (m， 2H)， 4.35 ppm ( m, 3H), 4.50 ppm (dd, 1H; J3= 7.4 Hz);1- 曱基-5-^SV吡咯烷-lH-四唑^V7-异构体)緣148-150。C; (Hewlett Packard,溶剂H3P04 (0.5%)，乙腈;流速2 ml/分钟;注射量5.0 pi;波长220 nm， 40 。C 。柱Merck， Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 mm 0.874分钟；^-7V雄:(DMSO, 400 MHz) 1.75 ppm (m， 1H); 1.85 ppm (m， 1H)， 2.13 ppm (m， 2H)， 2.30ppm (br， NH); 2.76ppm (m， 1H); 2.92 ppm (m, 1H), 4.08 ppm ( m， 3H), 4.53 ppm (dd， 1H; J3= 7.7 Hz);实施例9:2- 叔丁基-5-(及)-吡咯烷-2-基-2H-四唑在0。C下向100 ml的三颈园底烧瓶中装入5.56 g的R-5-他咯烷-2-基 -lH-四喳(4011111101)和34.21111的三氟乙酸(44411111101)。然后加入2.6 ml的 硫酸(95-97%)和5.92 g在8 ml 二氯曱烷中的叔丁醇(80 mmol)。将该混合 物在室温下搅拌过夜。将该混合物用20ml冰水猝灭，并将产物用每份20ml 的二氯曱烷萃取三次。将水相用固体碳酸钾处理，直到pH 8.5，用每份20ml 的二氯甲烷再萃取两次。合并有机相，将其用每份25mlNaOH(0.5N)洗涂 三次。去除溶剂，获得2-叔丁基-5-(及)-吡咯垸-2-基-2H-四唑，为黄色油状。2-叔丁基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑= 8; 218 = [M+Na+; 196 = [MH+; 70 = [C4H8N+;迅'FTIR-透射显微镜柳3328 cm-1; s2983 cm1; w1500 cm1; /wl025 cm1; W歷TV舰(CDC13， 400 MHz) 1.69 ppm(s， 9H); 1.9 ppm (m， 3H)， 2.22 ppm (m， IH)， 2.39 ppm (br， NH)， 2.97 ppm ( m， 1H)， 3.15ppm (m， IH)， 4.45 ppmMF: 195.27 MF: C9H17N5<formula>formula see original document page 39</formula>实施例10:(/ )-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯错氯化物<formula>formula see original document page 39</formula>在0。C向5 ml的圆底烧瓶中装入195 mg在2ml二氯甲烷中的2-叔丁 基画5-(/ )-2-吡咯烷-2-基-2好-四唑(1 mmol)和0.5 ml HC1 (2N) (1 mmol)。将 该混合物室温搅拌5分钟，然后去除溶剂，获得(及)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯烷萄t氯化物，为粉色晶体材料。CR)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡咯烷镥氯化物胸=160-164。C;降解开始于136。C; ^7腦My:196 =M+Hl+: 140 = [MH画tBu+; 70 = [C4H8N]+; /及FTIR-透射显微镜:s2980-2458 cm1; s1410 cm"; s1375 cm-1; ^層i : (DMSO， 400 MHz) 1.75 ppm (s， 9H)， 2.23 ppm (m， 2H)， 2.43 ppm (m， IH)， 2.55 ppm (m， IH)， 3.63 ppm (m， 2H)， 5.19 ppm (m， IH)， 9.81 ppm (br， IH)， 10.9 ppm (br， 1H)实施例11:及-5-吡咯烷-2-基-l好-四唑钠盐 方法A:室温下向25 ml的圆底烧瓶中装入417 mg在6ml曱醇中的及-5-吡咯 烷-2-基-l/T-四唑(3 mmol)。加入170 mg曱醇钠(3 mmol)，并将获得的溶液搅拌1小时。去除溶剂，并将产物在室温下真空干燥3小时。方法B:室温下向IO ml的烧瓶中装入417mf溶解在3ml的NaOH(lN)和lml曱醇 中的(R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(3mmo1)。将该无色溶液在室温下搅拌20分 钟，然后通过旋转蒸发器去除溶剂，获得484 mg白色晶体材料。将该产物 再次溶于1.5ml60。C的曱醇中，并将该无色溶液用2.51111二乙醚处理。将该 溶液首先在0。C冷却，在开口烧瓶中室温下静置3小时后产物结晶。将产物 过滤，并用lml二乙醚洗涤，获得白色晶体材料。W-5-吡咯烷-2-基-l/^四唑钠盐緣62-64 。C; FTIR-透射显微镜s3375-2500 cm1; s1606 cm1; s1440 cm"; Jff-7VMR (DMSO; 600 MHz): 1.9 ppm (m， 3H); 2.17 ppm (m， 1H); 3.10 ppm (m， 2H); 4.55ppm (dd, 1H, J3 = 7.3 Hz， 7.5 Hz); "C-iW及 (DMSO; 150 MHz): 24.03 ppm; 31.02 ppm; 45.05 ppm; 54.70 ppm; 166.30 ppm.实施例12:2-(l-甲基-l-苯基-乙基)5-(K)-吡咯烷-2-基-2H-四唑H<formula>formula see original document page 40</formula>在室温、氩气氛下向50 ml三颈圆底烧瓶中装入4.16g及-5-吡咯烷-2-基-l好-四唑(30mmol)和4ml三氟乙酸，获得黄色溶液。将该溶液用20ml 二氯甲烷稀释，然后在室温下将4.55 ml的a-甲基苯乙烯(35 mmol)分两份 历经5分钟加入。将该均匀的黄色混合物室温搅拌24小时。将该混合物转 移到分液漏斗中，用每份20ml的NaOH(lN)洗涤四次，并用20ml水洗涤 一次以除去三氟乙酸。蒸发该有机相，获得油状物，其在室温下静置20 分钟后结晶。将该白色晶体材料用少量己烷洗涤，去除过量的曱基苯乙烯， 荻得纯产物。2-(l-曱基-l-苯基-乙基)5-rR〗-吡咯烷-2-基-2ZT-四唑38-40。C; ^P丄C: (Hewlett Packard,溶剂:H3P04 (0.5%)，乙腈； 流速2ml/分钟；注射量5.0 波长220 nm， 40 。C。柱Merck， Chromolith Performance RP隱18e 100-4.6 mm: 4.8分钟；￡7-My: 258 [MH+; 140[MH-枯基+; 119[枯基]+;纽FTIR誦透射显微镜m3267cm"; s2950 cm1; w1600 cm1; s1497 cm1; sl448 cm1; s766 cm1; s697 cm1; 7jy-層i : (DMSO， 400 MHz) 1.98 ppm (m; 3H， J= 7.5 Hz); 2.17 ppm (s; 6H); 2.2ppm (s; 1H); 2.27 ppm (m; 1H); 3.04 ppm (m; 1H); 3.19 ppm (m， 1H) 4.51ppm (dd;lH， J= 7.5Hz); 7.10ppm (m， 2H); 7.31 ppm (m, 3H); "CWVAffl: (DMSO， 150 MHz) 25.3 ppm; 28.6 ppm; 31.3 ppm; 46.2 ppm; 53.16 ppm; 67.8 ppm; 124.5 ppm; 127.6 ppm; 128.6 ppm; 144.2 ppm; 168.8 ppm。结构由X-射线分析证实。实施例13:异丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-lH-四唑H2, Pd/C 10% EtOH室温，3h \_ /HH2， Pd/C 10% EK3H室温，3hMW: 315.38MF: C16H21N502t、>MW: 181.24 MF: C8H15N5通用程序烷基化步骤:(2 >异丙基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-甲酸节基酯的制备 在室温下向装有机械搅拌装置的200 ml三颈圆底烧瓶内装入12.3g在 130ml乙腈中的Z-及-2-(2H-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸节基酯(45mmo1)，和 24.84 g的碳酸钾(180mmo1)，五分钟后加入9.28 ml碘丙烷(卯mmol)，并 将该混合物搅拌3天。将该混合物转入500ml烧瓶中，通过旋转蒸发器去 除乙腈。加入40ml水(pH8.5),并将产物用每份50ml乙酸乙酯萃取四次。 合并有机相，将其用40ml水洗涤一次。去除溶剂，获得橙色油状物，其 同时含有Nl-和N2-异构体。色镨分离该粗产物(洗脱剂乙酸乙酯/己烷 1:3)，以约30:70的比率获得纯的(7 >异丙基-四唑-5-基)-吡咯烷-1-曱酸节基 酯N-1异构体，和纯的N2-异构体馏分。氢化反应:异丙基-5-(R)-吡咯烷(2-基-四唑)的制备将0.73g (R)-2-(2-异丙基-2jfir-四唑-5-基)-吡咯烷-l-甲酸千基酯(2.32 mmol)和80 mg在15ml乙醇中的炭载钯(10。/。)在氢气下室温搅拌8小时。 催化剂通过用C盐过滤除去，并将该C盐用每份10ml乙醇洗涤两次，然 后用10ml乙酸二氯甲烷(acetic methylen chloride)洗涤。将滤液通过旋转 蒸发(45。C; 170-30 mbar)浓缩，并在室温下真空干燥2-5小时(3.7xl(T1物。(R)-2-(2-异丙基-2仏四唑-5-基)-吡咯烷-1-曱酸苄基酯；N2-异构体 五/-雄.338 = [M+Na+; 316 = [MH+; 272 = [MH-C02+;逸FTIR隱透 射显微镜附3033画2880 cm1; s1707 cm"; s1412 cmsl356 cm 1 ; zwl180 cm-1;附1116 cm-1;附1025 cnT、及fl/mm液体:附3062-2880 cm-1;附1029 cm、 s1003 cm1 ; 1: 0.1 g/L，在乙醇中a) Xmax 258 nm; Abs= 0.0141; s (1%，lcm)= 14; b) X隨205 nm; Abs= 0.4191; ￡ (1%， lcm)= 419; ^-JVM/ : (DMSO， 400 MHz) 1.51 ppm (m; 6H，两种旋转异构体，J3= 6.5 Hz); 1.95 ppm (m; 3H); 2.33 ppm (m; 1H); 3.53 ppm (m， 2H)， 4.95 ppm (m; 3H); 5.20 ppm(dd; 1H， J3= 8 Hz); 7.02 ppm (m， 1H); 7.25 ppm (m， 2H); 7.36ppm (m; 2H);(R)-2-(l-异丙基-liJ-四唑-5-基)-吡咯烷-l-曱酸爷基酯；Nl-异构体 ￡7-雄338=[M+Na]+; 316=[MH+;迅FTIR-透射显微镜w3064 cm附2983画2882 cm1; sl703 cm"; wl587-1499 cm1 ;《1414 cm1; sl357 cm ^附1123 cm-1; wl028 cm 1 ，'及fl附做液体附3063-2945 cm-1; sl003 cm1 ; t/K : 0.1 g/L，在乙醇中a)kmax258 mn Abs = 0.007; ￡ (1%, lcm)= 7; b)Xmax205 mn Abs= 0.3200; ￡ (1%, lcm)= 320; ^-層J : (DMSO, 400 MHz) : 1.30 ppm (d， 6H; J= 6.5 Hz 3走转异构体)；1.53 ppm (d, 6H， J= 6.5Hz旋转异构体)，l.卯ppm (m, 2H)， 2.2. ppm (m， 2H)， 3.58 ppm (m, 2H); 4.卯ppm (， IH)， 5.31 ppm ( m， IH)， 6.97n ppm ( m， IH)， 7. 35 ppm (m， 4H)_1- 异丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-lJ7-四唑Nl异构体2好-層及:(DMSO， 400 MHz): 1.51 ppm (d， 6H 4t转异构体J3= 6.6 Hz); 1.56 ppm (d， 6H旋转异构体，J3= 6.5 Hz); 2.0 ppm (m， 2H); 2.29 ppm (m， 2H); 5.03 ppm ( m， 1H， J3=6.5 Hz); 5.16 ppm (dd， 1H， J3= 7.5 Hz)2- 异丙基-5-(R)-吡咯烷-2-基-2JZ-四唑N2异构体￡7-緣 182=[MHH 113=[MH-C4H7N十；70=[C4H8N十；迅FTIR画 透射显孩i镜倂3342 cm-1; W983-2940 cm1; sl458 cm1; sl063cm 1sl450 cm 1 ; ^-7V適:(DMSO， 400 MHz) :1.55 ppm (d， 6H， J3= 6.8 Hz); 1.85 ppm (， 3H), 2.15 ppm (m， 2H)， 3.1 ppm (br， 1H); 4.33 ppm (br NH)， 4.43 ppm (dd， 1H， J3= 7.3 Hz; 6.8 Hz)， 5.07 ppm (sep， 1H， J3= 6.7 Hz); "C-7V備:(DMSO， 400 MHz) 21.84 ppm; 23.17 ppm; 30.96 ppm; 46.04 ppm; 53.02 ppm; 55.73 ppm; 167.32 ppm.实施例142-[(1-曱基-1-苯基-乙基)-2好-四唑-5-基吡咯烷错糖精酸盐向10 ml圆底烧瓶中装入128 mg 2-(甲基-l-苯基-乙基)-5-(R)-吡咯烷 -2-基-211-四哇(0.5 mmol)和91 mg在2ml 二氯曱烷中的邻-苯曱酸硫酰亚胺 (0.5 mmol)，获得无色溶液。去除溶剂，获得无色油状物，其溶于0.5 ml 二氯曱烷和lml 二乙醚。在开口烧瓶中室温下静置3小时后该产物结晶。 将该白色晶体材料过滤，并用1ml乙醚/二氯甲烷(3:l)洗涤，得到110 mg 产曲。将母液导入封闭的烧瓶中静置过夜。过滤产物，获得110mg的第二 次收获。2-『(l-曱基-l-苯基-乙基)-2乐四唑-5-基1吡咯镥糖精酸盐 MjP: 108國111。C; EI-MS: 258 [MB+; 140 [Mb-枯基+; 182 [MA-;纽透 射显微镜w 3060 cm"; w2990-2900cm"; w 2800-2300 cm-1; sl651 cm"; s1152 cm曙、S02); s770 cm-1; s759 cm1;里在乙醇中，c = 0.1 g/L: a) lmax= 201.19 nm; b) Xmax= 264.07 nm; (DMSO, 400 Mz): 2.13 ppm (s:6H); 2.07 ppm (m， 2H); 2.31ppm (m， 2H); 3.35 ppm (m， 2H); 5.04 ppm (dd， 1H， J3= 8Hz)， 7.13 ppm (m， 2H)， 7.30 ppm (m， 1H); 7.34ppm (m， 2H); 7.59 ppm (m， 3H)， 7.66卯m (m， 1H); 9.48 (br， 2H， NH2+)， "C-層及(DMSO， 150 MHz): 23.06ppm; 28.66 ppm ; 28.92 ppm; 45.32 ppm; 53.19 ppm; 69.00ppm; 119.17 ppm， 122.56 ppm; 124.7 ppm; 127.94 ppm; 128.6 ppm， 131.16 ppm， 131.67 ppm; 134.48ppm， 143.51 ppm; 145.00 ppm; 161.81 ppm; 167.53 ppm实施例15及-5-吡咯烷-2-基-1好-四唑钾盐在室温下向10 ml烧瓶中装入347 mf (R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(2.5 mmol)和在4ml甲醇中的140 mg KOH (2.5 mmol)。将该无色溶液在室温 下搅拌20分钟，然后用旋转蒸发器去除溶剂，获得440 mg白色晶体材料。 将该产物溶解到1.5 ml 60。C的甲醇中，并将该无色溶液用2.5 ml乙醚处理。 将溶液首先在0°C下冷却，在开口烧瓶中室温下静置3小时后产物结晶。 将该产物过滤，并用lml乙醚洗涤，获得白色晶体材料。/ -5-吡咯烷-2-基-1好-四唑钾盐Mp = 58-62。C; 2好層及(400 MHz, DMSO) 1.69 ppm (m， 3H), 192 ppm (m， IH)， 2.66ppm (m， IH)， 3.02 ppm (m, IH)， 4.09 ppm (dd， 1H， J3= 6.8Hz)实施例16i -5-吡咯烷-2-基-l好-四唑钯(II)络合物<formula>formula see original document page 46</formula>H在室温下向10 ml —颈圆底烧瓶中装入139 mg (R)-5-吡咯烷-2-基-2H-四唑(lmmol)和在1.5 ml THF/水(2:1)溶液中的112 mg乙酸把(0.5 mmol)。将该混合物在50。C搅拌下加温。室温下静置2小时后产物结晶。将产物过 滤，并真空千燥以除去形成的乙酸。i -5-吡咯烷-2-基-l/^四唑钯(II)络合物緣268-271。C (分解)；匡透射显微镜s3132 cm1; m1404 cm1, sll29 cm";體在乙醇中，c= 0.1 g/L: a) kmax= 203.74 nm; b) kmax= 287.96 nm; W-層i (400 MHz, DMSO): 1.87 ppm (m， 3H); 2.44 ppm (m， 1H); 3.44 ppm (m， 2H); 4.51 ppm (dd， 1H， J3= 7.3 H); 7.57 ppm (m， NH+); "C-7V備(DMSO， 150 MHz): 26.38 ppm， 31.00 ppm; 52.22 ppm， 56.86 ppm; 167.24 ppm实施例17(及)-2-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)吡P各镛三氟乙酸盐,、 \1 〉 '、、、、S々 TFAN一NCH,CI,H"义/H2 TFA-在室温下向10 ml圆底烧瓶中装入在2ml二氯甲烷中的外O mg 2-叔丁 基-5-(/ >2-吡咯烷-2-基-2好-四唑(2 mmol)，然后加入228 mg三氟乙酸(2 mmol)。将该混合物室温下搅拌5分钟，然后去除溶剂，获得产物，为褐 色晶体材料。(及)-2-(2-叔丁基-211-四唑-S-基)吡咯镥三氟乙酸盐 她-87-90。C; ￡7-雄196=[MH-TFA+; 140=[MH-tBu-TFA+; FTIR画透射显微镜/ 2990-2600 cm"; s1674 cm1; w1430 cm"; sl200-1140 cm 、附798 cm";附"2 cm1; ^-7VMi : (DMSO， 400 MHz) 1.72 ppm (s， 9H), 2.26 ppm (m， 2H), 2.45 ppm (m, 1H)， 2.55 ppm (m， 1H)， 3.63 ppm (m, 2H), 5.17 ppm (dd， 1H， J3= 7Hz， 7.3 Hz)， 8.99 ppm (br， 1H)， 10.33 ppm (br, 1H)。结构由X-射线分析证实。实施例18:及-5-p比咯烷-2-基-l及-四唑铯盐在室温下向10 ml烧瓶至装入溶解在4ml水中的417 mf (R)-5-吡咯烷 -2-基-2H-四唑(3mmol)和504 mg的氢氧化铯一7K合物(3 mmol)。将无色溶 液室温下搅拌20分钟，然后用旋转蒸发器去除溶剂，获得810mg白色结 晶材料。将该产物再次溶于1.5 ml 50。C的曱醇中，并将该无色溶液用2.5 ml 的乙醚处理。将该溶液首先在0。C冷却，在开口烧瓶中室温静置3小时后 产物结晶。将产物过滤，并用lml乙醚洗涤，获得白色晶体材料。i -5-吡咯烷-2-基-l J7-四唑铯盐 =55-58 。C; ^画層/ : (DMSO, 400 MHz) 1.71 ppm (m， 3H)， 1.94 ppm (m， 1H), 2.70 ppm (m， 1H), 3.04ppm (m， 1H)， 4.12 ppm (dd， 1H, J3= 6.8Hz)实施例19:在室温下向10 ml圆底烧瓶中装入在2ml二氯曱烷中的514 mg 2-(甲 基-l-苯基-乙基)-5-(R)-吡咯烷-2-基-2H-四唑(2 mmol)，然后加入228 mg三 氟乙酸(2mmo1)。将该混合物室温下搅拌5分钟，然后去除溶剂，获得产 物，为白色晶体材料。(7 )-2-『(1-甲基-1-苯基-乙基)-2H-四唑-5-基l吡咯烷錄三氟乙酸盐飾:128-130 。C; ^-7V層(DMSO， 400 MHz): 2.14 ppm (s， 6H);2.20ppm (m， 2H); 2.43 ppm (m， 1H); 2.54 ppm (m， 1H); 5.12 ppm (dd， 1H，J3= 7.3 Hz; 7 Hz); 7.09ppm (m， 2H)， 7.30 ppm (m, 3H)。
权利要求
1.一种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的如下通式(IA)或(IB)的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法，或其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢、卤素或有机基团，R是氢或选自下组支化的C3-C7-烷基，可以被一个、或两个或三个选自C1-C7-烷基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的甲基；可以被一个、两个或三个选自OH、卤素和C1-C7-烷氧基的取代基取代的烯丙基，可以被一个、两个或三个选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的肉桂基，被苯基单-、二或三取代的C1-C3-烷基，其中该苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个，例如选自叔-C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基的那些取代基取代的；C2-C8-烷酰氧基；芳烷酰氧基；芴基；甲硅烷基如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基，或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基；C1-C7-烷基-磺酰基；芳基磺酰基如苯磺酰基，其中苯环是未取代的或被一个或多个，例如两个或三个，选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基的取代基取代的；C2-C8-烷酰基；苯甲酰基和酯化的羧基；或R是阳离子；该方法包括(i)使以下通式(IIa)的化合物，其中可变的R1、R2和R3具有上面规定的含义，与通式(R4)(R5)M-N3(IIb)的叠氮化合物反应，其中R4和R5各自独立地表示有机残基，如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环的芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的或取代的；M是硼或铝；和Z1表示保护基，和(ii)分离获得的通式(IA)或(IB)的化合物。
2. —种制备外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体、其类似物 或其盐的如下通式(I)的(S)-吡咯烷-lH-四唑衍生物的方法，其中Rp R2和R3彼此独立地表示氢、卣素或有机基团， 该方法包括(i)使以下通式(II a)的化合物，其中可变的Rn、 R2和R3具有上面规与通式(R4)(Rs)M-N3 (II b)的叠氮化合物反应，其中Rj和Rs各自独立 地表示有机残基，如脂肪族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪族残基；碳环或杂环的芳族残基；芳脂族残基 或杂芳脂族残基，每一残基彼此独立地是未取代的或取代的；M是硼或铝； Zj表示4呆护基，和(ii)分离获得的通式(I)的化合物。
3. —种制备外消旋形式的或作为对映异构体、作为互变异构体、其类 似物或其盐的通式(I)的化合物的方法，其中R表示有机残基； 该方法包括定的含义，(II a)，(a)使以下通式(II a)的化合物，其中可变的Rp R2和R3具有上面规 定的含义并且Zi是保护基，<formula>formula see original document page 4</formula>(II a)，与通式(R4)(Rs)M-N3 (IIb)的叠氮化合物反应，其中R4和Rs具有上面 规定的含义，(b)去掉所获得的通式(IIc)的化合物中的保护基<formula>formula see original document page 4</formula>和(c)分离获得的通式(I)的化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于制备外消旋形式的或作为对 映异构体、作为互变异构体、其类似物或其盐的以下通式的吡咯烷-lH-四 峻的方法，<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
5. 根据权利要求i-4中任一项所述用于制备通式(i)、 (r)、 (i'，)、 (i'")、(r"A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (Ib)或(Ib，)的 化合物的方法，其中Rp R2和R3彼此独立地表示氢、卣素、脂肪族残基、 脂环族残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族 -脂肪族残基；碳环或杂环的芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，每一 残基彼此独立地是未取代的或取代的。
6. 根据权利要求5所述用于制备通式(1)、 (I')、 (I'，)、 (I'，，)、 (I"，A)、 (I"，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的 方法，其中R^ R2和R3彼此独立地表示氢；烷基、链烯基或仲炔基，其 每一个可以被NH、取代的NH、 O或S间隔；并且其每一个可以是未取代 的或取代的，例如，单-，二-或三-取代的；环烷基和仲环烯基，其每一个 也可以是取代的；脂环族残基，其中至少一个碳原子被NH、取代的NH、 O或S代替，其每一个也可以是取代的；被环烷基或环烯基取代的烷基、 链烯基或炔基；单-或多环或苯并稠合的碳环残基，其也可以是取代的；5-或6-元且单环基团，其具有至多四个选自氮、氧和硫原子的、相同或不同 的杂原子，其每一个也可以是取代的。
7. 根据权利要求6所述用于制备通式(1)、 (I')、 (I'，)、 (I'，，)、 (I"，A)、 (I，"B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的方法，其中Ri、 R2和R3彼此独立地表示氢；卤素。
8. 根据权利要求1-4中任一项所述用于制备通式(I)、 (I')、 (I")、 (I'")、 (r，，A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (Ib)或(Ib，)的 化合物的方法，其中&是氢，R2和R3彼此独立地表示氢、卤素、脂肪族 残基、脂环族残基、杂脂环族残基；脂环族-脂肪族残基；杂脂环族-脂肪 族残基；碳环或杂环的芳族残基；芳脂族残基或杂芳脂族残基，每一残基 彼此独立地是未取代的或取代的。
9. 根据权利要求8所述用于制备通式(1)、 (I')、 (I'，)、 (I'")、 (r，，A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的 方法，其中，&是氢，R2和R3彼此独立地表示氢；烷基、链烯基或仲炔基, 其每一个可以被NH、取代的NH、 O或S间隔；并且其每一个可以是未取 代的或取代的，例如单-、二-或三-取代的；环烷基和仲环烯基，其每一个 也可以是取代的；脂环族残基，其中至少一个碳原子被NH、取代的NH、 O或S代替，其每一个也可以是取代的；被环烷基或环烯基取代的烷基、 链烯基或炔基；单-或多环或苯并稠合的碳环残基，其也可以是取代的；5-或6-元且单环基团，其具有至多四个选自氮、氧和硫原子的、相同或不同 的杂原子，其每一个也可以是取代的。
10. 根据权利要求6所述用于制备通式(1)、 (I"、 (I'，)、 (i'，，)、 (r，，A)、 (r，，B)、 (IAa)、 (IBa)、 (Ia)、 (Ia，)、 (IAb)、 (Bb)、 (I b)或(I b，)的化合物的 方法，其中Ri是氢，R2和R3彼此独立地表示氢；闺素。
11. 根据权利要求1-4中任一项所述用于制备如下通式的化合物或其 互变异构体或其盐的方法
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中使用通式 (R4)(R5)M-N3 (IIb)的叠氮化物，其中M是铝或硼，R4和R5各自独立地是N Hd-CV烷基，如曱基、乙基、丙基、异丙基、二异丁基、叔丁基或正辛基； QrC7链烯基，如烯丙基或巴豆基，C3-CV环烷基如环己基；苯基-d-C4-烷基如千基或2-苯乙基；苯基-C3-Cs链烯基如肉桂基，或C3-CV环烷基 -d-CV烷基如环丙基甲基或环己基甲基。
13. —种以下通式的化合物或其互变异构体或其盐<formula>formula see original document page 7</formula>
14. 一种外消旋形式的或作为对映异构体、互变异构体或其盐的以下 通式(IA)(IB)的化合物，<formula>formula see original document page 0</formula>其中Rp R2和R3各自独立地表示氢、卣素或有机基团，R是氢或叔丁基、 甲基、异丙基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、l-甲基-l-苯乙基、 三苯甲基、(对-甲氧基苯基)-二苯基曱基、苄氧基甲基、烯丙基和肉桂基。
15. —种外消;旋形式的或作为对映异构体或其互变异构体的以下通式 的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中Rj、 R2和R3各自独立地表示氢、卣素或有机基团，R是阳离子，例 如碱金属或碱土金属阳离子，例如Li(I)、 Na(I)、 K(I)、 Rb(I)、 Cs(I)、 Mg(II)、 Ca(II)、 Al(III)、 Pd(II)、 Pt(II)、 Cu(I)、 Cu(II)和Sr(II)的阳离子。
16.通式(I)、 (I')、 (I'，)、 (I"，)、 (Ia)、 (Ia，)、 (I b)或(I b，)或如下通式的化合物或其互变异构体或其盐作为有机基催化剂用于手性化合物制备，例如用于醛醇缩合反应、硝基醛醇缩合反应，曼尼希型反应、a-胺化反应、 a-幾基化反应、迈克尔反应中，以及在对映异构体纯化合物的合成中的用途
全文摘要
本发明涉及一种用于制备外消旋形式或作为对映异构体、互变异构体、其类似物或其盐的通式(I)的(S)-吡咯烷-1H-四唑衍生物的方法，其中R₁、R₂和R₃各自独立地表示氢、卤素或有机基团。
文档编号C07D403/04GK101228153SQ200680026479
公开日2008年7月23日 申请日期2006年7月17日 优先权日2005年7月18日
发明者G·塞德尔迈尔, V·奥雷吉 申请人:诺瓦提斯公司