专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含硝基甲烷衍生物的新药物组合物，该衍生物为醛糖还原酶的抑制剂，而且新药物组合物具有实用价值，例如治疗糖尿病或半乳糖血症的某些外围效应(Peripheraleffects)。本发明还提供了使用硝基甲烷衍生物治疗一种或多种上述外围效应的方法。另外还有，本发明还涉及新的硝基甲烷衍生物及其制造所述新的衍生物的方法和含有任何所述硝基甲烷衍生物的药物制备的方法。
醛糖还原酶是导致温血动物(如人)体内的醛糖(如葡萄糖和半乳糖)催化转化成相应的醇糖(即分别转化为山梨糖醇和半乳糖醇)的原因。醇糖不易穿透细胞膜，一旦生成，只有通过进一步的代谢作用才能除去。所以，醇糖易在其生成的细胞膜内聚集，而引起细胞内渗透压的升高。内压的升高足以使细胞本身的功能受到破坏和削弱。醛糖还原酶的亲合性是比较低的，通常只有在醛糖浓度很高的情况下才有活性。这种高浓度的醛糖存在于糖尿病(葡萄糖过剩)和半乳糖血症(半乳糖过剩)的临床情况中。因此，在减轻或抑制部分是由于山梨糖醇或半乳糖醇分别在眼睛、神经或肾脏等组织内积累，而导致糖尿病或半乳糖血症外围效应的发展，这时醛糖还原酶抑制剂是有用的。这些外围效应如斑点状水肿、白内障、视网膜病、神经病或神经传导损伤。尽管已经发现了许多醛糖还原酶抑制剂，并进行了临床评价，但是，人们仍不断需要更迭抑制剂。本发明一部分原因是根据这种需要，另一种原因是我们发现了醛糖还原酶受某些硝基甲烷的予想不到的抑制作用。
依照本发明提供的一种新的药物组合物，其中以结构为Q.SO2.CH2.NO2的通式Ⅰ硝基甲烷作为活性组分。式中Q为6、10或14个原子的芳族部分，其间可选择带有1、2或3个取代基，这些取代基选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基，至多为6个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)链烷酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(3-6C)链烯氧基、氟代(1-4C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟代(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、氨基甲酰基，至多为七个碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、至多为六个碳原子的烷基或二烷基氨磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)亚烷基二氧基、(1-6C)链烷磺酰氨基、(1-6C)烷基。S(O)n-〔其中n为零、1或2〕，苯基、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、苯甲酰氨基和苯磺酰氨基，后面6个基团的苯部分可选择带有卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基;或者Q带有4个或5个任意选自卤素、氰基、(1-6)烷基或(1-6C)烷氧基的取代基;但不包括Q是2-羧基-苯基的化合物;或上述通式Ⅰ硝基甲烷的无毒性盐类;加之药物上允许的烯释剂或载体。
在本说明书中术语“烷基”包括直链和支链两种烷基，然而对于单个烷基基团如“丙基”只特指直链(“正构”)型，任何支链异构体如“异丙基”需特别地指出。类似的习惯也适用于其它一般术语。
可以理解的是借助于一个或多个含不对称的取代原子的取代基，就以上所限定的某些通式Ⅰ化合物可以旋光或消旋形式存在，按照对活性成分的限定本发明可选择地含有旋光或消旋型化合物，这些化合物全部具有抑制醛糖还原酶的性质。现有技术中的有机化学一般技术用来合成旋光性的化合物，例如，可从任选的具有旋光性的起始物料合成或拆开消旋化合物。同样，采用下文所述的一般实验室的检验方法，可评价其对醛糖还原酶的抑制特性。
对于芳族部分Q来说，特别有用的部分是碳环芳族部分，例如苯基、萘基、菲基或蒽基，其中尤以苯基和萘基的作用最好。
Q上存在的任选取代基中特殊有用的部分作为例子可包括下列基团卤素氟、氯、溴和碘;
至多为六个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基和(甲)(丙)氨基;
(1-6C)链烷酰基氨基(1-4C)链烷酰氨基，如甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基;
可任意带有一取代基的苯甲酰氨基任意带有氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代基的苯甲酰氨基;
(1-6C)链烷酰基甲酰和(2-4C)链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基;
(1-6C)烷基(1-4C)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲一丁基和叔一丁基;
(2-6C)链烯基(2-4C)链烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基;
(3-6C)链烯氧基烯丙氧基、2-甲基-2-丙烯氧基和3-甲基-3-丁烯氧基;
氟-(1-4C)烷基三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基;
(1-6C)烷氧基(1-4C)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔一丁氧基;
氟-(1-4C)烷氧基三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基;
任意带有取代基的苯基、苯氧基、苄氧基或苄氧基羰基苯基、苯氧基、苄氧基或任意带有氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代基的苄氧基羰基;
羟基-(1-6C)烷基羟基-(1-4C)烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和3-羟丙基;
(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基;
(1-6C)烷氧基羰基(1-4C)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔一丁氧基羰基;
(1-4C)亚烷基二氧基亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚异丙二氧基，结合于芳族部分Q上的邻位原子;
(1-6C)链烷磺酰胺基(1-4C)链烷磺酰胺基，例如甲烷磺酰胺基、乙烷磺酰胺基和丁烷磺酰胺基;
任意带有一个取代基的苯磺酰胺基任意带有氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代基的苯磺酰胺基;
至多有六个碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基和N，N-二丙基氨基甲酰基;
至多有六个碳原子的烷基或二烷基氨磺酰基N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基和N，N-二丙基氨磺酰基;和(1-6C)烷基。S(O)n-(1-4C)烷基。S(O)n-例如甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。
一般说来，Q典型地是至多任意带有3个取代基的苯基或萘基。
某些硝基甲烷衍生物是已知的。例如，在制备作为抗菌素的相应二溴硝基甲烷衍生物过程中，美国专利号4053633描述了将其中的Q是苯基或4-甲基苯基的通式Ⅰ衍生物作为化学中间产物。同样地，Kelly等人在J.HeterocyclicChemistry，1977，14，1415-1416中描述了Q为苯基或4-氟、4-氯。4-甲基或4-乙酰氨基-苯基的通式Ⅰ衍生物，没有提到应用。同样地，在J.PolymerScience，Polymer，Chem.Ed.，1985，23(7)，1963-72中，ChemicalAbstracts，Vol.59，AbstractNo.6341g，和J.Pract.Chem.，1920，101，136-157中，分别记载了Q是4-乙烯基苯基、2-羧基苯基和4-溴苯基的通式Ⅰ衍生物作为化学中间产物。然而，在本发明之前，无人知道这些硝基甲烷衍生物具有抑制醛糖还原酶的性质。
已知用作醛糖还原酶抑制剂的硝基甲烷衍生物的特定物质包括结构为X.Q.SO2.CH2.NO2的通式Ⅱ化合物，其中Q是苯，而X是氢或甲基、氟、氯、溴或连结到Q的4位上的乙酰氨基取代基及其无毒盐类。本发明还包含以通式Ⅱ化合物或其无毒盐类作为活性成分，和药物允许的稀释剂或载体的药物组合物。包括在本发明中的还有通过施用有效量的通式Ⅰ或Ⅱ化合物或其无毒盐，治疗或预防糖尿病或半乳糖血症的一种或多种外围效应的方法。本发明的另一特征是上文限定的通式Ⅰ和Ⅱ化合物或其无毒盐在制造用于治疗或预防糖尿病或半乳糖血症的一种或多种外围副效应新药物中的用途。
在本发明中，用作醛糖还原酶抑制剂有着特殊意义的通式Ⅱ已知化合物含有如苯基磺酰基硝基甲烷、(4-溴苯基磺酰基)硝基甲烷和(4-甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，及其无毒盐类。
本发明的组合物可以各种常见的剂型存在。例如，适用于口服的(如片剂、锭剂、硬的或软胶囊、水或油性悬浮剂、乳剂、可分散的粉未或粒状物、糖浆或酏剂)、局部使用的(如霜剂、软膏、凝胶、水或油溶液或悬浮液)或胃肠外给药(如以无菌水或油溶液，在静脉内、皮下、肌肉或血管内给药或作为直肠给药的栓剂)。
通过现有技术中的常规方法，采用一般的药物赋形剂可以得到本发明的组合物。例如，用作口服的组合物可含有一种或多种着色、甜剂、芳香和/或防腐剂。
用于片剂配方的药物允许合适赋形剂包含如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙;粒化或崩解剂，如玉米淀粉或藻酸;粘合剂，如明胶或淀粉;润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石;防腐剂，如对一羟基苯甲酸乙酯或丙酯;抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂配方可包丸衣也可不包丸衣。为的是改良它们的崩解性和其后在肠胃道内对活性成分的吸收，或改进它们的稳定性和/或外观。不管用于哪种目的，均可采用现有技术的包衣试剂和方法。
口服组合物可以制成硬的明胶胶囊，其中的活性组分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或白陶土相混合。或者制成软的明胶胶囊，其中的活性组分与水或油，如花生油、液体石腊或橄榄油，相混合。
通常水悬浮液含有细粉末活性组分和一种或多种悬浮剂，如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯胶;分散或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸(如聚氧乙烯硬脂酸酯)的缩合产物，环氧乙烷与长链脂肪醇，如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethylenecetanol)的缩合物，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇-油酸酯，或环氧乙烷和由脂肪酸和己糖醇酐制成的不完全酯的缩合物，如聚乙烯脱水山梨糖-油酸脂。含水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、芳香剂和/或甜剂(如蔗糖、糖精或aspartame)。
油性悬浮液的配制是将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝蔴油或椰子油)，或矿物油(如液体石腊)中。油性悬浮液中也可含有增稠剂，如蜂腊、硬石腊或鲸蜡醇。甜剂，如加入上面已提到的甜剂，芳香剂使口服制剂变得可口。加入抗氧剂如抗坏血酸可使这些组合物得到保护。
适合于加水制备水悬浮液的分散粉末和颗粒，通常含有活性成分和分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂在上文中已举列例说明。另外的赋形剂如甜剂、芳香剂和着色剂也可加入。
本发明的药物组合物也可是油水乳液剂型。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油。或矿物油，如液体石腊或其混合物。合适的乳化剂可以是如天然的树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍树胶。天然的磷脂如大豆、卵磷脂、或由脂肪酸和己糖醇酐(脱水山梨醇单油酸酯)制得的酯或部分酯，以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山(梨)醇单油酸酯。乳化剂也可含有甜剂，芳香剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可用甜剂如甘油、丙二醇、山梨醇、aspartame或蔗糖配制，也可含有润药、防腐剂、芳香剂和/或着色剂。
药物组合物还可配成无菌水或油悬浮液注射剂，配制过程采用已知的程序，使用前面已提到的一种或多种合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂。无菌注射剂也可用允许胃肠外使用的无毒稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇溶液，制成无菌溶液或悬浮液注射剂。
将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合而制得栓剂药剂。此处的赋形剂在常温下是固体，然而在直肠的温度下是液体，这样该栓剂在直肠内得以融化而释放药物。合适的赋形剂包括如可可豆油或聚乙二醇。
局部使用的药剂，如霜剂、软膏、凝胶和水或油的溶液或悬浮液，通常可采用现有技术中的常规方法，由活性成分和常用的、允许局部使用的载体或稀释剂配制而成。适用于眼睛的局部使用药剂通常是软膏。凝胶或经缓冲PH值在7.0-7.6范围内的无菌溶液(该PH值能为眼睛所接受)。
与一种或多种赋形剂混合得到一个剂量单位活性成分的量，必须依据接受治疗者和给药的特定方式而作变化。例如，用于人体口服的药剂通常含有如0.5mg-2g的活性剂，它与约占组合物总重量的5至98%的赋形剂混合，此量是合适的。1个剂量单位通常含约1mg到约500mg的活性成分。
合适的无毒性盐包括如药剂上允许的盐类、如碱金属(如钾或钠)、碱土金属(如钙或镁)、铵和铝盐，和能为生理上提供允许的阳离子的有机碱形成的盐类(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉等形成的盐)。另外，对于有足够碱性的活性成分(如含烷基氨基或二烷基氨基的)合适的无毒盐类，包括如酸-加成盐(acid-addition)如与卤化氢、硫酸、磷酸、柠檬酸和马来酸的盐，这些盐为药物和生理所允许。
大多数通式Ⅰ的硝基甲烷衍生物是新的。根据本发明的另一特性，按照上文对本发明组合物中活性成分的限定，本发明还提供了通式Ⅰ新化合物，或其无毒盐，但不包括化合物中Q为未取代的苯基以及带有4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-乙烯基、4-乙酰氨基或2-羧基取代基的苯基及其碱金属盐类。
根据以上的排除情况，对于限定的Q和Q上任选的取代基的具体选值，应包括上文限定的那些内容。
本发明特别感兴趣的一组新化合物包括通式Ⅲ(上文已陈述)的化合物，式中X1选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)链烯氧基、羟基、氰基、羟基-(1-6C)烷基、氟代-(1-4C)烷基;X2是氢或X1中规定的一个基团;X3为氢或在上述限定本发明活性成分时所限定的Q上的一种取代基，及其无毒性盐类，假若X1是4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基或2-羧基时，则不能X2和X3两者都是氢。
本发明还有的另外一组新化合物，包括通式Ⅰ的那些化合物，其中Q为(a)萘基;
(b)菲基;或(c)蒽基;
而且在每一组中，Q是未被取代的或至多带有3个选自上文对X1、X2和X3所限定的取代基;及其无毒性盐类。
X1最佳取值包括如卤素和(1-6C)烷基(特别是氟、氯和甲基)。X2最佳取值包括如氢和(1-6C)烷基(特别是氢甲基)。X3的最佳取值包括如氢、卤素和(1-6C)烷基(特别是氢、氟、氯和甲基)。
附带的实施例中介绍了本发明的新化合物，其中特别感兴趣的化合物及其无毒性盐类包括在下文实施例1、2、6、7、9、19、20、30、46和50中，这些是本发明的另一特征。
利用有机化学已知生产类似结构化合物的普通方法来合成本发明的新化合物。例如，Zeilstraetalia在Rec.Trav.Chim.PaysBas1974，93，11-14中的一篇论文中综述了一种或多种方法。这些方法提供了本方法的另一特征，并通过下列方法进行说明，其中Q和Q上的任意取代基具有上文限定的全部含义。
a)在碱金属(1-6C)醇盐如叔一丁醇钾或甲醇钠的存在下，将通式为Q.SO-2M+的碱金属亚磺酸盐(Ⅳ)，(式中M+是碱金属阳离子，如钠或钾)，和硝基甲烷和碘反应。
反应进行的优选条件是有合适的极性溶剂，如二甲基甲酰胺(最好的)或N-甲基-2-吡咯烷酮，温度范围为如-30到20℃，一般为0℃。硝基甲烷一般过量。
碱金属亚磺酸盐的获得是由通式Q.SO2H相应的亚磺酸与合适的碱金属氢氧化物或(1-6C)醇盐如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐反应。亚磺酸本身是采用亚硫酸钠或锌土和水，经过常规还原法，由通式Q.SO2Cl相应磺酰氯而得到的。磺酰氯通常是通过磺化通式Q.H的合适化合物而得到通式Q.SO3.H的磺酸，之后再通过与如五氯化磷的反应而转化成磺酰氯。
(b)在有强碱存在下，将通式Q.SO2.CH3的砜(Ⅴ)与(1-5C)硝酸烷基酯(如硝酸乙酯、丙酯、异丙酯或戊酯)反应。
特别合适的强碱是(1-6C)烷基碱金属，如丁基锂。
反应最好是有合适的溶剂或稀释剂，如醚(如四氢呋喃或叔一丁甲醚)，和温度范围为-80到10℃下进行。
利用现有技术的一般方法可以制得通式Ⅴ的必要砜类，如用下述方法(c)中所述的类似条件，将通式为Q.S.CH3的相应甲硫基化合物(Ⅵ)氧化。
(c)氧化通式为Q.S.CH2.NO2的硫醚(Ⅶ)合适的氧化剂包括用来转化硫代基为磺酰基的现有技术中已知的、并且当作为Q上取代基的其它敏感官能团存在时仍然适用的氧化剂。例如，可采用过氧化氢、有机过酸(如过苯甲酸)或乙酸高铅。或者，可使用碱金属高碘酸盐(如偏高碘酸钠)、过硫酸盐(如过-硫酸钾)或高锰酸盐(如高锰酸钾)，或在合适的催化剂(如铂)存在下的气体氧。氧化反应最好是在能用于该氧化反应的合适常规溶剂或稀释剂，如乙酸或丙酸，并在温度的范围如0到80℃下进行。
在某些情况下，通式为Ⅶ的硫醚相应亚砜衍生物可作为能分离的中间产物而形成。本发明的方法还包括在合适溶剂如乙酸和在一定温度范围内(如20到80℃)的条件下，通过与碱金属的高锰酸盐(高锰酸钾)反应，把这种亚砜中间产物氧化成通式为Ⅰ的砜。
通式为Ⅶ的起始硫醚可用有机化学的一般方法制得，如在有适当的碱存在下，由通式Q.SH的相应苯硫酚(Ⅷ)钾或钠盐与氯代、或溴代乙酸(或其(1-4C)烷基酯)反应，由此转化成通式为Q.S.CH2CO2H的相应硫代乙酸(Ⅸ)(或其(1-4C)烷基酯(如甲基或乙基酯)。然后使酸Ⅸ(或其(1-4C)烷基酯)和(1-5C)硝酸烷基酯和(1-6C)烷基碱金属，如硝基丙酯和丁基锂，在类似于上述方法(b)所使用的条件下反应，就可得到通式为Q.S.CH(NO2).CO2H的相应2-硝基乙酸(Ⅺ)碱金属盐(或其(1-4C)烷基酯)。通式Ⅺ的酸是不稳定的，且易脱去羧基，酸化通式Ⅺ酸的碱金属盐就可分离出通式Ⅶ的硫醚。如用碱的水溶液可以使通式为Ⅺ酸的酯水解成通式Ⅺ的酸，然后酸化得到通式Ⅶ的硫醚。在有氟化钾这样的碱存在条件下，将合适的(1-4C)硝基乙酸烷基酯与所需要的苯硫基氯(通式Ⅷ，氢被氯取代)反应，很容易得到通式Ⅺ酸的酯。
应该意识到在本发明通式为Ⅰ的化合物中，Q可带有各种各样的有反应性的取代基团。因此，在完成上述方法(a)-(c)中的任一方法之前，有必要在某一阶段上用常用的方法以适当的保护基保护一个或多个这样的反应取代基团，然后在最后一步去掉保护基。例如用酰基(如乙酰基或苯甲酰基)、叔一丁基、烯丙基或苯甲基保护基保护羟基取代基;用如酰基(如乙酰基或苯甲酰基)的保护基团保护氨基取代基;酮基可以其缩酮形式保护(如用1，2-乙二醇作其缩酮);羧基取代基可以其(1-4C)烷基(尤其是甲基、乙基或叔一丁基)或苯甲基酯的形式保护。在有机化学普通教科书上已经描述了反应取代基的保护和去保护作用所必须的适宜保护基和方法。本发明包括生产上文限定的通式Ⅰ新化合物的方法(a)、(b)或(c)的研究结果，其特征在于分别使用通式Ⅳ、Ⅴ或Ⅶ的起始物料，其中作为Q上取代基(如羟基、氨基、酮或羧基)存在的一个或多个反应取代基已用合适的保护基保护，而且在最后一步用合适的方法除去这个保护基。
此外，应该意识到Q上有许多取代基可由通式Ⅰ化合物中的其它取代基获得，而它们本身则利用现有技术中的普通官能团的相互转化，通过上述(a)、(b)或(c)方法最先获得。这种相互转化包括，如(1)在约为室温，有如三乙胺的碱存在下，氨基基团与酰化剂(如链烷酸氯化物、混合链烷酸酐、或氯甲酸烷基或苄基酯)反应;
(2)温度约在35至80℃之间，在如(1-4C)烷基醇合适的溶剂中，通过与强碱或强酸的反应使链烷酰基氨基基团水解;
(3)在室温左右的温度下，有合适的缩合剂(即通常使用游离羧基时，有碳化二亚胺存在，而当使用碳酰氯或碳酰溴时，有碱如三乙胺存在)，使羧基(或相应的碳酰氯或碳酰溴)与合适的烷基醇、苄醇或胺缩合;
(4)在温度为-70至0℃之间，使溴基或碘基基团与锂试剂如丁基锂反应，随后与二氧化碳反应;
(5)温度在0至25℃范围内，用合适的还原剂(如甲硼烷，与二甲硫的复合物更为方便)使甲酰胺基还原成甲氨基;
(6)温度在10至40℃之间，使用合适的还原剂(如甲硼烷，以与二甲硫的复合物较为合适)将羧基还原成羟甲基;
(7)温度在60-110℃之间，使用合适的脱水剂(如磷酰氯)，使氨基甲酰基脱水成氰基;
(8)使用与限定上述方法(c)相似的条件，以合适的氧化剂(如过一硫酸钾是为转化烷硫基为烷基亚硫酰基，或高锰酸钾为转化烷硫基或烷基亚硫酰基为烷基磺酰基)氧化烷硫基为烷基亚硫酰基和/或烷基磺酰基，和烷基亚硫酰基为烷基磺酰基;
(9)温度约为室温下，使用合适的氧化剂(如氯铬酸吡啶鎓)氧化羟烷基为相应的酮基;和(10)温度在20至80℃之间，通过与合适的链烷酸和硼氢化钠反应，将氨基还原烷基化成相应烷基氨基或二烷基氨基。
大多数这类互变现象在附带的实施例中已详细说明，而且作为本发明的另一特征也被包括在实施例中。
此外，当需要无毒性盐时，通式Ⅰ化合物可与适当的带有无毒阳离子的碱反应，而当Q含有一适宜的碱性基团(如烷基氨基或二烷基氨基)时，与具有无毒阴离子的适宜酸反应，可制备一种无毒的酸-加成盐。
如上所述，通式Ⅰ化合物抑制醛糖还原酶。因此，该化合物的实用意义在于治疗由于在体内发生了醛糖还原酶的催化反应，而形成如山梨糖醇这类产物的过量，因而引起的疾病或症状。
用下列普通实验室的检验法显示体内抑制醛糖还原酶的特性。例如，给老鼠服用链脲菌素使其得糖尿病(证据是有严重的糖尿)，然后每天给这些动物服用试验化合物，持续一、二或五天。在最后一次用药后2-6小时，杀死这些动物，取出眼睛晶体和/或坐骨神经。经过一个普通的加工处理程序后，可用气液色谱分析每个组织内残留的山梨糖醇浓度，山梨糖醇在测定前已转化为聚三甲基硅烷基衍生物。然后，将服药的糖尿病老鼠组的组织内残留山梨糖醇浓度与没有用药糖尿病老鼠组和没有服药的正常老鼠组的组织内残留山梨糖醇浓度作一比较，以此估计体内醛糖还原酶的抑制效应。
在体外也可显示抑制醛糖还原酶的特性。因此，用已知方法从牛晶体中分离不完全纯化的醛糖还原酶。由试验化合物引起的这种酶在体外催化还原醛糖为多羟基醇，特别是还原葡萄糖为山梨糖醇能力的抑制百分比，可用普通的分光光度分析法测定。
为了详细说明通式Ⅰ化合物对醛糖还原酶的抑制特性，实施例中该化合物在上述体外试验中IC50为3.2×10-7M。虽然通式Ⅰ各个化合物的活性必然在某种程度上随着化学结构而变化，一般来说，在上面提到的体外试验中，当剂量(通常P.O)为100mg/kg或少到没有明显毒性迹象时，通式Ⅰ化合物显示出明显的抑制作用，并且在上述的体外试验中IC50为10-5M或更少。
通式Ⅰ的化合物主要内吸性施药于温血动物(一般由嘴)，通过醛糖还原酶的抑制作用来达到防治效果，例如日剂量范围为1至40mg/kg。对于人，设想每人每天服用剂量为15至800mg，假若必要时，分几次服用。
然而，服用的化合物精确量自然随病人的年龄、性别以及病情和治疗的条件而稍有不同。
通式Ⅰ化合物也可局部使用，例如通过局部给药直接施用于需要抑制酶的组织或器官，如在眼睛上的局部使用。该化合物给药的精确量必须根据所使用的配方来决定。例如，当使用溶液时，化合物的浓度通常最高可达0.01%(重量计)。同样地，当使用软膏时，该化合物的浓度最高可达2%(重量计)。通式Ⅰ化合物的局部使用药剂，可施用在动物的眼睛上，如需要接受治疗和/或预防糖尿性白内障或视网膜病的人或狗，通常的方法是用滴剂或洗眼局部药剂。
该组合物也可包含一种或多种其它已知的对治疗糖尿病或半乳糖血症有疗效的试剂，如甲糖宁、氯磺丙脲或优降糖等降血糖药物(hypoglycaemicagent)。
通过下列无限制性的实施例将详细说明本发明，除非另有声明(ⅰ)所有的蒸发都是采用真空旋转蒸发;
(ⅱ)所有的操作均在范围为18-26℃的室温下进行;
(ⅲ)用核磁共振谱和薄层色谱分析和/或微量分析评定化学产品的纯度;
(ⅳ)“mmol”表示毫摩尔当量;
(ⅴ)石油醚(b.p.60-80℃)被认为是“汽油”60-80°。
(ⅵ)产率仅为说明，而不是经过不断改进方法所能达到的最高值;和(ⅶ)中压液相色谱(MPLC)是在硅胶(MerckArt.9385，由西德EMerckandCo.，Darmstadt得到的)。
例1搅拌下将硝基甲烷(6.72ml，124mmol)滴加到叔一丁醇钾(6.27g，55.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF;250ml)溶液中，在冰浴中冷却至0℃。添加完毕后，继续在0℃下再搅拌30分钟。然后加入萘-1-亚磺酸钠盐(12g，56mmol)，随即加入碘(7.2g，28.3mmol)。搅拌该混合物过夜后升至室温。将亚硫酸钠浓的水溶液加到反应混合物中使其部分脱色。然后倒入水(1升)中，再用2M的盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取含水混合物。合併萃取液，用水、盐水洗涤，再干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂。残留的黄色液体用硅胶的中压液相色谱(MPLC)纯化，用乙酸乙酯己烷(1∶10V/V，逐渐升至1∶5V/V)洗脱。这样得到的(1-萘基-磺酰基)硝基甲烷是无色的油状物，用乙醚(ether)结晶，可得到一固体(1.85g)，m.p.99-101℃。
按如下方法制得起始物料往剧烈搅拌过的碳酸氢钠(8.4g，100mmol)和无水亚硫酸钠(12g，95mmol)的水(50ml)溶液中，分若干份加入萘-1-磺酰氯(11.5g，50mmol)，同时剧烈地搅拌。间断加热使温度保持在70-80℃。添加完毕后，在70-80℃下加热并搅拌该混合物1小时。然后用4个小时以上的时间将混合物冷却至室温，再用2M盐酸酸化。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，空气干燥。再用乙醇水溶液重结晶，得到萘-1-亚磺酸固体，m.p.86-87℃。
通过加入甲醇钠(1当量)的甲醇溶液，并蒸发所得的的溶液，使这种酸转化为其钠盐。使用该钠盐无须纯化或描述。
例2使用例1描述的相似方法，得到(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)硝基甲烷的固体，m.p.92-93℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。用2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为起始试剂，以例1中制备起始物料的类似方法制得起始亚磺酸钠盐。
例3将硝基甲烷(12.0g，100mmol)滴入搅拌的叔一丁醇钾(20g，178mmol)的干燥DMF(200ml)溶液中，通过外部冷却使温度控制在0-5℃。添加完毕后，将混合物在0-5℃下再搅拌30分钟。然后加入4-碘苯亚磺酸钠(29.0g，100mmol)，接着加碘(22.8g，90mmol)。使该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(3升)中。将浓的亚硫酸钠水溶液加入反应混合物中使其部分脱色，再用2M盐酸酸化。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤后用乙醇重结晶4次，得到(4-碘苯基磺酰基)硝基甲烷的晶体(0.8g)m.p.177-179℃，微量分析，发现C，25.56;H，1.83;N，4.18%;C7H6INO4S中含有C，25.70;H，1.85;N，4.30%。
制得起始亚磺酸盐的方法如下于70-80℃下将4-碘代苯磺酰氯(30.2g，100mmol)分若干份加入剧烈搅拌的碳酸氢钠(16.8g，200mmol)和无水亚硫酸钠(24g，190mmol)的水(100ml)溶液中。间断加热使温度保持在70-80℃。添加完毕后，将混合物在70-80℃再加热搅拌1小时。然后将混合物过滤，使滤液冷却接近40℃。过滤溶液分离出结晶的固体，用冰-冷水洗涤后，在氢氧化钠和氯化钙上真空干燥48小时，得到4-碘代苯亚磺酸钠，m.p.＞350℃，该盐无须进一步纯化或描述即可使用。
例4-12采用例3中所描述的(4-碘苯基磺酰基)硝基甲烷的相似方法，得到产率为1-30%并具有满意的元素分析和NMR谱的下列通式Ⅰ化合物-
实施例Qm.p.(℃)重结晶液剂(S)43，5-二(三氟甲基)苯基76-78己烷54-三氟甲氧基苯基110-112甲苯/己烷63-氯苯基67-69甲苯/己烷73，4-二氯苯基92-94甲醇83-甲基苯基67-69乙醇9××2-甲基苯基 47-49 甲苯/己烷104-己基苯基95-97乙醇114-丁氧基苯基84-86甲醇12××4-苄氧基苯基 115-117 乙酸乙酯〔××这一化合物是从二氯甲烷萃取的酸化反应混合物中得到的。干燥(Na2SO4)萃取液并蒸发溶剂。然后以7∶3V/V的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，用闪蒸色谱纯化残留物〕。
通常用例3中所描述的4-碘苯亚磺酸钠的相似方法制备通式Ⅳ所必须的亚磺酸钠，并且得到的是使用时无须充分描述的高融点固体。然而，在作为例8和9的亚硫酸盐起始物料的情况下，用水稀释亚磺酸盐反应混合物，用浓盐酸酸化至PH1，然后用二氯甲烷萃取。萃取液经干燥(Na2SO4)后蒸发溶剂。通过用等当量甲醇钠的甲醇溶液处理，使得到的亚磺酸转化为其钠盐，继之蒸发甲醇。
所需要的起始磺酰氯不是容易买到就是可通过现有技术中的普通方法制得。例如，采用OrganicSyntheses，CollectedVolume，1，85页上所描述的方法，对通式Q-H的适当化合物进行氯磺酰化，或采用OrganieSyntieses，Volume60，在121页上描述的方法，使适宜的重氮盐与二氧化硫反应。例11和12中的磺酰氯是采用HelveticaChimicaActa，1956，39，1579-1586中所描述的方法制得的。
例13将过-硫酸钾〔商标“Oxone”;38.7g，63mmol〕的水(100ml)溶液一次全部加入剧烈搅拌的(4-叔一丁基苯基硫代)硝基甲烷(A)(4.76g，21.9mmol)的甲醇(90ml)溶液中。形成一种奶油色沉淀。搅拌该混合物过夜。然后加水(200ml)，再用乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发去除溶剂。剩余的黄色固体用环己烷重结晶，得到(4-叔-丁基苯基磺酰基)硝基甲烷无色固体(3.34g)，m.p.90-91℃，微量分析发现C，51.4;H，5.9;N，5.4%;C11H15NO4S中含有C，51.4;H，5.9;N，5.4%。
通过下列方法制得起始物料(A)-(ⅰ)于80℃搅拌条件下，分若干份将氯乙酸钠(6.29g，54mmol)加入4-叔-丁基苯硫醇(9.0g，54mmol)的30%(W/V)氢氧化钠(10.8ml，81mmol)的水溶液中。添加结束后，于80℃下继续搅拌2小时，其间形成一种粘稠的白色沉淀物。将反应混合物加入水(200ml)中，并加入2M盐酸酸化至PH2，用乙酸乙酯萃取该混合物，合併的萃取液再用10%(W/V)的碳酸钾水溶液提取。含水的提取物通过加入2M盐酸酸化至PH2，再用乙酸乙酯萃取。将这些合併的萃取物干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂，得到2-(4-叔-丁基苯基硫代)乙酸(B)枯草色油状物(9.07g);该产物具有满意的NMR谱。
(ⅱ)在氩气中，将1.6M丁基锂的己烷(51.25ml，82mmol)溶液滴入搅拌的B(9.07g，40.5mmol)保持在-40℃的无水四氢呋喃(150ml)溶液中。添加完毕后，将混合物于-5℃下搅拌1小时。将硝酸丙酯(12.92g，123mmol)于-5℃下滴入搅拌的上述混合物中，然后再搅拌2小时，整个过程温度一直保持在0℃以下。加入2M盐酸酸化混合物〔含有2-(4-叔-丁基苯基硫代)-2-硝基乙酸的二锂盐〕至PH2。当二氧化碳〔因2-(4-叔-丁基苯基硫代)-2-硝基乙酸的脱羧作用所致〕释放停止后，使混合物在室温下静止30分钟。然后加水(300ml)并用乙酸乙酯萃取该混合物。合併的萃取液用碳酸氢钠的水溶液、水和盐水连续地洗涤，再干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂。残留的油状物用硅胶色谱纯化，使用(3∶20V/V)乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(4-叔-丁基苯基硫代)硝基甲烷(A)的桔色油状物(4.76g)，NMR谱(200MHZ，d6DMSO)1.27(S，9H)，6.02(S，2H)，7.42(S，4H)。
例14-16采用例13中描述的相似方法，但从通式Ⅶ的适当硫醚开始，制得下列化合物-(例14)由(3-甲氧基苯基硫代)硝基甲烷为原料〔它本身在用乙酸乙酯/己烷(1∶5V/V)的MPLC纯化后，作为油状体被分离出，该油状体具有满意的NMR谱(90MHz，CDCI3)3.79(S，3H)，5.41(S，2H)，6.74-7.34(m，4芳香H)〕制得(3-甲氧基苯基磺酰基)硝基甲烷固体，m.p.57-58℃;〔用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化〕;微量分析，发现C，42.1;H，4.0;N5.95%;C8H9NO5S中含有C，41.6;H，3.9;N，6.1%，产率为77%。
(例15)以(3-三氟甲基苯基硫代)硝基甲烷为原料〔它本身用乙酸乙酯/己烷(7∶3V/V)的MPLC纯化后，以具有满意NMR谱(200MHz，CDCI3)5.49(S，2H)，7.46-7.83(m，4芳香H)的油状物分离出〕制得(3-三氟甲基苯基磺酰基)硝基甲烷固体，m.p.96-97℃;微量分析，发现C，36.1;H，2.3;N，4.9%;C8H6F3NO4S中含有C，35.7;H，2.2;N，5.2%;(升华纯化);产率为42%。
(例16)从(2-萘基硫代)硝基甲烷〔它本身在用乙酸乙酯/己烷(1∶5V/V)的MPLC纯化后，以油状物分离出〕开始制得(2-萘基磺酰基)硝基甲烷的固体，m.p.106-107℃;微量分析，发现C，52.9;H，3.5;N，5.5%;C11H9NSO4中含有C，52.6;H，3.6;N，5.6%;〔用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化〕;产率为14%。
采用例13中描述的类似方法，制得通式Ⅶ中起始硫醚，即通过通式Ⅸ的硫代乙酸的硝化反应和继之通式Ⅺ的硝基乙酸的酸-催化脱羧反应。使用例13中描述的类似方法可获得通式Ⅸ的硫代乙酸本身，即通过通式Ⅷ的合适硫醇与氯乙酸钠和氢氧化钠反应。通常，该起始物料不用描述。
例17于20℃下将高锰酸钾(1.68g，10.6mmol)水(56ml)溶液一次全部加入(2，4，5-三氯苯基硫代)硝基甲烷(2.45g，9mmol)的乙酸(50ml)溶液中，使该混合物立即在冰浴中冷却。搅拌混合物10分钟，用水(100ml)稀释，用亚硫酸钠溶液脱色，再用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合併萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发。用己烷研制残留物，并过滤出所产生的固体，用乙酸乙酯/己烷(1∶5V/V)洗脱的MPLC纯化，得到(2，4，5-三氯苯基磺酰基)硝基甲烷的无色固体(0.8g)，m.p.122-123℃;微量分析，发现C，28.0，H，1.4;N，4.9%;C7H4Cl3NO4S中含有C，27.6;H，1.3;N，4.6%。
采用例13中描述的类似方法，从2，4，5-三氯苯基硫代乙酸开始获得油状的起始硫醚，NMR谱(200MHz，CDCL3)7.63(S，1H)，7.53(S，1H)，5.43(S，2H)〔乙酸乙酯/己烷(1∶5V/V)的MPLC纯化后〕，2，4，5-三氯苯基硫代乙酸本身是从2，4，5-三氯苯硫醇开始，得到的是固体物，m.p.111-112℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。
例18-19除了在50℃下进行3小时的氧化反应外，均采用例17中描述的相似方法，制得下列化合物
(例18)〔4-(4-氯苯基)苯基磺酰基〕硝基甲烷，由〔4-4(-氯苯基)苯基硫代〕硝基甲烷开始〔以二氯甲烷/己烷(7∶3V/V)洗脱的MPLC纯化后，得到其固体，有满意的微量分析结果和NMR谱(200MHz/CDCI3)5.49(d，2H)，7.38-7.63(m，8H)〕得到固体，m.p.175-176℃(用己烷研制后)，产率为84%。和(例19)(2，6-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，以(2，6-二甲基苯基硫代)硝基甲烷为原料〔以乙酸乙酯/己烷(1∶5V/V)洗脱的MPLC纯化后，得到其油状体，有满意的NMR谱(200MHz，CDCl3)2.52(S，6H)，5.25(S，2H)，7.10-7.26(m，3H)〕，得到固体物，m.p.70-71℃〔在用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化后〕，产率为44%。
采用例13中描述的类似方法，从通式为Ⅸ的相应硫代乙酸和通式Ⅷ的硫醇获得通式为Ⅶ的必要硫醚。分离得到通式Ⅸ的硫代乙酸固体，它有着满意的NMR谱，不需另外鉴定。
例20将新配制的高锰酸钾水溶液(58.67ml的3%W/V溶液，11.14mmol)一次全部加入搅拌的(4-氯-2.5-二甲基苯基亚硫酰基)硝基甲烷(2.0g，9.28mmol)的乙酸(75ml)溶液中。于50℃下搅拌混合物3小时，然后冷却至室温。将亚硫酸钠的饱和溶液滴入反应混合物中使其部分褪色，再倒入水(350ml)中。用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合併的萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，得到油状物(2.0g)。经二氯甲烷洗脱的MPLC纯化后，得到(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷的固体(1.47g，产率为60%)，m.p.113-114℃(用己烷研制固体后);微量分析，发现C，41.1;H，3.8;N，5.2%;C9H10ClNO4S中含有C，41.0;H，3.8;N，5.3%。
制得起始物料的方法如下将过一硫酸钾(商标为“Oxone”，29.7g，48.3mmol)的水(70ml)溶液一次全部加入剧烈搅拌的(4-氯-2.5-二甲基苯基硫代)硝基甲烷(A)(3.7g，18.5mmol)的甲醇(60ml)溶液中。置反应容器于室温下的水溶中，使放热反应速度减慢。搅拌该混合物16小时，然后用水(500ml)稀释。再用乙酸乙酯萃取含水的混合物。用水洗涤合併的萃取液(直至洗涤液为中性)，再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂得到(4-氯-2，5-二甲基苯基亚硫酰基)硝基甲烷的淡黄色固体(2.95g，产率为64%)，m.p.124-125℃(用己烷/乙酸乙酯重结晶后);微量分析，发现C，43.6;H，4.1;N，5.5%;C9H10ClNO3S中含有C，43.6;H，4.1;N，5.7%。
以(4-氯-2，5-二甲基苯基硫代)乙酸为原料(其本身是从4-氯-2.5-二甲基苯硫醇制得的)制得硫醚(A)的油状体，它有良好的NMR谱(200MHz/CDCl3)2.33(S，3H);2.42(S，3H)，5.37(S，2H)，7.26(S，1H)，7.35(S，1H)。上述两种情况采用例13中所描述的类似方法。
例21在70℃剧烈搅拌的条件下，将4-氟-3，5-二甲基苯磺酰氯(5.56g，25mmol)分若干份加入无水亚硫酸钠(6.0g，47.6mmol)和碳酸氢钠(4.2g，50mmol)的水(25ml)溶液中。添加完毕后，该混合物在70℃再加热搅拌2小时。冷却混合物，过滤收集从溶液中结晶出来的固体，用最少量的水溶解，再用2M盐酸酸化至PH1.用乙酸乙酯(3×75ml)萃取所得到的沉淀物，合併萃取液后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，用乙醚研制固体残留物，过滤收集固体，用乙醚洗涤，经真空干燥得到4-氟-3，5-二甲基苯亚磺酸(4.7g)。通过加入甲醇钠(1当量)的甲醇溶液并蒸发该溶液，使上述酸直接转化成为其钠盐。
搅拌条件下，将硝基甲烷(2.7ml，50mmol)滴入叔-丁醇钠(2.5g，22.3mmol)的DMF(100ml)溶液中。添加完毕后，于0℃下继续搅拌30分钟。将予先配制好的4-氟-3.5-二甲基苯亚磺酸钠一次全部加入，接着立即加入碘(2.88g;11.3mmol)。移去冷却浴，再搅拌混合物3小时，将浓的亚硫酸钠水溶液加入反应混合物中使其部分褪色，然后将混合物倒入水(500ml)中，用2M盐酸酸化至PH1。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，再用乙酸乙酯(100ml)溶解，该溶液先用水洗涤，再用盐水洗。最后干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。所得到的淡黄色固体经乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V，逐渐增至1∶5V/V)洗脱的MPLC纯化，得到(4-氟-3.5-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷的无色固体(0.6g)，m.p.131-132℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶);微量分析，发现C，43.7;H，4.1;N，5.6%;C9H10FNO4S中含有C，43.7;H，4.1;N，5.7%。
例22-25采用例21中描述的类似方法，但从通式Ⅳ的适当亚磺酸钠(M＝钠)开始，制得产率为4到12%的通式Ⅰ下列化合物例Qm.p.(℃)重结晶溶剂(S)224-甲氧基苯基84-85乙酸乙酯/己烷233-乙酰氨基-4-甲氧基苯基181-182乙酸乙酯/己醇244-乙酰氨基-2，5-二甲基苯基185-186乙酸乙酯/己烷25 2，5-二甲基苯基 55-56××〔××用二氯甲烷/己烷(1∶1V/V)的MPLC纯化〕。
采用例21中描述的类似方法，可从合适的磺酰氯制得通式Ⅳ的亚磺酸盐，例如，通过通式Q.H的合适化合物氯磺化作用制得。
例26将(4-乙酰氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(按J Het.Chem.，1977，14，1415所描述的方法获得)(10.0g，38.8mmol)一次全部加入浓盐酸(20ml)、水(100ml)和乙醇(40ml)的沸腾混合物中，回流搅拌混合物直至形成清亮的溶液(约20分钟)，然后再继续搅拌5分钟。将热的反应混合物倒入大量的冰-冷却的碳酸氢钠饱和溶液中，再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合併的萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。因此得到(4-氨基苯基磺酰基)硝基甲烷的淡黄色固体(5.2g，产率为62%)，n.p.132-133℃，微量分析，发现C，39.2;H，3.8;N，12.9%;C7H8N2O4S中含有C，38.9;H，3.7;N，12.95%。
例27将(4-氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.96g，4.44mmol)悬浮于乙醚(50ml)中。滴入乙甲酸酐(1.0g，11.36mmol)，并搅拌反应混合物16小时。过滤收集白色沉淀物，用乙醚(50ml)研制，这样制得(4-甲酰胺基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.98g，产率为90%)，m.p.192-193℃(用含水甲醇重结晶)，微量分析，发现C，39.3;H，3.1;N，11.4%;C8H8N2O5S中含有C，39.3;H，3.3;N，11.5%。
例28在氩气中将(4-氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.86g，4mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(20ml)中，再加入三乙胺(0.61g，6mmol)，接着加入苯甲酰氯(0.62g，4.4mmol)，然后搅拌混合物2小时，过滤除去沉淀的三乙胺盐酸盐，滤液在真空中浓缩。所得到的橙色油状物用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1V/V)洗脱的MPLC纯化后，得到(4-苯甲酰氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.25g，产率为20%)的固体，m.p.211-212℃;微量分析，发现C，52.3;H，3.7;N，8.4%;C14H12N2O5S中含有C，52.5;H，3.75;N，8.75%。
例29-31采用例13中描述的相似方法，但起始于通式Ⅶ的适宜硫醚，制得下列化合物(例29)以(3-氟-苯基硫代)硝基甲烷〔它本身以油状物分离，在用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化以后，具有满意的NMR谱(200MHz，CDCl3)5.48(S，2H)，7.0-7.43(m，4芳香H)〕为原料制得(3-氟苯基磺酰基)硝基甲烷固体，m.p.68-69℃;〔在用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化后〕;微量分析，发现C，38.5;H，2.76;N，6.39%;C7H6FNO4S中含有C，38.36;H，2.8;N，6.2%，产率为12%;
〔例30〕从(2-氯-3-甲基苯基硫代)硝基甲烷〔它本身是以油状物分离，在用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化后，具有令人满意的NMR谱〕开始，制得(2-氯-3-甲基苯基磺酰基)硝基甲烷的固体，m.p.95-97℃;〔用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化后〕;微量分析，发现C，38.0;H，3.2;N，5.1%;C8H8ClNO4.1/4H2O中含有C，37.8，H，3.4;N，5.5%;产率为25%;
〔例31〕由〔4-(N，N-二丙基氨磺酰基)苯基硫代〕硝基甲烷〔它本身以固体分离，在用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化后，具有令人满意的NMR谱(200MHz，d6DMSO)0.7-0.9(t，6H)，1.35-1.6(m，6H)，2.95-3.1(t，4H)，6.25(S，2H)，7.6-7.8(m，4芳香H)〕作为原料，制得〔4-(N，N-二丙基氨磺酰基)苯基磺酰基〕硝基甲烷的固体，m.p.103-104℃;〔用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化〕;微量分析，发现C，43.2;H，5.6;N，7.5%;C13H20N2O6S2中含有C，42.9;H，5.5;N，7.7%;产率为51%;
例32在氩气中将1.55M的丁基锂(40ml，62mmol)滴入保持在-65至-70℃下的搅拌(4-溴苯基磺酰基)硝基甲烷(A)(5.6g，20mmol)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中。添加完毕后，将混合物于-70℃下搅拌20分钟。再将混合物倒入含固体二氧化碳的己烷中，使温度回升至室温。用2M盐酸酸化混合物至PH2，静止1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液合併，干燥(MgSO4)，蒸发去除溶剂。用乙醚研制残留物，过滤收集产生的无色固体，从而得到(4-羧基-苯基磺酰基)硝基甲烷(0.28g)，m.p.213-215℃。(用乙酸乙酯/己烷重结晶);微量分析，发现C，39.5;H，2.9;N，5.5%;C8H7NO6S中含有C，39.2;H，2.9;N，5.7%。
采用例3中描述的类似方法，由4-溴苯亚磺酸钠获得起始物料(A)的固体，m.p.163-165℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶)。
例33将亚硫酰氯(0.33ml，4.5mmol)滴入搅拌的(4-羧基苯基磺酰基)硝基甲烷(1.0g，4mmol)在冰-盐浴中冷却的甲醇(12ml)溶液中。混合物在室温下搅拌16小时再蒸发溶剂。残留物用二氯甲烷，后逐渐增加甲醇/二氯甲烷(1∶50V/V)洗脱的MPLC纯化，从而获得(4-甲氧基羰基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.45g)，m.p.106-108℃;微量分析，发现C，41.8;H，3.5;N，5.2%;C9H9NO6S中含有C，41.7;H，3.5;N，5.4%。
例34将亚硫酰氯(10ml，13.7mmol)加入(4-羧基苯基磺酰基)硝基甲烷(1g，4mmol)中，在搅拌下混合物回流15分钟。蒸发溶液后加入甲苯(10ml)。所得溶液再经蒸发，而残留油状物溶解于氯仿中(10ml)。该溶液冷却至0℃，将二甲胺的氯仿溶液滴入搅拌的混合物中，至到有过量的二甲胺存在。搅拌混合物15分钟后蒸发。残留物用2M盐酸酸化后再用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液经干燥(MgSO4)后，蒸发除去溶剂。残余的淡黄色固体用乙酸乙酯重结晶，从而获得〔4-(N，N二甲基氨基甲酰基苯基磺酰基)〕硝基甲烷(0.4g)m.p.144-146℃;微量分析，发现C，44.0;H，4.4;N，10.1%;C10H12N2O5S中含有C，44.1;H，4.4;N，10.3%。
例35将甲硼烷-二甲硫配合物(0.1ml，1mmol)加入(4-羧基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.25g，1mmol)的无水四氢呋喃(5ml)的溶液中，该混合物被搅拌2小时。用2M盐酸酸化混合物至PH1，再用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液经干燥(MgSO4)后，再蒸发除去溶剂。残留物经甲醇/二氯甲烷(1∶50V/V)洗脱的MPLC纯化后，得到(4-羟基甲基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.06g)，m.p.73-75℃;微量分析，发现C，41.6;H，3.9;N，5.8%;C8H9NO5S中含有C，41.6;H，3.9;N，6.1%。
例36在氩气0℃下将(4-甲酰胺基苯基磺酰基)硝基甲烷(1.70g，7.0mmol)悬浮于干燥的四氢呋喃(5.0ml)中。在多于30分钟的时间内将甲硼烷-二甲硫配合物(1.75ml，17.5mmol)滴入。使反应混合物降到室温。用2M盐酸仔细酸化混合物，再用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合併的萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。所获得的黄色固体用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱的MPLC纯化后，可得到〔4-(N-甲氨基苯基磺酰基)〕硝基甲烷的固体。(0.43g，产率27%)m.p.123-124℃〔用乙酸乙酯/己烷(1∶4V/V)重结晶〕;微量分析，发现C，41.8;H，4.2;N，11.8%;C8H10N2O4S中含有C，41.7;H，4.35;N，12.1%。
例37将硼氢化钠(0.76g，20mmol)分若干份加入(4-氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(1.08g，5mmol)的乙酸(20ml)溶液中。当强烈的沸腾平息后，将混合物于60℃下保温16小时。蒸发除去溶剂。结晶剩余物用乙酸乙酯/己烷(3∶10V/V)洗脱的MPLC纯化后，得一油状物。该油状物用己烷研制，用过滤法收集产生的固体。这样就获得了〔4-(N，N-二乙氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.37克)，m.p.102-103℃;微量分析，发现C，48.7;H，5.9;N，10.2%;C11H16N2O4S中含有C，48.5，H，5.9;N，10.3%。
例38在氩气中将(4-氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(1.62g，7.5mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(35ml)中，加入三乙胺(1.14g，11.25mmol)，随后加丁酰氯(0.88g，8.25mmol)。搅拌混合物2小时。沉淀的三乙胺盐酸盐用过滤法除去，滤液真空下浓缩。获得的棕色油用二氯甲烷/甲醇(99∶1V/V)洗脱的MPLC纯化，从而得到(4-丁酰胺基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.16g，产率7.5%)的固体，m.p.155-156℃;微量分析，发现C，45.8;H，4.8;N，9.6%;C11H14N2O5S中含有C，46.1;H，4.9;N，9.8%。
例39将(4-羧基苯基磺酰基)硝基甲烷(1.7g，6.9mmol)加入亚硫酰氯(17ml)中，所得混合物加热回流15分钟，产生的黄色溶液蒸发并加入干燥的甲苯(20ml)。混合物经蒸发后，残留油状物再溶解于二噁烷(4ml)中。搅拌下将溶液缓慢加到冰-冷氨溶液(密度，0.91g/ml;20ml)中。当添加完毕时，在0℃下搅拌混合物30分钟。通过加2M盐酸使混合物酸化至PH2，再用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液经干燥(MgSO4)后蒸发溶剂。固体残留物用甲醇/二氯甲烷(1∶20V/V，逐渐提高到1∶5V/V)洗脱的MPLC纯化后，可得到(4-羧基酰氨基苯基磺酰基)(4-carboxamidophenylsulphonyl)硝基甲烷(0.5g)，m.p.174-176℃;微量分析，发现C，39.5;H，3.2;N，11.0%;C8H8N2O5S中含有C，39.3;H，3.3;N，11.5%。
例40将磷酰氯(5ml)加入(4-羧基酰氨基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.75g，3mmol)中，使搅拌的混合物回流加热40分钟。再使混合物冷却，通过蒸发使过量的磷酰氯除去。往残留物中加冰，使混合物温度降至室温。用乙酸乙酯萃取混合物，再干燥(MgSO4)合併的萃取液。溶剂蒸发后可得到(4-氰基苯基-磺酰基)硝基甲烷(0.5g)，m.p.158-160℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶后);微量分析，发现C，42.5;H，2.7;N，11.9%;C8H6N2O4S中含有C，42.5;H，2.7;N，12.4%。
例41使用例21中描述的类似方法，以4-甲基硫代苯亚磺酸〔它本身是按J.C.S.，1948，604-605所述获得的〕为原料制得(4-甲基硫代苯基磺酰基)硝基甲烷的固体，m.p.98-100℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶后)，微量分析，发现C，39.3;H，3.6;N，5.5%;C8H9NO4S2中含有C，38.9;H，3.6;N，5.7%，产率为7%。
例42将过-硫酸钾〔“Oxone”(商标);4.17g，6.75mmol〕的水(12.5ml)溶液一次全部加入剧烈搅拌的(4-羟基苯基硫代)硝基甲烷(A)(850mg，4.58mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(25ml)溶液中。搅拌该混合物过夜。将混合物加入水(400ml)中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合併的萃取液，干燥(MgSO4)，再蒸发溶剂。残留的固体用氯仿重结晶后，可得到(6-羟基苯基磺酰基)硝基甲烷的白色固体(373mg)，m.p.93-95℃，微量分析，发现C，38.7;H，3.2;N，6.2%;C7H7NO5S中含有C，38.7;H，3.2;N，6.45%。
制得起始物料的方法如下将(4-羟基苯基硫代)乙酸(按英国专利818783号所述制得)(0.5g，2.72mmol)的无水四氢呋喃(20ml)的溶液滴入氢气氛下，保持-40到-45℃的1.6M丁基锂的己烷(5.35ml，8.56mmol)和无水四氢呋喃(20ml)的搅拌混合物中。当添加完毕时，该混合物在-40℃下搅拌一个小时。然后使混合物在0℃下保温，再冷却至-40℃。将硝酸异戊酯(1.08g，8.12mmol)一次全部加入。搅拌反应混合物并使温度提高到室温过夜。用1.6M的盐酸将混合物酸化至PH2后，再搅拌1小时，加入水(250ml)后，用乙酸乙酯萃取。用析相滤纸过滤合併的萃取物，再蒸发溶剂。
残留物用硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶100V/V)洗脱，就可制得(4-羟基苯基硫代)硝基甲烷(A)的油状物，可结晶(61mg)，NMR谱(200MHz，CDCl3)5.35(S，2H)，6.8(m，2芳香H)，7.42(m，2芳香H)。
例43将高锰酸钾水溶液(30ml3%W/V的溶液，5.7mmol)一次全部加入(4-甲基硫代苯基磺酰基)硝基甲烷(1g，4mmol)的乙酸(30ml)搅拌溶液中。再搅拌混合物30分钟，用水(100ml)稀释并用亚硫酸钠溶液脱色。过滤收集固体沉淀物，用水洗涤后空气干燥，可制得(4-甲基磺酰基苯基磺酰基)硝基甲烷(0.76g)，m.p.220-221℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶后);微量分析，发现C，34.4;H，3.2;N，4.8%;C8H9NO6S2中含有C，34.4;H，3.2;N，5.0%。
例44在0℃下将过-硫酸钾〔商标“Oxone”);0.86g，1.4mmol〕水(10ml)溶液一次全部加入剧烈搅拌的(4-甲基硫代苯基磺酰基)硝基甲烷(0.54g，1.18mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后用水稀释。过滤收集固体沉淀物，用水洗涤再空气干燥。可制得(4-甲基亚硫酰基苯基磺酰基)硝基甲烷的固体(0.24g)，m.p.145-146℃(用乙酸乙酯/己烷重结晶);微量分析，发现C，36.7;H，3.4;N，5.0%;C8H9NO5S2中含有C，36.5;H，3.4;N，5.3%。
例45
采用例13中描述的相似方法，由(3，4-亚甲二氧基苯基硫代)硝基甲烷(A)〔它本身在用乙酸乙酯/己烷(1∶20V/V)洗脱的MPLC纯化后，分离得到油状物，具有良好的NMR谱(200MHz，CDCl3)6.2-7.1(m，3H)，6.0(S，2H)，5.35(S，2H)〕制得(3，4-亚甲二氧基苯基磺酰基〕硝基甲烷的固体，m.p.131-132℃〔用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化;微量分析，发现C，39.2;H，2.9;N，5.7%;C8H7NO6S中含有C，39.2;H，2.9;N，5.7%;产率为3.6%。
起始硫酰(A)本身是采用例13描述的类似方法，从3，4-亚甲二氧基苯基硫代乙酸制得的，其方法如下(ⅰ)在氩气中将硫氰酸铅(45g，139mmol)分若干份加到搅拌的氯(20.3g，290mmol)的无水乙酸(600ml)溶液中。搅拌该混合物15分钟。一次加入1，2-亚甲二氧基苯(35g，286mmol)。搅拌混合物1小时后过滤。把滤液加入冰-水(3.5升)中。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯溶解再干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂后，可制得3，4-亚甲二氧基苯基硫氰酸酯的淡绿色油状物(40.3g，产率为79%)。固化油可使用无须进一步纯化或鉴定，(ⅱ)在氩气氛中，10分钟内，将硼氢化钠(8.4g，220mmol)分若干份加到搅拌的3，4-亚甲二氧基苯基硫氰酸酯(35.9g，200mmol)的乙醇(1.06升)溶液中，该混合物再搅拌10分钟，之后回流加热10分钟。使混合物冷却至室温。用超过1分钟的时间;将氢氧化钠(13g)的乙醇(250ml)溶液加到搅拌的混合物中，随后加氯乙酸钠(23.3g，200mmol)。搅拌混合物16小时。用2M盐酸酸化混合物后，用乙酸乙酯萃取。再用碳酸氢钠的饱和水溶液提取合併的萃取液。含水提取物用2M盐酸酸化后，再用乙酸乙酯萃取。将合併的萃取液干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂而制得3，4-亚甲二氧基苯基硫代乙酸无色固体(18g，产率42%)，NMR谱(200MHz，CDCl3)3.57(S，2H)，5.98(S，2H)，6.7-7.1(m，3芳香H)，9.81(S，1H)。
例46采用例20中描述的相似方法，所不同的是在温室下进行5分钟氧化反应，从(3-氯-2-甲基苯基亚硫酰基)硝基甲烷开始〔它本身是由(3-氯-2-甲基苯基硫代)硝基甲烷(A)制得的，采用例20中所描述的类似方法〕制得(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)硝基甲烷的固体，m.p.78-79℃，产率为19%;微量分析，发现C，38.5;H，3.2;N，5.3%;C8H8ClNO4S中含有C，38.5;H，3.2;N，5.6%。
起始硫醚(A)是由(3-氯-2-甲基苯基)硫代乙酸制得的，而它本身是由3-氯-2-甲基苯硫醇制得的，两者均采用例13中描述的类似方法。
例47采用例13中描述的相似方法，所不同的是在60℃下氧化6小时并且使用1，2-二甲氧基乙烷代替甲醇。以(4-苯氧基苯基硫代)硝基甲烷(A)为原料〔它本身在用硅胶(MerckkieselgelArt.9385)闪蒸色谱，以乙醚/己烷(1∶4V/V)为洗脱液纯化后，分离出油状物，具有满意的NMR谱(200MHz，CDCl3)5.38(S，2H)，6.93-7.33(m，9芳香H)〕制得(4-苯氧基苯基磺酰基)硝基甲烷固体，m.p.118-120℃;微量分析，发现C，53.4;H，3.8;N，4.7%;C13H11NO5S中含有C，53.2;H，3.8;N，4.8%;〔用甲苯重结晶纯化后〕;产率为38%。
起始硫醚(A)是由相应的硫代乙酸制得的，使用与例13相类似的方法，制得方法如下将4-苯苯胺(30g，162mmol)分若干份加到搅拌的98%W/V硫酸(93 )的水(480ml)溶液中。使混合物于80℃下加热30分钟，之后冷却至0-5℃。再滴入亚硝酸钠(13.5g，196mmol)的水(60ml)溶液，于0℃将混合物搅拌45分钟。过量的亚硝酸用氨基磺酸破坏。在0℃下，将溶液加到Z-巯基乙酸(14.7ml，211mmol)，碱式碳酸铜(10.8g，49mmol)和丙酮(180ml)的搅拌混合物中。混合物于室温下保温。1小时后加乙酸乙酯(200ml)再过滤除去不溶的物质。滤液用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠溶液提取合併的萃取液。加入2M盐酸酸化合併的含水提取物至PH2，再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合併的萃取液后干燥(MgSO4)。溶剂被蒸发后，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1V/V)洗脱的硅胶(Merck kieselgel Art 9385)闪蒸色谱纯化〕。可制得4-苯氧基苯基硫代乙酸的油状物(12.3g)，它具有满意的NMR谱(200MHz，CDCl3);3.61(S，2H)，6.93-7.46(m，9芳香H)。
例48使用例13中描述的相似方法，制得(4-甲氧基-1-萘基磺酰基)硝基甲烷白色固体，m.p.109-110℃(用甲醇重结晶后);微量分析，发现C，51.1;H，3.9;N，4.9%;C12H11NO5S中含有C，51.3;H，3.9;N，5.0%，产率为21%，使用的原料为(4-甲氧基-1-萘基硫代)硝基甲烷(它本身以油状物分离)，采用例13中所述的类似方法，并以4-甲氧基-1-萘基硫代乙酸为原料，获其本身的方法如下(ⅰ)于0℃下，将硫化氰(69.6mmol)的乙酸甲酯(150ml)(按YTamura等人在Tetrahedron Letters，1977，4417中所述制得)溶液加到1-甲氧基萘(10.92g，69.3mmol)的乙酸甲酯(80ml)溶液中。再于室温下将所得到的黄色溶液搅拌16小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(100ml)，混合物用硅藻土过滤，分离有机相，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后可制得4-甲氧基-1-萘基硫氰酸酯(A)的白色固体(7.5g)，m.p.100-102℃〔用石油醚(b.p.80-100℃)重结晶〕。
(ⅱ)将硼氢化钠(1.7克，45mmol)加到A(7.5g，34.9mmol的乙醇(150ml)的悬浮溶液中。氩气通过该混合物。混合物搅拌30分钟后，再在80℃加热30分钟，将氢氧化钾(5.04g，90mmol)的乙醇(60ml)溶液加到搅拌的混合物中，随后加氯乙酸(4.25g，450mmol)。搅拌混合物30分钟后，再于80℃下加热30分钟。使反应混合物冷却，然后加到水中(1升)，再用乙醚萃取。水相用2M盐酸酸化至PH2，用乙酸乙酯萃取。合併的萃取液干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂后，可制得4-甲氧基-1-萘基硫代乙酸(5.38g)，m.p.114-115℃，〔用乙醇/水(1∶1V/V)重结晶〕。
例49-51采用例3中描述的相似方法，得到产率为1-27%的并有着良好的元素分析结果和NMR谱的下列通式Ⅰ化合物-例Qm.p.℃重结晶溶剂(S)494-丙基苯基92-94乙醇50××3-氯-4-氟苯基 57-60 甲苯/己烷514-烯丙氧基苯基88-90乙醇〔××这个化合物是用例9所描述的类似方法由酸化反应混合物制得〕。
采用类似于例3所描述的方法制备通式Ⅳ所必须的亚磺酸钠。然而例51的亚磺酸盐起始物料是按例8所描述的制得的。
需要的起始磺酰氯即可买到，也可按现有技术的一般方法来制取，如参照例4-12。例51的磺酰氯是按HelveticaChimicaActa，1956，39，1579-1586所说明的方法制得的。
例52将过乙酸的乙酸溶液(32Wt%，4ml，19mmol)滴入有效地搅拌的9-菲基硫代)硝基甲烷(A)，(1g，3.7mmol的氯仿(50ml)溶液中。混合物搅拌20个小时后用水(20ml)稀释。分离有机相并用偏亚硫酸氢钠的水溶液洗涤。再用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发除去溶剂后得到黄色固体。用硅胶(Merck kieselgel Art.7736)闪蒸色谱纯化，以甲苯洗脱就可制得(9-菲基磺酰基)硝基甲烷的白色结晶固体(180mg，产率16%)，m.p.165-166℃(用甲苯重结晶);微量分析，发现C，59.7;H，3.7;N，4.6%;C15H11NO4S中含有C，59.8;H，3.7;N，4.7%。
起始硫醚(A)本身是以固体形式制得的，m.p.85-86℃(用环己环重结晶);微量分析，发现C，67.3;H，4.2;N，5.0%;C15H11NO2S中含有C，66.9;H，4.1;N，5.2%;采用类似于例13中描述的方法，所用原料为9-菲基硫代乙酸，它本身是按Wynberg等人在JACS 1967，89，3487中所述方法制得的。
例53采用例42中描述的相似方法，以〔3-(1-羟乙基)苯基硫代〕硝基甲烷(A)为原料制得〔3-(1-羟乙基)苯基磺酰基〕硝基甲烷的油状物，产率87%〔用乙酸乙酯/甲苯(1∶10V/V)洗脱的硅胶色谱纯化后〕，具有良好的NMR谱(200MHz，CDCl3)1.51(d，3H)，2.43(S，1H)，5.00(q，1H)，5.64(S，2H)，7.55-8.00(m，4芳香H)，质谱(化学电离作用)m/e263(M+NH4)+。
采用类似与例42中所描述的方法，制得的硫醚(A)油状物是用3-(1-羟乙基)苯基硫代乙酸作原料，它本身是由1-(3-氨基苯基)乙醇，采用类似于例47中描述的方法制得的白色固体，m.p.83-84℃。
例54将〔3-(1-羟乙基)苯基磺酰基〕硝基甲烷(1.10g，4.5mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液加入剧烈搅拌的氯铬酸吡啶鎓(1.45g，6.7mmol)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中。混合物搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100ml)后滗析溶剂。用乙酸乙酯洗涤黑色残留物两次。提取物和滗析的溶液合併，再用硅酸镁〔“Florisil”(商标)〕过滤。蒸发溶剂。残留黄色固体用甲苯重结晶后，可制得(3-乙酰苯基磺酰基)硝基甲烷固体(0.67g)，m.p.99-100℃，微量分析，发现C，44.7;H，3.8;N，5.7;C9H9NO5S中含有C，44.4;H，3.2;N，5.8%。
例55采用例20中描述的类似方法，得到了(五甲基苯基磺酰基)硝基甲烷的固体，m.p.140-147℃;〔用二氯甲烷/己烷(2∶1V/V)的MPLC纯化〕，微量分析，发现C，53.4;H，6.5;N，5.2%;C12H17O4N5S中含有C，53.1;H，6.3;N，5.2%;产率为10.5%，原料为(五甲基苯基亚硫酰基)硝基甲烷〔它本身在用乙酸乙酯/己烷重结晶后以固体分离，具有良好的NMR谱(200MHz，CDCl3);2.15-2.25(m，9H)，2.5-2.63(m，6H)，5.35-5.83(q，2H)〕。产率为79%，始于(五甲基苯基硫代)硝基甲烷(A)〕。硫醚(A)始于五甲基苯基硫代乙酸，以油状体被分离，具有良好的NMR谱(200MHz，CDCl3);2.1-2.2(S，9H)，2.4-2.5(m，6H)，5.55(S，2H)，〔在用己烷的硅胶色谱纯化后〕，采用类似于例13所述的方法。
通式Ⅶ所必需的硫代乙酸制得方法如下在氩气氛下，将1M氢化锂铝的乙醚(235ml)的溶液滴入搅拌的五甲基苯磺酰氯(25g，101.4mmol)的无水乙醚(300ml)的溶液中。当添加完毕时，将反应混合物加热回流4小时，后冷却至室温。滴加水直至气体停止释放，加入10%的硫酸(150ml)水溶液以溶解锂盐。加入甲苯(200ml)，分离有机相，用水，盐水洗涤，再干燥(MgSO4)。搅拌下加入1N氢氧化钠(101.4ml，101.4mmol)溶液，随后加氯乙酸钠(11.8g，101.4mmol)。搅拌混合物24小时。再将反应混合物倒入水中(1升)并用2M盐酸酸化。水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液合併，用水、盐水洗涤，再干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂后得到五甲基苯基硫代乙酸奶油色固体(16g);微量分析，发现C，65.5;H，7.6%;C13H18O2S中含有C，65.55;H，7.56%。
例56于0℃下将m-氯代过苯甲酸(80-85%;1.27g)分若干份加入2-甲基-2-〔4-(硝基甲基硫代)苯基〕1，3-二氧戊环(A)(2.7g)的氯仿(10ml)溶液中。混合物3小时后过滤，清亮的滤液用20%的偏亚硫酸氢钠(2×15ml)水溶液洗涤。干燥有机相并蒸发除去溶剂得到白色固体。该固体溶解于乙醇(5ml)，再加2M盐酸(2ml)。溶液搅拌3小时后在真空下浓缩。残留物用水稀释后用氯仿(2×10ml)萃取，合併溶剂并蒸发除去溶剂。所得到的白色固体经乙酸乙酯/己烷(1∶4V/V)洗脱的硅胶色谱纯化后，可制得(4-乙酰苯基磺酰基)硝基甲烷固体(180mg)，m.p.94-95℃〔用甲醇/水(2∶1V/V)重结晶〕;微量分析，发现C，44.8;H，3.7;N，5.3%;C9H9NO5S中含有C，44.4;H，3.7;N，5.8%。
制得起始物料(A)的方法如下(ⅰ)将4-乙酰基苯基硫代乙酸(8.4g，40mmol)(按Walker和Leib在J.Org.Chem.1963，28，3077-3082中描述的方法制得)、1，2-亚乙基二醇(4.96g，80mmol)和催化量的p-甲苯磺酸的苯(80ml)溶液在Dean和Stark装置上加热回流16个小时，收集水(1.5ml，80mmol)。蒸发除去溶剂而得到油状物。加入乙醇(30ml)和2N氢氧化钠(1当量)，混合物搅拌1小时，在真空下浓缩。残留物用水稀释至体积为80ml。加入乙醚(50ml)，混合物在冰中冷却剧烈搅拌。加入10%柠檬酸水溶液使PH达6.5。用乙醚(20×50ml)萃取该混合物。干燥合併的萃取物后蒸发除去溶剂，可得到一种白色固体，往固体中加水，再搅拌混合物。过滤收集固体并于五氧化二磷上真空干燥。得到4-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基硫代乙酸(B)的固体(5.2g，产率为51%);NMR谱(200MHz，d6DMSO)1.49(S，3H)，3.62(m，2H)，3.72(S，2H)，3.9(m，2H)，7.25(m，4H)。
(ⅱ)于-70℃的氩气中，通过将1.6M丁基锂的己烷(9.23ml，15mmol)溶液加到二异丙胺(2.07ml，15mmol)的干燥四氢呋喃(10ml)的搅拌溶液中而制备出二异丙基酰胺锂的溶液，该溶液置-70℃保持30分钟。在保持-70℃温度下滴入B(1.5g，5.9mmol)的四氢呋喃溶液。该混合物置于-70℃1小时，之后加温至-40℃。在-40℃下缓慢加入硝酸异戊酯(2.37ml，17.7mmol)，混合物再于该温度上保持1小时，然后用90分钟以上的时间使混合物升温至室温。将反应混合物倒入乙醚(150ml)和水(150ml)的搅拌混合物中。仔细地添加10%的柠檬酸水溶液以使PH达到6.5至7。0.1小时后，分离乙醚相，干燥(Na2SO4)，再蒸发除去溶剂，得到2-甲基-2-〔4-(硝基甲基硫代)苯基〕-1，3-二氧戊环(A)油状物(2.7g)，它有着良好的NMR谱。
例57采用例13中描述的类似方法，制得(2-异丙基苯基磺酰基)硝基甲烷固体，m.p.113-114℃，产率为28%;〔用二氯甲烷的MPLC纯化〕;微量分析，发现C，49.3;H，5.3;N，5.8%;C10H13NO4S中含有C，49.4;H，5.4;N，5.8%;起始物为(2-异丙基苯基硫代)硝基甲烷〔它本身在用二氯甲烷的MPLC纯化后，作为油状物分离，具有良好的NMR谱(200MHz，CDCl3)1.25(d，6H)，3.57(Septet，1H，)，5.41(S，1H)，7.11-7.50(m，4芳香H)〕。起始硫醚本身是用2-异丙基苯基硫代乙酸制得的，而这种有机酸又是由2-异丙基苯硫醇获得的，两者均采用例13中所描述的类似方法。
例58采用例20中描述的相似方法，制得(2，3，5，6-四氟苯基磺酰基)硝基甲烷的固体，m.p.86-87℃;〔用乙酸乙酯/己烷(1∶7V/V)的硅胶色谱纯化〕;微量分析，发现C，31.1;H，1.2;N，5.0%;C7H3F4NO4S中含有C，30.8;H，1.1;N，5.1%;产率19%，起始物料为(2，3，5，6-四氟苯基亚硫酰基)硝基甲烷。它本身是以结晶的固体分离，m.p.116-117℃;〔用己烷研制纯化〕;微量分析，发现C，33.0;H，1.3;N，5.2%;C7H3F4NO3S中含有C，32.7;H，1.2;N，5.4%;产率为63%;起始物料为(2，3，5，6-四氟苯基硫代)硝基甲烷(A)。
起始硫醚油状体是以2，3，5，6-四氟苯基硫代乙酸作原料制得的，它有良好的NMR谱(200MHz，CDCl3)5.46(S，2H)，7.11-7.30(m，1H)，而上述的乙酸衍生物又是以2，3，5，6-四氟苯硫醇为原料，两者均采用类似于例13中所描述的方法。
例59使用类似于例20中所描述的方法，在经乙酸乙酯重结晶纯化后，制得(7-氯-1-萘基磺酰基)硝基甲烷固体，m.p.136-138℃，有着良好的NMR谱(200MHz，CDCl3)，5.76(S，2H)，7.65(d，1H)，7.67(d，1H)，7.99(d，1H)，8.24(d，1H)，8.39(d，1H)，8.64(S，1H)，产率为27%，起始物料为(7-氯-1-萘基亚硫酰基)硝基甲烷〔它本身在经乙酸乙酯/己烷重结晶纯化后，分离的固体具有良好的NMR谱(200MHZ，d6-DMSO)5.97(d，1H)，6.26(d，1H)，7.65-8.33(m，6芳香H);产率为35%，起始物料为(7-氯-1-萘基硫代)硝基甲烷(A)。起始硫醚(A)系采用类似于例13所述方法制得的油状物〔用乙酸乙酯/己烷(1∶10V/V)的MPLC纯化后〕，起始于7-氯-1-萘基硫代乙酸。
例60下文将要解释用于人的治疗或预防有代表性的含有通式1的一种化合物的药物剂量类型，或其无毒盐〔下文称“化合物X”〕，〔例如，上文已举例说明的一种新化合物或已知化合物(4-溴-苯基磺酰基)硝基甲烷，或其无毒盐〕-(a)片剂Ⅰmg/片化合物X100乳糖Ph.Eur182.75Croscarmellose钠12.0玉米淀粉糊(5%W/V糊)2.25硬脂酸镁3.0(b)片剂Ⅱmg/片化合物X50乳糖Ph.Eur223.75Croscarmellose钠6.0玉米淀粉15.0聚乙烯吡咯烷酮(5%W/V糊)2.25
硬脂酸镁3.0(c)片剂Ⅲmg/片化合物X1.0乳糖Ph.Eur93.25Croscarmellose钠4.0玉米淀粉糊(5%W/V糊)0.75硬脂酸镁1.0(d)胶囊mg/胶囊化合物X10乳糖Pr.Bur488.5硬脂酸镁1.5(e)左射剂Ⅰ(50mg/ml)化合物X5.0%W/V1M氢氧化钠溶液15.0%V/V0.1M盐酸(调节PH至7.6)聚乙二醇4004.5%W/V注射用水到100%(f)注射剂Ⅱ(10mg/ml)化合物X1.0%W/V磷酸钠EP3.6%W/V0.1M氢氧化钠溶液15.0%V/V注射用水到100%(g)注射剂Ⅲ(1mg/ml，缓冲至PH6)化合物X0.1%W/V
磷酸钠BP2.26%W/V柠檬酸0.38%W/V聚乙二醇4003.5%W/V注射用水到100%注通过制药技术中已知的常规方法可得到上述配方。为了提供一种乙酸邻苯二甲酸纤维素的包衣，片剂(a)-(e)可用常规方法包肠溶衣。
化学通式Ⅰ Q.SO2.CH2.NO2Ⅱ X.Q.SO2.CH2.NO2Ⅲ
SO2.CH2.NO2Ⅳ Q.SO-2M+Ⅴ Q.SO2.CH3Ⅵ Q.S.CH3Ⅶ Q.S.CH2.NO2ⅧQ.SHⅨ Q.S.CH2CO2HⅪ Q.S.CH(NO2).CO2H
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于含有结构为Q·SO2·CH2·NO2的通式I硝基甲烷为活性成分，式中Q为6，10或14个碳原子的芳族部分，可选择地带有1、2、或3个取代基，这些取代基可任意选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、至多6个碳原子的烷基氨基或二烷基氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-6C)链烷酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(3-6C)链烯氧基、氟代(1-4C)烷基、(1-6C)烷氧基、氟代(1-4C)烷氧基、羟基(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、氨基甲酰基、至多7个碳原子的烷基或二烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、至多六个碳原子烷基或二烷基氨磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-4C)亚烷基二氧基、(1-6C)链烷磺酰胺基、(1-6C)烷基·S(O)n-[式中n是零、1或2]，苯基、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、苯甲酰氨基和苯磺酰胺基，最后六个基团苯的部分可选择地带有卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；或Q带有4或5个取代基，可任意选自卤素、氰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基的取代基；但不包括Q是2-羧基-苯基的化合物；或所述的通式I硝基甲烷的无毒盐，以及药物允许的稀释剂或载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于通式为Ⅰ的活性成分中基团Q选自苯基、萘基、菲基和蒽基，它们未被取代或带有1、2或3个取代基，这些取代基可任意选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、(甲)(丙)氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、烯丙氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-3-丁烯氧基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、3-羟丙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚异丙二氧基，最后三个基团中的任一基团都与芳族部分Q的邻位原子结合、甲亚磺酰氨基、乙亚磺酰氨基、丁亚磺酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N-丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄氧基羰基、苯甲酰氨基和苯磺酰胺基，最后六基团中的任一基团可未被取代或它们本身带有氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、或乙氧基取代基;或如上限定的基团Q带有4或5个取代基，这些取代基任意选自氟、氯、氰基、甲氧基和甲基。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于通式为Ⅰ的活性成分中Q是未被取代或带有1、2或3个取代基的苯基或萘基。
4.一种药物组合物，其特征在于包括结构为X.Q.SO2.CH2.NO2的通式Ⅱ化合物，Q是苯和X是氢或甲基、氟、氯、溴或是与Q上第4位结合的乙酰氨基取代基，或其无毒盐，以及药物允许的稀释剂或载体。
5.一种根据前述任一权利要求中所述的组合物，其特征在于通式为Ⅰ或Ⅱ的活性成分是选自(苯基磺酰基)硝基甲烷，(4-溴苯基磺酰基)硝基甲烷、(4-甲基苯基磺酰基)硝基甲烷及其无毒盐类。
6.一种根据前述任一权利要求中所述的组合物，其特征在于该组合物剂型适合口服、局部使用或非肠道给药，
7.一种结构为Q.SO2.CH2.NO2的通式Ⅰ硝基甲烷，或其无毒盐，根据上面权利要求1-5中任一项权利要求中所限定的，但不包括Q是未取代的苯基和Q是带有4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-乙烯基、4-乙酰氨基或2-羧基取代基的苯基，及其碱金属盐类。
8.一种根据权利要求7所述的化合物，其特征在于Q是a)带有单独4位-取代基的苯基，该取代基选自碘、羟基、氨基、甲氨基、二乙氨基、氰基、氨基甲酰基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、1-羟乙基、乙酰基、乙基、丙基、异丙基、叔-丁基、己基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、烯丙氧基、苯氧基、苄氧基、甲酰胺基、N，N-二甲基甲酰胺基、丁酰氨基、苯甲酰氨基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基和N，N-二乙基氨磺酰基;b)带有单独的3位一取代基的苯基，该取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、羟甲基和1-羟乙基;c)带有单独的2位-取代基的苯基，该取代基选自甲基、乙基、异丙基、氟和氯;d)苯基上带有两个取代基，可任意选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基和乙酰氨基，或带有单独的亚甲二氧基取代基;e)苯基带有三个取代基，可任意选自氟、氯、甲基和乙酰氨基;f)苯基带有4个或5个氟或甲基取代基;或g)萘基或菲基选择地带有一个或两个取代基，可任意选自氟、氯、甲基和甲氧基取代基。
9.通式为Ⅲ的硝基甲烷
式中X1是卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)链烯氧基、羟基、氰基、羟基-(1-6C)烷基或氟-(1-4C)烷基;X2是氢或是X1中的一个基团部分，和X3是氢或权利要求1-5、7或8中所限定的Q上取代基中的一个，假若X1是4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基或2-羧基时，X2和X3不能全是氢;及其无毒盐类。
10.一种通式Ⅰ的化合物，其特征在于Q是萘基、菲基或蒽基，这些基团是未被取代或带有至多3个选自上文权利要求9中对X1、X2和X3所限定的一个取代基;及其无毒盐类。
11.一种根据权利要求9或10所述的化合物，其特征在于X1是卤素或(1-4C)烷基，X2是氢或(1-4C)烷基和X3是氢、卤素或(1-4C)烷基。
12.通式Ⅰ的化合物，选自(1-萘基磺酰基)硝基甲烷;(2，4，6-三甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，(3-氯苯基磺酰基)硝基甲烷，(3，4-二氯苯基磺酰基)硝基甲烷，(2-甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，(2，6-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，(2-氯-3-甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，(3-氯-4-氟苯基磺酰基)硝基甲烷，和它们的其无毒盐类。
13.一种根据权利要求7-12中的任一项权利要求所述的无毒盐，其特征是一种药物允许的盐，它选自碱金属、碱土金属、铵和铝盐，和具有有机碱的盐，该种盐能提供为生理所允许的阳离子，和对于在Q上含有烷基氨基或二烷基氨基取代基的通式Ⅰ的那些化合物，另外还有，生理上能接受的与卤化氢、硫酸、磷酸、柠檬酸和马来酸的酸一加成盐。
14.一种根据权利要求7所述的通式Ⅰ化合物的制造方法，其特征在于a)在有碱金属(1-6C)醇盐的存在下，通式为Q.SO-2M+式中M+是碱金属阳离子的碱金属亚磺酸盐(Ⅳ)与硝基甲烷和碘反应;b)在有强碱存在下，通式Q.SO2.CH3的砜(Ⅴ)与(1-5C)硝酸烷基酯反应;c)氧化通式为Q.S.CH2.NO2的硫醚(Ⅶ);或d)除去通式Ⅰ化合物的保护基团，该化合物的Q带有已被合适保护基保护的羟基、氨基、酮或羧基。此外，根据Q上取代基所要求的性质，可选择地进行一种下列官能团的相互转化(1)当需要链烷酰基氨基或苯甲酰氨基时，在有碱存在下，使Q上的氨基与酰化剂，如链烷酰氯或苯甲酸氯，或混合的链烷酸或苯甲酸酐反应;(2)当需要氨基时，将Q上的链烷酰基氨基用强酸或碱反应水解;(3)当需要羧酸酯或酰胺时，在有合适的缩合剂存在下，用合适的链烷醇、苯甲醇或胺使Q上的羧基(或相应的羰基氯或羰基溴)缩合;(4)当需要羧基时，使Q上的溴或碘基团与锂试剂反应，随后与二氧化碳反应;(5)当需要甲基氨基时，使Q上的甲酰胺基与合适的还原剂反应;(6)当需要羟甲基时，使Q上羧基(或相应的烷基或苯甲基酯)与合适的还原剂反应;(7)当需要氰基时，使Q上的氨基甲酰基与合适的脱水剂反应(8)当需要烷基亚硫酰基或烷基磺酰基时，使甲基硫基团(或在需要烷基磺酰基时，可选择地用甲基亚硫酰基)与合适的氧化剂反应;(9)当需要酮基时，使Q上相应的羟烷基与合适的氧化剂反应;或(10)当需要烷基氨基或二烷基氨基时，Q上的氨基被还原性地烷基化;和此外，当需要无毒盐时，则需使所述通式Ⅰ的化合物与具有非毒性阳离子的合适碱反应，而且，当Q含有碱性烷基氨基或二烷基氨基并且无毒性，需要酸-加成盐时，使所述通式Ⅰ化合物与具有无毒阴离子的合适酸反应。
15.一种通式为Q.S.CH2.NO2的新硫醚(Ⅶ)，式中Q具有权利要求1所限定的全部含义。
16.按照权利要求1限定的一种通式Ⅰ的硝基甲烷用于药物中。
17.按照权利要求1限定的通式Ⅰ化合物的用途在于生产新的药物。
全文摘要
本发明涉及用于治疗糖尿病和半乳糖血症的某些并发症新药物组合物，其中含有一种硝基甲烷衍生物(或其无毒性盐)作为活性组分。硝基甲烷衍生物为醛糖还原酶的抑制剂。这些抑制剂中有许多是新的，加上它们的生产和使用方法，为本发明提供了更多的特征。
文档编号A61K9/06GK1031529SQ8810669
公开日1989年3月8日 申请日期1988年8月6日 优先权日1987年8月6日
发明者史蒂文·保罗·布朗, 安东尼·洛伦·库珀, 杰恩罗·劳伦斯·朗里奇, 杰弗里·詹姆斯·英里斯, 约翰·普雷斯顿 申请人:帝国化学工业公司