专利名称：苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及某些新颖苯氧基烷基羧酸衍生物，它们的中间体及其制备方法。这些羧酸衍生物具有强的和选择性的抗白三烯(leukotriene)作用并对预防或治疗象哮喘那样的过敏性疾病是有用的。
进一步，本发明涉及某些新颖的苯氧基烷基羧酸衍生物的一般式为
式中R1代表氢，甲基或乙基，m为2，3或4，n为3或4，以及它们的碱金属盐和水合物。
廿碳四烯酸经5-脂肪氧合酶途经的代谢物-白三烯类[白三烯C4，D4和E4]是SRS-A(过敏性的慢反应物)的成份，是象支气管炎哮喘那样的直接类过敏性症的一个重要介质。据此，白三烯拮抗药物在治疗过敏性疾病中是有前途的。然而，所知的是只有极少具有这些作用的内服药物，且无实际应用。
现有专利(日本专利公开号58-189137，相应的美国专利4，507，498)中公开的一个混合样品中有[6-乙酰基-3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]乙酸，公开的所有其他样品中有4-乙酰基-3-取代-2-丙基苯氧基乙酸，然而现有专利公开的化合物，由于它们的低药效就不能用作白三烯拮抗剂。
经努力研究白三烯拮抗剂，本发明人发现一般式(Ⅰ)的化合物通过口服时白三烯D4引起的支气管收缩具有强的选择性拮抗作用。还惊奇地发现，这些化合物在豚鼠的气道超敏感性方面显现出显著的抑制作用。
一般式(Ⅰ)所代表的化合物为;例如4-[6-乙酰基-3-[2-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基一苯氧基)-乙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸，4-[6-乙酰基-3-[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸，5-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-戊酸。
按照本发明，一般式(Ⅰ)代表的化合物可以下列路线制备(1)一般式(Ⅰ)中R1为氢原子的化合物可通过水解一般式(Ⅰa)的化合物制备，尤其是，在搅拌下加热一般式(Ⅰa)代表的化合物与诸如氢氧化钠，氢氧化钾的碱溶液制备一般式(Ⅰ)的化合物。
式中，m和n如上所述，R2代表甲基或乙基。
(2)一般式(Ⅰa)代表的化合物可以由一般式(Ⅲ)代表的化合物与一般式(Ⅱ)代表的化合物反应而得。特别是，可以由一般式(Ⅲ)代表的化合物与一般式(Ⅱ)代表的化合物在诸如丙酮、甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在诸如碳酸钾，碳酸钠的碱存在下反应而得，反应温度较好的是在室温与回流温度之间。更好的是加入象碘化钾之类的催化剂。
式中R2，n和m如上所述，Y代表一个离去基团。
一般式(Ⅲ)中的Y较好地是一个卤素原子，比如，氯或溴原子。
(3)一般式(Ⅰa)代表的化合物还可通过让一般式(Ⅴ)代表的化合物与一般式(Ⅳ)代表的化合物反应制得。特别是可以由一般式(Ⅴ)表示的化合物与一般式(Ⅳ)表示的化合物在诸如丙酮，甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基酰胺等有机溶剂中，在有诸如碳酸钾，碳酸钠的碱存在下，于室温至回流温度下反应而得。更好的是加入象碘化钾之类的催化剂。
式中R2，m和n如前所述，Y表示一个离去基团。
一般式(Ⅳ)中的Y较好的是象氯或溴的卤素原子。
(4)一般式(Ⅱ)表示的化合物可以由去除一般式(Ⅷ)表示的化合物中的保护基团而制得。一般式(Ⅷ)表示的化合物可由一般式(Ⅶ)表示的化合物与一般式(Ⅵ)表示的化合物在诸如丙酮，甲基乙基酮，二乙基酮，二甲基甲酰胺的有机溶剂中，于室温至回流温度下，在诸如碳酸钾，碳酸钠的碱的存在下，更好的是在反应混合物中加入碘化钾反应而得。
一般式(Ⅵ)和(Ⅷ)中的R3是一个诸如苄基，甲氧基甲基那样的保护基团。如果保护基团是苄基，一般式(Ⅱ)表示的化合物可由用钯-碳的氢解反应制得。
式中R3表示一个保护基团。
式中，R2，n如前所述，X表示一个离去基团
式中，R2，R3和n如前所述。
一般式(Ⅶ)中的X最好是象氯或溴原子那样的卤素原子。
下面结合具体实例描述本发明，但本发明并不限于这些实例。
实例1
4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯1)4-(6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯3.0克4-苄氧基-2′-羟基-3′-丙基乙酰苯酮，2.9克无水碳酸钾和0.5克碘化钾混合物在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌，然后边搅拌边滴加3，1克-4-溴丁酸乙酯于混合物中，再搅拌8小时，然后该混合物倒入冰水中再用乙酸乙酯抽提，有机层经水洗后，用无水硫酸钠干燥并蒸干。所得残留物用20∶1的苯/乙酸乙酯洗提的硅胶柱色谱提纯，得到2.2克棕褐色油状的本标题名称化合物，产率52.3%。
H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.60(2H，m，CH2CH2CH3)，2.14(2H，m，OCH2CH2COOEt)，2.50(2H，t，J＝6Hz，CH2COOEt)，2.58(3H，s，COCH3)，2.66(2H，t，J＝7Hz，CH2CH2CH3)，3.81(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt)，4.15(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，5.11(2H，s，phCH2)，6.71(1H，d，J＝9Hz，
)，7.38(5H，m，ph)，7.51(1H，d，J＝9Hz，
).
2)4-(6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯含有2.2克4-(6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯的30毫升乙醇溶液在室温常压下经载有10%的钯的0.45克活性碳氢化，在吸氢反应停止后，去除催化剂，蒸发溶液。残留物经1∶4的苯/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱精制提纯，给出1.2g黄色油状的本标题名称化合物，产率70.5%。
H1-核磁共振谱(CDCl3)
δ0.98(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.54(2H，m，CH2CH2CH3)，2.14(2H，m，OCH2CH2CH2COOEt)，2.51(2H，m，CH2COOEt)，2.58(3H，s，COCH3)，2.60(2H，m，CH2CH2CH3)，3.80(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt)，4.16(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，6.62(1H，d，J＝9Hz，
)，7.43(1H，d，J＝9Hz，
).
3)4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯4′-(3-溴丙氧基)-2′-羟基-3′-丙基乙酰苯酮(1.35克)的丙酮(10毫升)溶液在搅拌下滴加入4-(6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯(1.2克)，无水磺酸钠(0.7克)及碘化钾(0.5克)在丙酮(50毫升)中组成的回流混合液中，5小时后，再加入0.5克无水碳酸钾，接着回流该化合物13小时，然后过滤混合物，蒸发溶剂，所得残留物用4∶1的苯/乙酸乙酯洗脱硅胶柱色谱提纯，得到1.7克溶点为77-79℃的无色晶体状的本标题名称的化合物，产率80.5%。
分析(%)C31H42O8，其计算值(实测值)为C，68.61(68.66);H，7.80(7.75)实例25-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]戊酸乙酯1)5-(6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基)戊酸乙酯，这个化合物的制备方法与实例1-1)相同，所得产物呈棕褐色油状，产率为39.2%H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.26(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.56(2H，m，CH2CH2CH3)，1.85(4H，m，OCH2CH2CH2CH2COOEt)，2.40(2H，m，CH2COOEt)，2.58(3H，s，COCH3)，2.69(2H，m，CH2CH2CH3)，3.77(2H，m，OCH2(CH2)3COOEt)，4.13(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，5.10(2H，s，PhCH2)，6.70(1H，d，J＝9Hz，
)，7.37(5H，m，Ph)，7.50(1H，d，J＝9Hz，
).
2)5-(6-乙酰基-3-苄氧基-2-丙基苯氧基)戊酸乙酯这个化合物的制备方法与实例1-2)相同，所得产物呈棕褐色油状，产率为97.1%。
H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.23(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.54(2H，m，CH2CH2CH3)，1.85(4H，m，OCH2CH2CH2CH2COOEt)，2.30(2H，m，CH2COOEt)，2.59(3H，s，COCH3)，2.60(2H，m，CH2CH2CH3)，3.77(2H，m，OCH2(CH2)3COOEt)，4.15(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，6.63(1H，d，J＝9Hz，
)，7.42(1H，d，J＝9Hz，
).
3)5-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丙氧基-2-丙基苯氧基]戊酸乙酯这个化合物的制备方法与实例1-3)相同，所得产物呈黄色油状，产率为57.9%。
H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，0.94(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.26(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.52(4H，m，CH2CH2CH3×2)，1.83(4H，m，OCH2CH2CH2CH2COOEt)，2.36(4H，m，CH2COOEt，OCH2CH2CH2O)，2.50(2H，m，CH2CH2CH3)，2.56(3H，s，COCH3)，2.57(3H，s，COCH3)，2.60(2H，m，CH2CH2CH3)，3.75(2H，m，OCH2(CH2)3COOEt)，4.13(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，4.24(4H，m，OCH2CH2CH2O)，6.45 and 6.67(1H，d，J＝9Hz，
)，7.51 and 7.58(1H，d，J＝9Hz，
)，12.72(1H，s，OH).
实例34-[6-乙酰基-3-[2-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)乙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯本标题化合物可按实例1-3)相同方法制得，所得产物呈褐色油状，产率52.5%。
实例44-[6-乙酰基-3-[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯本标题化合物的制备方法与实例1-3)相同，所得产物呈褐色油状，为60.9%。
H1-核磁共振谱(CDCl3)δ0.93 and 0.97(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7Hz，COOCH2CH3)，1.56(4H，m，CH2CH2CH3×2)，2.04(4H，m，OCH2CH2CH2CH2O)，2.14(2H，m，OCH2CH2CH2COOEt)，2.51(4H，m，CH2COOEt，CH2CH2CH3)，2.56 and 2.58(3H，s，COCH3)，2.65(2H，m，CH2CH2CH3)，3.80(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2CH2COOEt)，4.10(4H，m，OCH2CH2CH2CH2O)，4.16(2H，q，J＝7Hz，COOCH2CH3)，6.44 and 6.66(1H，d，J＝9Hz，
)，7.53 and 7.58(1H，d，J＝9Hz，
)，12.74(1H，s，OH).
实例54-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸1.7克实例1的4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯与5毫升乙醇组成的溶液中加入含0.38克氢氧化钠的5毫升水的溶液，在水浴上加热10分钟，倒入冰水中，用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯抽提。水洗有机层，经克水硫酸钠干燥，再蒸发，所得残留物用10∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化，然后从苯-n-己烷重结晶得出0.99克本标题名称的化合物，呈无色晶体状。熔点为50-53℃，产率61.4%。
对C29H38O8的分析(%)，计算值(实测值)C，67.69(67.76);H，7.44(7.40)。
实例6-8由如同实例5相同过程制备的实例6-8中的其他那些新化合物列于表1。
表1试样Rmn产率(%)熔点(℃)分析(%)计算值/实测值6H2369.886-88C67.18H7.2566.907.277H3487.962-64C68.16H7.6368.217.658H4372.24748C68.16H7.6368.007.58试验1豚鼠的支气管收缩的抑制以30毫克/公斤，腹腔内(i.p.)戊基巴比妥钠麻醉重量约为450克的雄性Hartley豚鼠，在人工通气下，用Konzett-Rossler(J，Harvey，et al，J.Pharmacol.Method，9，147-155，1983)的改进方法测量动脉压的变化，从颈静脉进行大剂量白三烯D4注射(3微克/公斤，静脉注射(i，v.))引起支气管收缩响应。在白三烯D4注射之前，豚鼠用消炎痛(10毫克/公斤，静脉注射)和心得安(1毫克/公斤，静脉注射)处理，在白三烯D4激发前，还将悬浮在5%阿拉伯树胶溶液中的试验化合物口服给药2小时，结果如下表2所示
表2试样剂量(毫克/公斤，口服)抑制作用(%)51.527.46.2541.712.559.05082.7612.528.65086.6712.545.25094.885083.1对比.112.5-12.15056.1对比.25016.9对比物1为[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]乙酸对比物2为[4-乙酰基-3-[5-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-戊氧基]-2-丙基苯氧基]乙酸
(在日本专利公开号58-189137及相应的美国专利4，507，498中叙述的)本发明化合物不仅对隔离豚鼠回肠和气管内的白三烯(leukot-riene)D4有拮抗作用，而且只需比对比物低的口服剂量就可抑制白三烯(leukotriene)D4引起的支气管收缩。
相应地，本发明化合物对白三烯(leukotriene)起主要作用的疾病，例如，支气管哮喘，耳过敏，鼻和胃肠道的过敏，荨麻疹，心血管紊乱等等的疗效是有用的。
权利要求
1.以下述一般式(Ⅰ)表示的苯氧基烷基羧衍生物
(式中R1表示一个氢原子，甲基或乙基，m为2，3或4，n为3或4)；以及它们的碱金属盐和水合物。
2.以下述一般式(Ⅰa)表示的化合物的制备方法，
式中R2表示一个甲基或乙基，m和n与权项1中的意义相同，以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括了以一般式(Ⅱ)表示的化合物，(式中R2同上，n的定义同项1中所述)
与一般式(Ⅲ)表示的化合物(式中m的定义同权项1中所述，Y表示一个离去基团)的反应。
3.以下述一般式(Ⅰa)表示的化合物的制备方法，
(式中的R2，m和n的定义同权项1和2中所述)，以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括了以一般式(Ⅳ)表示的化合物(式中R2，m和n的定义同权项1和2中所述)。
与一般式(Ⅴ)表示的化合物(式中R2，m，n的定义同权项1和2中所述)的反应。
4.以下述一般式(Ⅱ)表示的化合物的制备方法
(式中R2和n的定义又如权项1和2中所述);以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括了可以从由一般式(Ⅵ)表示的化合物(式中R3是一保护基团)与用一般式(Ⅶ)表示的化合物(式中R2和n的定义如权项1和2所述，X表示一个离去基团)反应而得的化合物中去除保护基团。
5.以一般式(Ⅰ)表示的化合物的制备方法，(式中R1表示权项1中的氢原子);以及它们的碱金属盐和水合物，本方法包括由一般式(Ⅰa)表示的化合物(式中R2，m和n的定义同权项1和2中所述)的水解。
6.抗过敏剂包括由一般式(Ⅰ)表示的苯氧基烷基羧酸衍生物，或它们的碱金属盐和水合物作为活性组份的至少一种化合物
式中R1，m和n如权项1中所定义的。
全文摘要
苯氧基烷基羧酸衍生物的一般式为 式中的R
文档编号A61K31/22GK1032003SQ8810664
公开日1989年3月29日 申请日期1988年9月10日 优先权日1987年9月10日
发明者大桥光雄, 粟野胜也, 田中淑夫, 木村哲也 申请人:杏林制药株式会社