专利名称：药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及增效、抗菌的药物组合物，该组合物含有作为活性成分的一种喹啉羧酸衍生物或一种通式为(Ⅰ)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物，
式中X是碳或氮;
R1是氢或氟;
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或R1和R2均是亚甲二氧基;
和通式为(Ⅱ)的四环素衍生物
式中R3和R4是氢;或R3和R4均表示附加的化学键。
本发明另一方面提供了这些组合物的一种制备方法。
在抗菌疗法中，微生物的适应能力(产生的抗药性)和新型药品的制备之间一直存在着竞争。
在新药的情况下，通常在短期或长期内会产生适应能力，即抗药性。若一种新药是先前长期使用的一种药品的衍生物，可以预料，在此情况下会很快产生抗药性，当已产生抗药性的原始化合物制成多种衍生物时，其抗药性自然会很快得到改善。
通过同时施药，即几种活性化合物结合施用，以使微生物的甲烷化作用同时在几个点上进行，从而可延缓抗药性的产生。结果，微生物对复合物的抗药性几乎不会产生或经好久以后才产生，因此可使所要的杀菌作用得以增强。
在抗菌疗法中，长期以来用萘啶酮酸作活性成分。据报道，其衍生物正氟氯霉素(norfloxacin)(见比利时专利说明书863429号)和加氢氟氯霉素(Pefloxacin)(见比利时专利说明书870576号和870917号)对革蓝氏阴性病原体的抗菌作用良好，而对革蓝氏阳性病原体的作用中等。
四环素也是一种长期为人们所熟知的抗菌物质。在其衍生物中，强力霉素对革蓝氏阳性病原体的抗菌作用良好，而对革蓝氏阴性病原体的作用中等。
本发明目的是使这两种活性物质复合而制备广谱药物组合物，从而可抑制抗药性的产生。
当使四环素衍生物与喹啉-羧酸衍生物或与通式为(Ⅰ)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物复合时，人们惊奇地看到，除了实现本发明目的外，这两类活性物质产生了很强的增效作用，使有效剂量大大减少，并具有副作用小、治疗成本低的明显优点。
因此，本发明涉及一种增效、抗菌药物组合物的制备方法，该组合物含有作为活性成分的喹啉羧酸衍生物或通式为(Ⅰ)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物和通式为(Ⅱ)的四环素衍生物，式(Ⅰ)中，X是碳或氮;
R1是氢或氟;
R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或R1和R2均是亚甲二氧基;和式(Ⅱ)中，R3和R4是氢;或R3和R4均表示一个附加的化学键，本发明的方法包括混合0.01-50%(重量)的喹啉羧酸衍生物或通式为(Ⅰ)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物(其中X、R1和R2的限定如上所述)和0.01-95%(重量)通式为(Ⅱ)的四环素衍生物(其中R3和R4的限定如上所述);同时保持通式为(Ⅰ)的化合物与通式为(Ⅱ)的化合物之比为1∶1-1∶20，并任意选择惰性固体或液体载体，最好是碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、环糊精或水，及作为添加剂的粘合剂、分解剂、乳化剂、滑动剂和润滑剂，用已知方法配制成适於治疗用的药物组合物。
在本发明方法中，最好用下列化合物作该组合物的活性成分，即通式为(Ⅰ)的化合物，式中X、R1和R2的限定如上所述正氟氯霉素(1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧-7-哌嗪喹啉-3-羧酸)和强力霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧-6-甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺)。
同样，在本发明的组合物中最好用1，2，3，4-萘四酮酸(1，4-二氢-1-乙基-6，7-亚甲二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸)和甲烯土霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧-6-亚甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺)。
根据本发明的最佳实施例，所用的活性成分的比例是1∶1。若需要的话，该组合物也可以含其它活性成分(例如抗菌素、化疗药物或类似物)。
本发明的药物组合物可配制成固态，如粒状、片剂、胶囊、糖衣小丸和栓剂;半固态，如软膏等;或液态，如注射液、乳液或悬浮液。最好制成凝胶体、软膏、涂於伤口的药粉、注射液和悬浮液，及制成粉末和溶剂的复合剂。
配制时通常用下列物料作载体碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉和水，环糊精是一种新型的载体，还可用其它添加剂如赋形剂、分解剂、滑动剂和乳化剂。
本发明的组合物可口服，经非肠胃或直肠施药，或局部使用。
适合口服的组合物如粒状、片剂、胶囊或糖衣小丸。适合非肠胃施药的组合物如，含水乳液、悬浮液或溶液。适合局部使用的为软膏，含水或含油乳液和悬浮液以及喷射液。
含增效活性复合成分的药物组合物也可用作兽药，例如该兽药可呈粉末状，与家畜饲料相混合，或呈溶液状，加入动物饮料中。为此，最好使用含复合噁喹酸和甲烯土霉素的组合物。
本发明组合物的试管生物活性列於表Ⅰ-Ⅴ。
用於这些研究中的国际抗和/或多抗人体病原体和/或抗兽医病原体的微生物如下所述。
1.)副溶血弧菌CCM.5938.
2.)荧光假单胞菌CCM.2115.
3.)皮克特假单胞菌CCM.284.
4.)食酸假单胞菌CCM.283.
5.)普通变形菌CCM.1799.
6.)奇异变形菌CCM.1944.
7.)索尼志贺氏菌CCM.1373.
8.)鼠伤塞沙门氏菌CCM.5445.
9.)猪霍乱沙门氏菌CCM.5438.
10.)大肠杆菌DSM.30038.
11.)大肠杆菌CCM.5863.
12.)大肠杆菌CCM.5172.
13.)肺炎克雷伯氏菌CCM.1848.
14.)粘质沙雷氏菌CCM.303.
15.)多杀巴斯德氏菌CCM.5419.
16.)金黄色葡萄球菌CCM.885.
17.)金黄色葡萄球菌CCM.2317.
18.)金黄色葡萄球菌CCM.2326.
19.)无乳链球菌CCM.5534.
20.)停乳链球菌CCM.5548.
21.)枯草芽孢杆菌ATCC.6633.
22.)黄色微球菌ATCC.10240.
23.)地衣芽孢杆菌CCM.2182.
24.)地衣芽孢杆菌CCM.2205.
25.)腐败假单胞菌Sz-III-156.
26.)荧光假单胞菌M-III-21.
27.)荧光假单胞菌K-I-86.
上文和下文所用缩略语如下ATCC＝美国典型培养物保藏中心CCM＝捷克斯洛伐克微生物收集中心DSM＝德意志微生物样品中心μg/ml＝微克/毫升本研究是在DifcoBouillon培养基(有细菌的情况下)或在改良的DifcoBouillon培养基(有弧菌属的情况下)上进行。
用5×105个病菌/ml进行接种。於37℃下持续培养24小时。
由表中所列数据可见，由于增效作用，复合物中部分甚至在某种情况下小部分活性成分(以各活性成分的活性计)足以达到相同的作用。
权利要求
1.一种增效、抗菌药物组合物，其中含有0.01-50%(重量)的喹啉羧酸衍生物或具有通式为(I)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物
式中X是碳或氮；R1是氢或氟；R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪；或R1和R2均为亚甲二氧基；和0.01-95%(重量)的通式为(Ⅱ)的四环素衍生物，
式中R3和R4是氢；或R3和R4均表示附加的化学键，通式为(I)的化合物与通式为(Ⅱ)的化合物的比为1∶1-1∶20，可任意选择使混合物量达100%(重量)所需量的惰性固体或液体作载体，如碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、环糊精或水，及其它添加剂如填料、分解剂、滑动剂和乳化剂。
2.按权利要求1的一种组合物，其中含有作为活性成分的一种喹啉羧酸衍生物或通式为(Ⅰ)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物，其中X、R1和R2的限定同权利要求1;和强力霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧-6-甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺)。
3.按权利要求2的一种组合物，其中含有作为活性成分的正氟氯霉素(1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪喹啉-3-羧酸)和强力霉素。
4.按权利要求1的一种组合物，其中含有作为活性成分的1，2，3，4-萘四酮酸(1，4-二氢-1-乙基-6，7-亚甲基二氧-4-氧代喹啉-3-羧酸)和甲烯土霉素(4-二甲氨基-1，11-二氧代-6-亚甲基-1，4，4a，5，5a，6，11，12，12a-八氢-3，5，10，12，12a-五羟基-2-并四苯羧基酰胺)。
5.按权利要求1的一种组合物，其中含有的活性成分比例为1∶1。
6.一种增效、抗菌药物组合物的制备方法，该组合物含有一种喹啉羧酸衍生物或通式为(Ⅰ)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物和通式为(Ⅱ)的四环素衍生物作为活性成分;
式(Ⅰ)中X是碳或氮;R1是氢或氟;R2是甲基、哌嗪或甲基哌嗪基;或R1和R2均是亚甲二氧基;
式(Ⅱ)中R3和R4是氢;或R3和R4均表示附加的化学键，所述方法包括混合0.01-50%(重量)的喹啉羧酸衍生物或通式为(Ⅰ)的1，5-二氮杂萘羧酸衍生物，其中X、R1和R2的限定如上所述;和0.01-95%(重量)通式为(Ⅱ)的四环素衍生物，其中R3和R4的限定如上所述;同时保持通式为(Ⅰ)的化合物与通式为(Ⅱ)的化合物之比为1∶1-1∶20，并任意选择惰性、固体或液体载体，最好是碳酸镁、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、环糊精或水，以及作为添加剂的粘合剂、分解剂、乳化剂、滑动剂及润滑剂，用已知方法将上述化合物配制成适合于治疗用的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种增效、抗菌的药物组合物，该组合物含有0.01—50％(重量)的喹啉羧酸衍生物或具有通式(I)的1，5—二氮杂奈羧酸衍生物，
文档编号A61P31/04GK1031797SQ88106698
公开日1989年3月22日 申请日期1988年7月19日 优先权日1987年7月20日
发明者加伯·库尔萨, 朱迪特·弗兰克, 皮特·萨科兹, 卡塔琳·卡洛伊 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司