专利名称：4-去甲氧基道诺霉素酮的制备方法
专利说明 本发明涉及一个改进的制备式Ⅰ
4-去甲氧基道诺霉素酮的方法。
同一申请人在英国专利申请No.8803301中描述了一个制备4-去甲氧基道诺霉素酮的新方法，其与以前文献报道的方法的不同点在于它从天然的道诺霉素开始，隅以往方法相比反应较快，较有效，并且最终产物的收率也高得多。其次，它不需要一个光学拆分步骤。
以前发明中制备4-去甲氧基道诺霉素酮的方法采用(+)-道诺霉素酮做起始物，这一起始物可按照US-A-4012284中描述的步骤来制备。(+)-道诺霉素酮用AlCl3处理进行脱甲基得到4-去甲氧基道诺霉素酮，然后与乙二醇反应转化成为其13-二氧戊环基衍生物(3)。得到地化合物(3)，4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮在不保护其它羟基的情况下将其4位羟基磺化。磺化试剂为式(Ⅱ) 的磺酰氯，其中R宜为4-氟苯基或4-甲苯基。
随后，将磺化了的化合物最好用4-甲氧基苄胺或3，4-二甲氧基苄胺处理，将所得4-氨基衍生物重氮化，典型方法是在酸性环境中用亚硝酸钠处理。如此形成的重氮盐最后在温和条件下进行还原，如用50%的次磷酸，得到4-去甲氧基道诺霉素酮。
在本发明中，提货了一个制备式(Ⅰ)4-去甲氧基道诺霉素酮的方法，它包括 (ⅰ)在N，N-二异丙基乙基胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶的存在下，将式(3)
4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮与式Ⅱ 磺酰基化合物反应，其中X代表一卤素原子，OSO2R基，咪唑基，NH(C6H5)(RSO2)基或另一可与苯酚反应生成磺酸酯的基团;R代表可以被一个或多个卤素原子取代的含1到10个碳原子的烷基或一个可被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基; (ⅱ)将生成的磺酸化了的4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮式(4)
其中R如上所定义，在一还原环境下与催化量的式Ⅲ 化合物反应，其中M代表一过渡金属原子，L和L′可以相同，也可以不同，各代表一个阴离子或一中性分子，n和m可在0-4之间变化;以及 (ⅲ)从产物二氧戊环基道诺霉素酮(5)
中除去13-酮基保护基。
中间体13-二氧戊环基衍生物(3)可由4-去甲基道诺霉素酮制备，后者也称作洋红霉素酮。这一过程可用乙二醇处理来完成，例如于回流温度在对甲苯磺酸存在下进行。而4-去甲基道诺霉素酮可从(+)道诺霉素酮制备。去甲基反应可用AlCl处理来完成，典型反应是在回流温度下在一惰性有机溶剂如硝基苯中进行，这一方法可参见US-A-4188377。
在步骤(ⅰ)中，4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮(3)与式(Ⅱ) 其中X可为一卤素原子，OSO2R基，咪唑基，NH(C6H5)(RSO2)基或另一个可与苯酚反应生成磺酸酯的基团，R代表一个可以被一个或多个卤素原子取代的含1-10个碳原子的烷基或可以被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基，的磺化试剂反应得到4-磺酸化的13-二氧戊环基化合物(4)。R代表的基团较好的是三氟甲磺酰基、4-氟苯基和4-对甲苯基。反应时可将4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮溶于吡啶中，在室温下进行。
磺酰化的4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮(4)经过两步转化为最终产物(Ⅰ)，中间体不经过分离，便可得到较高收率和较高纯度的最终产物。在步骤(ⅱ)中磺化的化合物(4)在一适当的环氧环境下用式(Ⅲ)化合物(以下用“催化剂”代表) 其中M代表一过渡金属原子;L和L′可相同或不同，各代表一阴离子如Cl-或CHCOO-或一中性分子如溶剂分子、单或二磷烷，亚磷酸盐或联氨;n和m可在0-4间变动，一般来讲m+n至少为1，如1，2，3，4。M代表的过渡金属原子宜为钯和镍。L和/或L′代表的基团宜为有螯合作用的二磷烷如1，3-二苯基膦丙烷或1，1′-双(二苯基膦)二茂铁。因此，磺酰化的化合物(4)用催化量的过渡金属络合物处理，较好的是一过渡金属原子如钯或镍和一螯合配体如1，3-二苯基膦丙烷或1，1′-双(二苯基膦)二茂铁形成的螯合物。过渡金属原子与螯合配体的摩尔比一般在1∶1到1∶4之间。
步骤(ⅱ)的操作可用如下例子说明，将磺酰化的化合物(4)溶于一合适的极性溶剂中，然后在惰性气氛下加至事先形成的或由适当前体就地生成的催化剂的溶液中，其中必须有一个可作为氢供体的还原系统存在。在本发明的条件下合适的还原系统为一个三烷基铵甲酸盐，它是就地由甲酸同三烷基胺加成形成的。反应温度一般在0°～150℃之间，其中30～100℃之间较好。反应进行4到24小时，其中6到18小时较好。所用催化剂与磺酰化的化合物(4)的摩尔比在1∶1～1∶10000之间，其中1∶20～1∶1000之间较好。
还原步骤[(4)到(5)]最近被用于一些简单的分子如萘和蒽衍生物(《四面体通迅》，27卷5541页，1986;《四面体通迅》，28卷，1381页，1987)。然而，它从来未被用于各种取代蒽醌分子磺酸酯的氢解。具体来讲，这一反应在蒽环化学中是新的，或许是因为有具有干扰作用的功能基存在的缘故，由这些基团带来的问题，即A环的芳构化、7-去氧衍生物的形成、4-磺酰基衍生物的水解和/或醌结构的化学变化在本发明的条件下可得到抑制。
在步骤(ⅲ)中从所得的4-去甲氧基-13-二氧戊环基道诺霉素酮(5)中除去13-酮基保护基，这一反应可不分离化合物(5)直接用三氟乙酸来完成。例如，4-去甲氧基-13-二氧戊环基道诺霉素酮(5)用三氟乙酸在室温下处理1小时，这样便得到所需的4-去甲氧基道诺霉素酮(Ⅰ)。产物可用硅胶层析纯化，洗脱系统选用氯仿/丙酮(9/1，体积比)。
4-去甲氧基道诺霉素酮是有效的抗肿瘤药物4-去甲氧基道诺红菌素的糖苷配基。相应地，本发明还提供了一个制备式(Ⅳ)
其中R1代表
的4-去甲氧基道诺霉素酮或其适于药用的盐的方法，它包括将用本发明的方法制备的式(Ⅰ)4-去甲氧基道诺霉素酮与适当的糖衍生物反应，如果需要的话，可将如此制备的4-去甲氧基道诺红菌素转化为其适于药用的盐。
糖衍生物最好具有通式(Ⅴ)
其中Hal代表一个卤素原子，R代表一个保护了的羟基，R代表一个保护了的氨基，保护基在同4-去甲氧基道诺霉素酮反应后除去。Hal以氯原子为好。羟基可用三氟乙酰基保护，氨基也可用三氟乙酰基保护。
所得的4-去甲氧基道诺红霉素或其适于药用的盐可做成例如用于抗菌或抗肿瘤的制剂，这一药用组合物中还含有适于药用的载体或稀释剂。
下列实施例用来进一步说明本发明。
实施例1 4-去甲基-4-三氟甲磺酰基-13-二氧戊环基道诺霉素酮(4) 将11克(25.7mmol)(3)，22毫升(128.5mmol)二异丙基乙基胺和3.8克(25.7mmol)4-二甲基氨基吡啶的吡啶(1.1升)溶液冷至0℃，往其中加入12.7毫升(75.5mmol)三氟甲磺酸酐，并在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物冷至0℃，加入5升二氯甲烷和3升10%盐酸溶液。分出有机相后用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩后得13.75克固体，在乙醇中(350毫升)回流15分钟，过滤后得到8.25克(4)。
(HPLC91%; HPLC分析 柱MERCKRP18/7μm(250×4.2mm) 流动相 A-0.01M庚磺酸钠/0.02M磷酸6 乙腈4 B-甲醇7 乙腈3 梯度在25分钟内由20%B到70%B 流速1.5毫升/分钟 检测器紫外，波长为254纳米 1HNMR 300MHz(氘代氯仿) ＝1.47(3H，s)，1.98(1H，dd，J)＝4.7，14.6Hz)，2.47(1H，d，J＝14.5Hz)，2.79(1H，d，J＝19.0Hz)，3.21(2H，m)，3.82(1H，bs);4.09(4H，s)，5.27(1H，bs)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，t，J＝7.9Hz)，8.48(1H，dJ＝7.7Hz)，13.26(1H，s)，13.48(1H，s). 质谱m/z＝560(M+，基峰) F254(Merek)硅胶板薄层层析，展开剂为氯仿/丙酮(8∶2，体积66)，Rf＝0.56。
实施例2 4-去甲氧基道诺霉素酮(Ⅰ) 在惰性气氛下往10克(4)(17.8mmol)的250毫升二甲基甲酰胺溶液中依次加入10毫升三乙胺，2.7毫升甲酸，55毫克1，1′-双-(二苯基膦)二茂铁(0.089mmol)和20毫克乙酸钯(0.089mmol)。反应混合物在40℃搅拌7小时，然后冷至0℃，用10%盐酸酸化后用二氯甲烷提取。有机相浓缩至干，余物用50毫升三氟乙酸在室温处理1小时，然后用500毫升水稀释反应混合物，并用二氯甲烷提取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至中性，硫酸钠干燥后，蒸干。余物用硅胶层析分离(洗脱液为氯仿/丙酮9∶1，体积比)，达到4.7耍 1.6%)4-去甲氧基道诺霉素酮(Ⅰ)(HPLC98%)。
1H-NMR 300MHE(CDCl3)＝2.19(1H，dd，J＝4.8，14.5Hz)2.37(1H，ddd，J＝2.0，2.0，14.5Hz)，2.43(3H，s)，2.95(1H，d，J＝18.6)，3.20(1H，dd，J＝2.0，18.6Hz)，3.83(1H，d，J＝4.8Hz)，4.55(1H，s)，5.32(1H，ddd，J＝2.0，4.8，4.8Hz)，7.84-7.86(2H，m)，8.33-8.36(2H，m)，13.30(1H，s)，13.60(1H，s). 紫外光谱(乙醇)＝208，252，257，285，480，500，514纳米，最大吸收波长为252纳米 红外光谱(溴化钾压片)＝3450，1715，1625，1585cm 旋光值[α]20D(C＝0.1，二氧六环)＝+159° 质谱m/z＝368(M+，基峰) F254(Merek)硅胶板薄层层析氯仿/丙酮(8∶2，体积比)，Rf＝0.70。
实施例3 反应象实施例2中所述的进行，不同的是溶剂选用二氧六环(250毫升)，用1，3-二苯基膦丙烷(37毫克，0.089mmol)作钯的配体。在60℃反应16小时后。反应混合物用实施例2中所述的进行后处理，得到3.8克(58%)(Ⅰ)(HPLC97.6%)。
实施例4 反应象实施例2中所述的进行，不同的是使用200毫克乙酸钯(0.89mmol)和560毫克1，2-双[N-(1-苯基乙基)，N-(二苯基膦)氨基]乙烷。在60℃反应14小时后。用实施例2中所述的方法进行后处理，得到4.1克(62.4%)(Ⅰ)，(HPLC98.3%)。
权利要求
1、一个制备式(1)
4-去甲氧基道诺霉素酮的方法，它包括
(i)将式(3)
4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮在N，N-二异丙基乙基胺和催化量的4-二甲基氨基吡啶的存在下与式Ⅱ
其中X代表一个卤素原子，OSO2R基，咪唑基，NH(C6H5)(RSO2)基或另一个能与苯酚反应生成磺酸酯的基团，R代表可被一个或更多卤素原子取代的含1到10个碳原子的烷基或一个可被卤素、烷基、烷氧基或硝基取代的芳基，的磺酰基化合物反应；
(ii)将所得到的式(4)
其中R如上所定义，的4-去甲基-13-二氧戊环基道诺霉素酮在一还原环境中与催化量的式(Ⅲ)
其中M代表一过渡金属原子，L和L′可以相同或不同，各代表一个阴离子或一中性分子，n和m可在0到4之间变化，的化合物反应；以及
(iii)从所得式(5)
4-去甲氧基-13-二氧戊环基道诺霉素酮中除去13位酮基保护基。
2、一个制备式(Ⅳ)
其中R1代表
的4-去甲氧基道诺红菌素或其一适于药用的盐的方法，它包括使按照权利要求1中的方法制备的式(Ⅰ)4-去甲氧基道诺霉素酮与适当的糖衍生物反应，如果需要的话，可将如此得到的4-去甲氧基道诺红菌素转化为其适于药用的盐。
3、权利要求2中的方法，其中糖衍生物具有式(Ⅴ)
其中Hal代表一个卤素原子，R2代表一个保护了的羟基，R3代表一个保护了的氨基，保护基在同4-去甲氧基道诺霉素酮反应后被除去。
4、一个药用组合物，它含有适于药用的载体或稀释剂以及作为有效成分的由权利要求2或3中的方法制备的4-去甲氧基道诺红菌素或其适于药用的盐。
全文摘要
已知的4-去甲氧基道诺红菌素的糖苷配基4-去甲氧基道诺红菌素酮I通过如下方法制得保护4-去甲氧基道诺霉素酮的13-酮基，磺酰化4-位羟基，磺酰化的混合物在一适当的还原环境中与催化量的过渡金属络合物反应，络合物宜为钯或镍与1，3-二苯基膦丙烷或1，1′-双(二苯基膦)二茂铁形成的络合物，最后用三氟乙酸除去13-二氧戊环基。
文档编号A61K31/44GK1038279SQ8910283
公开日1989年12月27日 申请日期1989年4月26日 优先权日1988年4月26日
发明者沃特·卡伯, 库尔瓦·伯那塔恩斯, 弗兰克·弗兰克兰卡, 塞里奥·彭克 申请人:福拉姆卡罗巴公司