4-取代吡唑[3，4-d]嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：4-取代吡唑[3，4-d]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及结构式为
的化合物，式中的含义将在文中定义。该化合物具有静脉内的和/或增强心神经纤维变力的活性，并用于作为心血管试剂。该化合物特别适用于改善心脏的排出，尤其在治疗急性或慢性心脏病中作为强心剂。该化合物也可用作抗心律不齐剂治疗或预防心律失常。
英国专利申请GB 2186573和德国专利申请DE 3703633涉及具有强心和抗心律失常效能的嘌呤衍生物，其结构式如下
式中R是任选取代的二苯基烷基基团，上式中的侧链是与环中氮原子相键合的。
美国专利US 4,460,586涉及结构式为
的3氨基丙氧基芳基衍生物。该化合物用于作强心剂，抗心律不齐剂和α-及β-肾上腺受体阻滞剂。该美国专利是系列专利之一，该系列专利公布了各种4-取代吲哚衍生物的专利范围。
本发明涉及4-取代吡唑〔3，4-d〕嘧啶衍生物，其通式为
式中X是S、O、NH和NR1，其中R1是C1～C4的低级烷基；M是CH2、CHOH、CHOCOR2和CHOR2，其中R2是C1-C3-直链或支链的低级烷基、苯基和取代的苯基，其中苯环上的取代基团是C1-C4-的低级烷基，CF3、卤素(如氟、氯、溴和碘)，NO2、CN、C1-C4-的低级烷基，C1-C4-的低级烷氧基，NO2和CN；Y是氮，N(CH2)n(其中n是0～4的整数)，或是一个带有双键(C＝)的碳原子，该双键连到一个连有Ar1、Ar2和Ar3的碳原子上；Ar1、Ar2和Ar3分别选自H，C1-C4-的低级烷基，苯基、取代的苯基〔其中苯基的取代基团是C1-C4-的低级烷基，C1-C4-的低级烷氧基，CF3、卤素和全卤(如氟、氯、溴和碘)NO2，CN〕，萘基、吡啶基和噻吩基；Z是H、CN、OH或CO2R3(其中R3是H、C1-C4-的低级烷基和如氟、氯、溴和碘的卤素)，苯基或取代的苯基，其中苯基的取代基团是C1-C4-的低级烷基，NO2，卤素(如氟、氯、溴和碘)，CN或CF3；R是H，C1-C4-的低级烷基、环戊基、环己基、苄基、C2-C6-的低级链烯基，C2-C6-的低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；Q是卤素(如氟、氯、溴和碘)，氨基，C1～C4的低级烷基和OH。
也包括有4-取代吡唑嘧啶衍生物的任意活性异构体。
在上面通式中，Ar1、Ar2和Ar3中的至少一个是芳族基团，并且当Y是一个连有双键(C＝)碳原子时，只有Ar1和Ar2连到该碳原子上。
通式中的化合物用于作为心血管试剂，特别是作为强心剂，也用作为抗心律不齐剂。
本发明的概要涉及4-取代吡唑〔3，4-d〕嘧啶哌嗪和哌啶衍生物(它们呈现增强心神经纤维变力的活性)。
本发明的化合物(其中X是硫)可由如式1提出的方案制备。
式1
在该情况下，适当取代的4-巯基吡唑〔3，4-d〕嘧啶衍生物1在惰性溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中用碱如胺(如三乙基胺)，金属氢氧化物，(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，金属氢化物(如氢化钠)进行处理。如此形成的阴离子与适当取代的烷基化试剂(如卤化物2或环氧化物3)反应，在约0～100℃的温度下，反应物反应大约2至200小时，生成本发明的化合物4。作为烷基化试剂的卤化物2和环氧化物3或从商店购买，或是用化学文献引证的方法或用本领域熟知的适用方法来制备。
另一方面，本发明的化合物7(其中X是硫、NH、NR1或氧)可由式2中提出的方法制备。适当取代的吡唑〔3，4-d〕嘧啶5(在六元环的4位上有适当的离去基团L)在适当的溶剂(如苯、甲苯、DMF、二甲基亚砜(DMSO)、THF)中与适当取代的醇6(其中X是氧)，与胺(其中X是NH或NR1)或与硫醇(其中X是硫)反应。作为离去基团L可使用的有氯、溴、甲磺酰基羟基(Mesyloxy或tosyloxy)基团。吡唑〔3，4-d〕嘧啶原料可以或也可以不在N-1位置取代，反应可以是在碱和/或催化剂存在下进行。可使用的适用碱包括碱金属和碱土金属的氢氧化物和氢化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，钠或钾的氢化物，以及金属钠或钾。反应也可以在相转移催化剂或冠醚催化剂(如18-冠醚6)存在下进行。当N-1位基团是保护基时，可用酸(在该情况下R3是四氢吡喃基或四氢呋喃基等)或用水解(在该情况下R3是苄基)将其除去。
式2
本发明的化合物也可以由式3提出的方案来制备。在碱(如三乙基胺或吡啶)存在下，在适当的溶剂(如THF或亚甲基氯化物)中，适当取代的醇8与酸性氯化物(如乙酰氯或丙酰氯)或与对应的酸酐反应，生成酯衍生物9(R4是COR2，其中R2如上述定义)。如果一种烷基碘化物(如甲基碘化物)作为烷基化试剂，通常反应是在强碱(如氢氧化钠或氢化钠)存在下进行，生成醚衍生物10(R4＝R2，其中R2如上述定义)。在使用保护基团(如四氢吡喃)的那些情况下，可用轻度酸(如稀释的氢氯酸)水解将保护基团除去。
本发明的化合物(其中X是硫)也可由式4提出的方案制备，在适当的溶剂中(如乙醇、乙腈、DMF或DMSO)中，适当取代的4-吡唑〔3，4-d〕嘧啶衍生物1用表氯醇或缩水甘油基甲苯磺酸酯以其外消旋形式或旋光的形式〔(2R)-(-)或2S-(+)〕进行处理。在温度大约为0-50℃下反应进行大约数小时到大约10天，生成氯化衍生物11。反应也可选择在碱(如氢化钠)存在下进行。在温度大约为15～50℃下，用适当取代的二苯甲基哌嗪12纯物或是其溶剂处理氯化衍生物11数小时至数星期，生成外消旋形式或旋光形式的吡唑〔3，4-d〕哌嗪衍生物13，在反应中可使用的适用溶剂包括甲醇、乙醇、DMF和DMSO。
式3
式4
二苯甲基哌嗪化合物12可从商店购买，也可由本专业熟知的文献引证的方法制备。在控制条件下芳族羧酸衍生物(如乙基-2-萘羧酸酯)与有机金属试剂(如2-吡啶基锂)反应生成2-萘基-2-吡啶基酮，由此制备不对称的三芳基化合物，随后该产物与有机金属试剂(如2-噻吩基锂)反应生成1-(2-萘基)-1-(2-吡啶基)-1-(2-噻吩)甲醇。此后用类似于方法20描述的方法使该醇与卤化剂(如亚硫酰氯)反应生成对应的氯甲烷衍生物。用类似于方法20描述的方法与哌嗪反应生成所需要的哌嗪衍生物。在该方法中通过改变芳族羧酸衍生物和选择有机金属试剂，可制备各种三和二不对称二苯甲基哌嗪衍生物。
按照通常药物化合技术，将本发明化合物作为活性组分与药物载体紧密掺合可制成药物成分，根据所需的施用形式，载体可采用各种形式，如静脉注射的，口服的或非经肠道的，也可以用烟雾剂的方式施用该药物成分。制备口服药形式的组分中，可使用任何常见的药物介质，例如在制备口服液(如悬浮液，酏剂和溶液)中，使用水，二醇类、油类、醇类、香料剂、防腐剂、着色剂等，在制备口服固体(如粉末、胶囊和片剂)中，使用的载体如淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘接剂、分散剂等。由于施用时容易，片剂和胶囊是最优先选用的口服药形式，在该情况下，显然使用了固体药物载体。如果需要，片剂可用标准技术外包糖或内包糖。制成非经肠道药时，尽管为帮助溶解或防腐之目的，可含有其它配合剂，但载体通常包括无菌水；也可制成注射悬浮液，在该情况下可使用适当的液体载体，悬浮剂等等。药物组分通常含有一剂量基数，例如一茶匙片剂、胶囊、粉末、注射液等等，有效成分的量大约为0.01至大约50毫克/公斤，最好为大约0.1至大约10毫克/公斤。
下面的实施例将更详细地描述本发明，它们用于说明本发明，而不是限制本发明。实施例中的一些化合物是以水合物的形式得到的。在低于化合物熔点的温度下用干燥方法可将水从水合物中除去。例14-〔1-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基硫代-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶；在氮气保护下将戊烷(30毫升)添加到氢化钠(0.28克，5.8毫摩尔，50％矿物油悬浮液)中，倾析戊烷除去油，添加无水DMF(12毫升)并将反应混合物冷却到0℃。将4-巯基-1-氢吡唑〔3，4-d〕嘧啶(0.76克，5毫摩尔)以小股流量在10多分钟内加入到混合物中。添加10分钟后，在0℃下将1-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(2.0克，5.1毫摩尔)以小股流量在5分多钟内加入到淡绿色产物溶液中。添加完成后，使反应混合物升到室温，在氮气保护下搅拌6天，在50℃的真空(1毫米汞柱)下蒸发DMF，残留物在二氯甲烷中分散，并经过C盐过滤，滤液用水洗涤(2×50毫升)，干燥(硫酸钠)，过滤并真空蒸发，得到油(2.44克)。用10％甲醇/二氯甲烷在硅胶上用闪蒸色谱法，得到纯化产品(0.84克)，产品用5％甲醇/二氯甲烷再闪蒸色谱分析，得到纯化产品(0.3克，15％)，熔点88-91℃，100兆赫1H核磁共振(IR)(CDCl3)δ8.70(S，1H)，8.14(S，1H)，7.29(m，4H)，6.95(m，4H)，4.21(S，1H)，4.10(m，1H)，3.50(m，2H)，2.6(m，2H)，2.5～2.6(m，8H)。DCI/MS(M+1)497。分析计算值C25H26F2N6OSC，60.46；H，5.28；N，16.92理论值C，60.76；H，5.31；N，16.33.例24-〔2-羟基-1-〔(二苯基甲基)哌嗪-4-基)-3-丙烷基硫代〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶半水合物。
将戊烷(30毫升)加到氢化钠(0.28克，5.8毫摩尔，50％矿物油悬浮液)中并氮气保护下搅拌混合物。倾析戊烷，加入无水DMF(12毫升)并将悬浮液冷却到0℃。以小股流量在10多分钟的时间内加入4-巯基-1氢吡唑〔3.4-d〕嘧啶(0.76克，5毫摩尔)。在0℃下以小股流量在5分多钟的时间内将1-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-二苯基甲苯哌嗪(1.72克，5毫摩尔)加入到淡绿色产物溶液中。添加完成后使混合物升到室温，并在氮气保护下搅拌48小时。在50℃的真空(1毫米汞柱)下蒸发DMF，将残留物磨碎溶于二氯甲烷中并过滤。滤液用水洗涤(2×50毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到固体(1.83克)。用10％甲醇/二氯甲烷在硅胶上用闪蒸色谱法，得到所需要的产品(0.45克，25％)，熔点78～80℃，100兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ8.71(S，1H)，7.2-7.4(m，10H)，4.22(S，1H)，4.11(m，1H)，3.55(m，2H)，2.6(m，2H)，2.5-2.6(m，8H)，DCl/mS(m+1)461。分析计算值C25H28N6OS·1/2H2O
C.63.94；H.6.23；N.17.89理论值C.64.22；H.6.40；N.17.51。例34-〔3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-哌嗪-1-基〕-2-羟基-丙氧基〕-1-(四氢吡喃-2-基)吡唑〔3，4-d〕嘧啶；将3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪〕-1，2-丙烷二醇(3.98克，11毫摩尔)的甲苯溶液(30毫升)滴加到由4-氯-1-(四氢吡喃-2-基)-吡唑〔3，4-d〕嘧啶(2.387克，10毫摩尔)，氢氧化钾(KOH)粉末(0.485克，8.51毫摩尔)，18-冠醚-6(3，90.2毫克，0.34毫摩尔)甲苯(70毫升)组成的搅拌混合物中，滴加时间为20多分钟。在室温下将混合物搅拌3小时，用水洗涤(3×70毫升)，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发干燥。油余物(7.0克)在硅胶塔的介质压力下在二氯甲烷中用提高甲醇比例的方法洗提、纯化，得到作为主要产品的标题化合物(1.49克，41％)，熔点101-105℃，红外谱(IR)(KBr)cm-12466、2446、2401、1568、1506、1347、1222，1H核磁共振(CDCl3)δ8.35(S，1H，3或6-H)，8.12(S，1H，3或6-H)，6.9-7.4(m，8H，Ar-H)，5.0(m，1H，N-O-CH-C)，4.6(m，2H，OCH2)，4.23〔S，1H，CH(O)2〕4.15(m，2H，HCOH，O-CHN)，3.8(m，1H，OCNH)，1.6-2.9(m，16H，CH2，NCH2)；Ms(DCI)565(MH)+。分析计算C30H34F2N6O3C.63.82；H.6.07；N.14.88理论值C.63.49；H.6.04；N.15.06例44-〔-1-〔1-〔双(4-氯苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙烷基硫代〕-1-氢吡唑〔3.4-d〕嘧啶。
在氮气保护下将戊烷(30毫升)加到氢化钠(0.28克，5.8毫摩尔，50％矿物油悬浮液)中并搅拌混合物，倾析戊烷。加入二甲基甲酰胺(6.0毫升)并冷却悬浮液到0℃，以小股流量在10多分钟内加入4-巯基-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶(0.76克，5毫摩尔)。用5分多钟将溶解在脱水DMF溶液(12毫升)中的1-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-〔双(4-氯苯基)哌嗪(1.8克，4.35毫摩尔加入到淡绿色的产物溶液中。添加完成后。混合物升到室温并搅拌72小时。在50℃的真空(1毫米汞柱)下蒸发DMF。残留物在二氯甲烷(50毫升)中研成粉末并过滤。滤液用水洗涤(25毫升)，干燥(Na2SO4)，过滤、真空蒸发，得到油(2.7克)。
用10％甲醇/二氯甲烷以闪蒸色谱法得到命名的产品(380毫克，20％)，熔点115-118℃。300兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ8.70(S，1H)，8.14(S，1H)，7.27(m，8H)，4.18(S，1H)，4.10(m，1h)3.50(m，2H)，2.4-2.6(m，10H)，DCI/MS529/531。
分析计算C25H26Cl2N6OSC.56.71；H.4.96；N.15.87理论值C.56.79；H.5.01；N.14.99例51-(1，2-环氧-3-丙烷基)-4-〔1-(二苯基甲基哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙烷基硫醇〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶以小股流量在5分多钟内将三乙胺(0.7毫升，5毫摩尔)和1-(1-氨-2-羟基-3-丙基)-4-(二苯基甲基)哌嗪(1.72克，5毫摩尔)加到4-巯基-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶(0.78克，5毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中。在氮气保护下将溶液搅拌4天，在真空条件下(50℃，0.5毫米汞柱)除去DMF将残留物在二氯甲烷中溶解，生成的溶液用水(1×100毫升)，饱和盐水(1×100毫升)洗涤，有机层用C盐过滤，蒸发从而得到泡沫体(1.47克)。用10％甲醇/二氯甲烷(用二氯甲烷萃取)将粗产物通过硅胶洗提，用Na2SO4干燥有机层，蒸发，在真空中干燥，得到标题的化合物，0.36克(13.9％)熔点87-92℃。400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ8.70(S，1H)，8.1(S，1H)，7.4(m，5H)，7.15(m，5H)，4.25(S，1H)，4.11(m，1H)，3.55(m，2H)，3.7-2.4(m，15H)，DCI/MS(M+1)517。分析计算C28H32N6O2SC.65.09；H.6.24；N.16.27；S.6.21
理论值C.65.59；H.6.47；N，16.42；S.6.18。例6(2S)-(+)-4-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-基〕-2-羟基-3-丙烷基硫醇〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶用类似于例1中所描述的方法，在DMF(总体积25毫升)中使1，4-巯基-1氢吡唑〔3，4-d〕嘧啶(1.52克，10.0毫摩尔)，氢化钠(0.50克，10毫摩尔)和(2S)-(-)-(1，2-环氧丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(3.3克，9.6毫摩尔)反应72小时，加工并纯化，得到标题的化合物，0.8克(25％)浅米色固体，熔点102-105℃，〔c〕D22+5.7°(5％乙醇)。分析计算C25H26F2N6OSC.60.46；H.5.28；N.16.92理论值C.60.67；H.5.48；N.16.29。例7强心活性用钠戊巴比妥(45毫克/公斤，中级压力)麻醉成年杂种狗，再人工呼吸。由股动脉插管记录平均动脉压强，将麻药注入股动脉插管中，将动脉压力脉搏触发心率仪以测量心率(HR)。用Millar导管测量左心室压强，得到dp/dt最大。将右胸部切开并用连接在右心室的Walton Brodie应变仪测量心肌收缩力(CF)，拉伸心室肌肉产生100克的基线拉力。按照标准用量施用多巴胺(3分钟，10～15微克/公斤/分钟)，测定变力刺激的心肌反应。将少量DMF在生理盐水中稀释成10％的浓度，然后增溶溶解测试的化合物。或者，如果可能，也可通过加入由生理盐水稀释成的0.1N HCl制备可溶的氢氯化盐，在适当的体积中测试载体，发现影响力低于收缩力作用的5％。为了进行四项研究，用注入泵(每种动物一种药)施用化合物，分3到4步以0.58～2.2毫升/分钟的速率增加剂量。当前面的剂量峰值出现后，立即用5分多钟施用每种药剂。在Beckman或Gould记录仪上连续监视平均动脉压强(MAP)，心率(HR)，压差/加倍时间最大(dp/dtmax)和心肌收缩力(CF)特性，并由前药剂对照物数值对施用药的累计剂量的百分比率变化来表示。在这些研究中，n表示所用试验动物的数量。
通过计算收缩力(CF)ED50得到心神经纤维变力的数值，此数值的定义是化合物的剂量，此剂量可在心肌收缩力的基线上增加50％。可以使用图解估算(n＜3)或是使用线性回归分析(n≥3)，由3至4点剂量-反应曲线得到该数值。由这样计算所得出的数据列在表1中。括号中的数是所筛选的动物数。
表1 本发明化合物的心血管活性(由对照物增加的％)例剂量(mg/kg) nMAP HR dp/dtCF1 1.875(ED)50＝225 2-3-10124 205ug/kg)2 1.875 1-12 -11 48 973 1.875 1-13 1 1 144 1.875(ED50＝450 28 1 90 163ug/kg)5 1.8751-8 -1428 38方法11-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-〔双(4-氟苯基)-甲基〕哌嗪单水合物将溶在乙醇(200毫升)中的〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(14.4克，0.05摩尔)在0℃和氮气保护下用45分多钟滴加到乙醇(12毫升)中的表氯醇(3.5毫升，0.05毫尔)与无水NaHCO3(4.2克，0.05摩尔)上。除去冰槽，将混合物升到室温。18小时后，用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，用真空除去滤液中的乙醇，得到粗产品(21.3克)。用2.0％甲醇/二氯甲烷在硅胶上用闪蒸色谱法得到琥珀油的纯产品(10.05克，52.9％)。DCl/MS(M+1)381，400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，4H)，2.4(m，4H)。分析计算C20H23ClF2N2O·H2OC.60.22；H.6.32；N.7.02理论值C.60.29；H.6.21；N.6.83。方法21-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-(二苯基甲基)-哌嗪在室温和氮气保护下，用45分多钟将二苯基甲基哌嗪(16.4克，0.065摩尔)的乙醇(250毫升)溶液滴加到表氯醇(5.1毫升，0.065摩尔)的乙醇(13毫升)和无水NaHCO3(0.065摩尔，5.46克)的0℃溶液中。17小时后用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，用真空从滤液中除去乙醇，得到白黄色固体(21.5克)用乙醚300毫升溶解该固体的研末，形成沉淀，过滤并真空干燥，得到纯产品(5.11克，22.8％)，熔点114-116℃。DCI/MS(M+1)345，400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ7.2-7.4(m，10H)，4.2(S，1H)，3.9(m，1H)，3.55～3.7(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，8H)。分析计算C20H25ClN2OC.69.60；H.7.20；N，8.10理论值C.69.59；H.7.44；N.7.96。方法31-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-苄基哌嗪在氮气保护和0℃下，用30多分钟将1-苄基哌嗪(8.66毫毫升，50毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液滴加到表氯醇(3.92毫升，50毫摩尔)的乙醇(25毫升)和NaHCO3(4.2克，50毫摩尔)溶液中。16小时后用真空方法除去乙醇由硅胶(5％甲醇/二氯甲烷)洗提粗产品，得到琥珀油纯产品(10.12克，75.3％)。DCI/MS(M+1)269，400兆赫1H核磁共振(CDCl3)δ7.3(m，5H)，4.95(m，1H)，4.5和4.6(m，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m.2H)，3.5(S，2H)，2.7(m，4H)，2.4(m，4H)。分析计算C14H21ClN2OC.62.50；H.7.87；N.10.40理论值C.62.41；H.7.83；N.10.35。方法41-(1-氯-2羟基-3-丙烷基)-4-胡椒基哌嗪在氮气保护和0℃下，用45多分钟将1-胡椒基哌嗪(11.0g，50mmol)的乙醇(125ml)溶液滴加到表氯醇(3.9ml，50mmol)的乙醇(25ml)和NaHCO3(4.2g，50mmol)溶液中。16小时后在中空除去乙醇，将粗产物通过硅胶(真空，5％甲醇/二氯甲烷)，生成琥珀油状纯产品(3.85g，26.4％)。DCI/MS(M+1)313，400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25(S，1H)，6.7-6.8(m，2H)，5.9(S，2H)，4.6(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.4(S，2H)，2.4-2.7(m，10H)。分析计算C15H21ClN2O3C.57.59；H.6.77；N.8.95理论值C.57.24；H.6.84；N.8.73方法51-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-(4-氯二苯甲基)-哌嗪半水合物在氮气保护和0℃下，用45分多钟将4-氯二苯甲基哌嗪(14.34g，50mmol)的乙醇(150ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的乙醇(25ml)和NaHCO3(4.2g，50mmol)溶液中。20小时后，在真空中除去乙醇，用5％甲醇/二氯甲烷通过硅胶洗提残留物，得到白色固态纯产品(3.40g，18.3％)，熔点72-74℃，DCI/MS(M+1)379，400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.35(m，9H)，4.2(S，1H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)，2.7-2.6(m，8H)。分析计算C20H24Cl2N2O·1/2H2OC.61.80；H.6.44；N.7.20理论值C.61.67；H.6.37；N.7.10方法6双(4-氯苯基)氯代甲烷在氮气保护下，用15分多钟将亚硫酰氯(10ml，137mmol)滴加到4-氯二苯甲醇(12.66克，50mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中。18小时后在真空中除去溶剂，在二氯甲烷(250ml)中溶解粗产品，用饱和的NaHCO3(3×50ml)洗涤，在Na2SO4上干燥，真空中浓缩成薄的琥珀油(12.53g)。室温下放置1小时，发生结晶，生成白色固态纯产品(12.5g，88.4％)，熔点61-64℃，DCI/MS(M+1)235，400MHz1H NMR(CDC13)δ7.35(m，8H)，6.05(S，1H)。分析计算C13H9Cl3C.57.49；H.3,34
理论值C.57.69；H.3.46这是一种已知的化合物，化学文摘1957.51.9717a方法71-(1-氯-3-丙烷基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-哌嗪在氮气保护下，将戊烷(50ml)加到氢化钠(0.50g，11mmol，置于50％矿物油悬浮液里)中并搅拌。倾析戊烷。加入无水DMF(12ml)，将悬浮液冷却到0℃。在10分钟内将〔双(4-氟苯基)甲基哌嗪(2.9克，10mmol)加到0℃下的无水DMF(14ml)中。让反应混合物升到室温，1小时后，将混合物冷却到0℃，并用10分多钟将1-氯-3-溴丙烷(5ml，50mmol)的无水DMF(5ml)溶液加入到淡绿色溶液中。在室温和氮气保护下将混合物搅拌72小时，在50℃，真空(1mm汞柱)下，蒸发掉溶剂，将残留物在二氯甲烷中研成末，并经C盐过滤，滤液用水(2×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)。过滤，在真空中蒸发滤液，得到粗氯丙基化合物(3.65g)。加入戊烷(50ml)，在第二天滤出戊烷不能溶解的固体。在真空中蒸发滤液，生成透明，无色油状标题化合物(2.3g，75％)。100兆赫1H MR(CDCl3)δ7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.57(m，2H)，2.2-2.6(m，10H)，1.9(m，2H)，DCI/MS(M+1)361。分析计算C20H28ClF2N2
C.65.83；H.6.35；N.7.68理论值C.65.59；H.6.42；N.7.63方法83-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇0.25水合物在氮气保护下将缩水甘油(1.63g，22mmol)的甲醇(25ml)溶液缓慢加入到搅拌且温热的4-氟二苯甲基哌嗪(6.343g，22mmol)的甲醇(75ml)溶液中，混合物在室温下搅拌18小时，回流2小时，再蒸发干燥。将二氯甲烷加入到浆状残留物中，使溶液蒸发干燥。在硅胶塔(中压)上用色谱法纯化浆状残留物。用2～5％甲醇的二氯甲烷溶液洗提，生成无色浆状标题化合物(5.84g，73％)，(经长期抽真空形成吸水泡沫)熔点40-50℃。IR(KBr)cm-13625、3575；1H NMR(CDCl3)δ6.9-7.4(m，8H，Ar-H)；4.21〔S，1H，CH(O)2〕3.80(M，1HHCOH)，3.73和3.49(各m，各1H，HOCH2)。3.8-2.3(m，10H，N-CH2)；MSDCI)363(MH)+。分析计算C20H24F2N2N2O2·1/4H2OC.65.46；H.6.73；N 7.63理论值C.65.09；H.6.66；N.7.49。方法93-〔4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇用与上述相类似的方法，用甲醇(20ml)中的缩合水干油(3.704g，0.05mmol)与甲醇(50ml)中的4-二苯甲基哌嗪(12.61g，0.05mmol)反应，加工得到无色结晶固态标题化合物，13.20g(81％)，熔点130-131℃(由M.Verderame，J.Med。Chem，11，1090(1968)，报导熔点为125-126℃)。分析计算C20H26N2O2C.73.59；H.8.03；N.8.58理论值C.73.32；H.8.21；N.8.48。方法103-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇0.25水合物在氮气保护下，将缩水甘油(1.63g，22mmol)的甲醇(25ml)溶液缓慢地加入到搅拌且温热的4-氟二苯甲基哌嗪(6.343g，22mmol)的甲醇(75ml)溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，回流2小时，蒸发干燥，将CH2Cl2(4×100ml)加入到浆状残留物中，将混合物蒸发干燥。在硅胶塔(中压)上用色谱法纯化浆状残留物。用2-5％甲醇/二氯甲烷洗提，得到无色浆状标题化合物(经长期抽真空形成吸水泡沫)，(5.84g，73％)，熔点40-50℃。IR(KBr)cm-13625、3575；1H NMR(CDCl2)δ6.9-7.4(m，8H，Ar-H)，4.21〔S，1H，CH(O)2〕，3.80(m，1H，HCOH)，3.73和3.49(各m，各1H，HOCH2)，3.8-2.3(m，10H，N-CH2)；MS(DCI)363(MH)+。
分析计算C20H24F2N2O2.1/4H2OC.65.46；H.6.73；N.7.63理论值C.65.09；H.6.66；N.7.49方法113-〔4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基〕-1，2-丙二醇用和方法1相类似的方法，使甲醇(50ml)中的4-二苯甲基哌嗪(12.61g，0.05mmol)与甲醇(20ml)中的缩水甘油(3.704g，0.05mmol)反应，得到无色结晶固态标题化合物，13.20g(81％)，熔点130-131℃(由M.Verderame，J.Med，Chem，11，1090(1968)报导熔点125～126℃)。分析计算C20H26N2O2C.73.59；H.8.03；N.8.58理论值C 73.32；H.8.21；N.8.48方法121-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-〔双(4-氟苯基)-甲基〕哌嗪单水合物在氮气保护下，用45分多钟将〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(14.4g，0.05mol)的乙醇(200ml)溶液，滴加到表氯醇(3.5ml，0.05mol)的0℃下(冰槽)乙醇(12ml)和无水NaHCO3(4.2g，0.05mol)混合物中。除去冰槽。使混合物升到室温。18小时后用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，并在真空中除去滤液中的乙醇，得到粗产品(21.3g)。用2.0％甲醇/二氯甲烷硅胶用闪蒸色谱法得到琥珀油状纯产品(10.05g，52.9％)。DCI/MS(M+1)381，400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.95(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.5(m，4H)，2.4(m，4H)。分析计算C20H23CLF2N2O·H2OC，60.22；H，6.32；N，7.02理论值C，60.29；H，6.21，N，6.83方法131-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-(二苯基甲基)-哌嗪在室温和氮气保护下，用45分多钟将二苯基甲基哌嗪(16.4g，0.065mol)的乙醇(250ml)溶液滴加到0℃下的表氯醇(5.1ml，0.065mol)的乙醇(13ml)和无水NaHCO3(0.065mol，5.46g)的混合物中。17小时后用烧结的玻璃漏斗过滤除去NaHCO3，在真空中除去滤液中的乙醇，得到黄白色固体(21.5g)。用乙醇(300ml)溶解该固体的研末，生成沉淀，过滤并真空干燥沉淀物，得到纯产品(5.11g，22.8％)，熔点114-116℃。DCl/MS(m+1)345，400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，10H)，4.2(S，1H)，3.9(m，1H)，3.55-3.7(m，2H)，2.7(m，2H)，2.45(m，8H)。分析计算C20H25CLN2O；
C，69.60；H，7.20；N，8.10理论值C，69.59；H，7.44；N，7.96。方法141-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-苯哌嗪在0℃和氮气保护下，用30多分钟将1-苄基哌嗪(8.66ml，50mmol)的乙醇(100ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml，50mmol)的乙醇(25ml)和无水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中。16小时后在真空中除去乙醇，用硅胶(5％甲醇/二氯甲烷)洗涤粗产品，得到琥珀油状产品，(10.12g，75.3％)，DCI/MS(m+1)269，400MHZ1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，5H)，495(m，1H)，4.5和4.6(m，2H)，3.95(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(S，2H)，2.7(m，4H)，2.4(m，4H)。分析计算C14H21CLN2OC，62.50，H，7.87，N 0.40理论值C，62.41；H，7.83；N，10.35方法151-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-胡椒基哌嗪在0℃和氮气保护下，用45分多钟将1-胡椒基哌嗪(11.0g，50mmol)的乙醇(125ml)溶液滴加到表氯醇(3.9ml，50mmol)的乙醇(25ml)和无水NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中。16小时后在真空中除去乙醇，粗产品经过硅胶(真空，5％甲醇/二氯甲烷)，得到琥珀油状纯产品(3.85g，26.4％)。 DCI/MS(m+1)313，400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25(S，1H)，6.7-6.8(m，2H)，5.9(S，2H)，4.6(m，1H)，3.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.4(S，2H)，2.4-2.7(m，10H)。分析计算C15H21N2O3ClC，57.59；H，6.77；N，8.95理论值C，57.24；H，6.84；N，8.73方法161-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-(4-氯二苯甲基)-哌嗪半水合物在0℃和氮气保护下，用4 5分多钟将4-氯二苯甲基哌嗪(14.34g，50mmol)的乙醇(150ml)溶液滴加到表氯醇(3.92ml)，50mmol)的乙醇(25ml)和NaHCO3(4.2g，50mmol)的混合物中。20小时后在真空中除去乙醇，残留物用50％甲醇/二氯甲烷经硅胶洗提，得到白色固态纯产品(3.40g，18.3％)，熔点72-74℃。DCI/MS(m+1)379；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.35(m，9H)，4.2(S，1H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)2.7-2.6(m，8H)。分析计算C20H24Cl2N2O·1/2H2OC，61.80；H，6.44；N，7.20理论值C，61.67；H，6.37；N，7.10。方法17
1-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-〔双(4-氯苯基)-甲基〕哌嗪如上所述，4，4′-二氯二苯甲基哌嗪(6.0g，18.7mmol)与表氯醇反应，生成琥珀油状的标题化合物，3.67g(49.8％)，100MHz1H NMR(CDCL3)δ7.3(S，8H)，4.2(S，1H)，3.9(m，1H)，3.6(d，2H，J＝10Hz)，2.9(m，2H)，2.7-2.4(m，10H)。方法181-(1-氯-2-羟基-3-丙氧基)-4-乙酯基哌嗪。半水合物如上所述，乙酯基哌嗪(7.28ml，50mmol)与表氯醇反应生成透明油状标题化合物，8.69g(6 9.3％)。DCI/mS(m+1)251；400MHz1H NMR(CDCl3)δ4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，3.9(m，1H)，3.6(m，2H)，3.5(m，4H)，2.6-2.4(m，4H)，2.5(d，2H，J＝6.5Hz)，1.25(t，3H，J＝7.11Hz)。分析计算C10H19CLN2O3·1/2H2OC，46.24；H，7.76；N，10.78理论值C，46.58；H，7.47；N，10.65方法191-〔1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-(三苯基甲基)-哌嗪·1/4水合物如上所述，1-(三苯基甲基)哌嗪(5.25g，16mmol)与表氯醇反应，生成白色固态标题化合物，2.79g(41.4％)，熔点91-94℃，DCI/ms(m+1)421；400MHz，1H NMR(CDCl3)δ7.5-7.15(m，15H)，3.86(m，1H)，3.52(d，2H，J＝4.85Hz)，2.9(m，2H)2.8-2.4(m，10H)。分析计算C26H29CLN2O·1/4H2OC，72.39；H，6.99；N，6.58理论值C，72.34；H，6.83；N，6.53。方法201-〔双(4-氯苯基)甲基〕哌嗪在氮气保护下，用15分多钟将亚硫酰氯(10ml，137mmol)滴加到4-氯苯甲醇(12.66g，50mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。18小时后真空除去溶剂，粗产品在二氯甲烷(100ml)中溶解，用饱和NaHCO3(3X)洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩成薄的琥珀油(12.53g)，在室温下放置1小时，产品结晶，得到白色固态纯产品(12.5g，88.4％)，熔点61-64℃。DCI/MS(m+1)235。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，8H)6.05(S，1H)。分析计算C13H9C13C，57.49；H，3.34理论值C，57.6 9；H，3.46。
这是已知化合物化学文摘，1957.51.9717a。
在氮气保护下，用45分多钟将双(4-氯苯基)氯甲烷(9.5g，35mmol)CHCl3(100ml)溶液搅拌滴加到含碘化钾(2.66g，16mmol)的哌嗪(9.15g，106mmol)CHCl3(200ml)溶液中。6天后，过滤反应混合物，浓缩，用10％甲醇/CH2Cl2通过闪蒸色谱法纯化粗产品，得到厚琥珀油状标题化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，8H)，4.25(S，1H)，2.9(m，4H)，2.3(m，4H)。方法21(2S)-(-)-(1，2-环氧丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-哌嗪·1/4水合物在0℃和氮气保护下，用15分多钟将4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(5.0g，17.mmol)的DMF(15ml)溶液滴加到预先用戊烷和DMF(8ml)洗涤的NaH(0.9g，18.75mmol，置于50％矿物油悬浮液里)中。在0℃下保持15分钟后，将混合物升到室温，2小时后将混合物冷却到0℃，滴加(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(4.0g，17.5mmol)的DMF(16ml)溶液，在室温和氮气保护下将混合物搅拌24小时。经C盐过滤后，在真空(1mm汞柱，55℃)中浓缩混合物，残留物溶解在CH2Cl2中。将溶液再过滤，浓缩，用10％甲醇/二氯甲烷经硅胶对产物油闪蒸色谱法，得到如琥珀油状标题化合物，4.66g(82.6％)；DCI/MS(M+1)345；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.4(m，4H)，7.0(m，4H)，4.25(S，1H)，3.1(m，1H)，2.8(m，2H)，2.7-2.4(m，8H)，2.3(m，2 H)；〔α〕D22-7.5°(5％乙醇中)。分析计算C20H22F2N2O·1/4H2OC，68.89；H，6.50；N，8.03理论值C，69.17；H，6.53；N，8.02。方法22(2R)-(+)-(1，2-环氧丙基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪化合物用类似于上述的方法，以(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(2.0g，8.76ml)制备琥珀油状标题化合物，2.57g(77.8％)；DCI/MS(M+1)345；400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.1(m，1H)，2.55(m，2H)，2.45-2.3(m，8H)，2.2(m，2H)；〔α〕D22+7.2°(5％乙醇中)。分析计算C20H22F2N2O·H2OC，66.68；H，6.67；N，7.73理论值C，66.51；H，6.38；N，7.73方法231-(1-氯-3-丙烷基)-4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-哌嗪在氮气保护下，将戊烷(10ml)加入到氢钠(0.50g，11mmol，置于50％矿物油悬浮液里)中，并搅拌混合物。倾析戊烷。加入无水DMF(12ml)，将悬浮液冷却到0℃，在0℃和10分钟内加入〔双(4-氟苯基)甲基哌嗪(2.9g，10mmol)的无水DMF(14ml)溶液。使反应混合物升到室温。1小时后将混合物冷却到0℃，然后用10分多钟加到1-氯-3-溴丙烷(5ml，50mmol)的无水DMF(5ml)淡绿色溶液中。在室温和氮气保护下，将混合物搅拌72小时，在50℃真空(1mm汞柱)条件下蒸发溶剂。在二氯甲烷中溶解残留物的研末并由C盐过滤。滤液用水洗涤(2×100ml)，干燥(硫酸钠)，过滤，在真空中蒸发滤液，得到粗氯丙基化合物(3.65g)，加入50ml戊烷，第二天过滤除去不溶于戊烷的固体。在真空中蒸发滤液，得到透明无色油状标题化合物(2.3克，75％)。100MHz1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，4H)，6.95(m，4H)，4.2(S，1H)，3.57(m，2H)，2.2-2.6(m，10H)，1.9(m，2H)，DCI/MS(M+1)361。分析计算C20H23ClF2N2C，65.83；H，6.35；N，7.68理论值C，65.59；H，6.42；N，7.63。方法241-〔1-(2，3-环氧)丙基〕-4-〔双(4-氯苯基)甲基〕-哌嗪用40多分钟将4，4′-二氟二苯甲基哌嗪(28.83g，100mmol)的乙腈(250ml)溶液加入到冰冷的表氯醇(9.1ml，110mmol)和无水碳酸钾(15.2g，110mmol)的乙腈(150ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌100小时，过滤，然后用二氯甲烷洗涤固体，浓缩干燥混合滤液，得到油，再用2-3％甲醇/二氯甲烷经闪蒸色谱法硅胶塔洗提，得到玻璃状标题化合物，23.98g(69.6％)；300MHz1HNMR(CDCl3)δ7.4-6.9(m，8H)，4.22(S，1H)，3.09(b7m，1H)，2.8-2.25(m，12H)；MS 345(MH+)。分析计算C20H22F2N2OC，69.75；H，6.44；N，8.13F，11.50理论值C，69.73；H，6.49；N，8.19F，11.66。方法251-氨基-3-〔4-〔双(4-氟苯基)甲基〕-1-哌嗪基〕-2-丙醇将1-〔1-(2.3-环氧)丙基〕-4-(双-(4-氟苯基)甲基〕哌嗪(8.9g，25.8mmol)和液态氨(20ml)的乙醇(40ml)溶液在底部温度为110℃的聚四氟乙烯反应器中加热28小时，然后蒸发干燥溶液，得到约10g玻璃状产物，用闪蒸色谱法在硅胶上提纯并通过提高二氯甲烷中的甲醇比例来纯化该产物，得到油状产品(真空干燥固化)，5.7g(61％)，熔点45-47℃，IR(neat)3350cm-1；300MHz1H NMR(CDCl3)δ7.4-6.9(m，8H)，4.21(S，1H)，3.68(brm，1H)，2.8-2.2(m，12H)；MS 362(MH+)。
分析计算C20H25F2N3OC，66.46；H，6.97；N，11.63理论值C，66.21；H，7.10；N，11.63。方法261-(1-氯-2-羟基-3-丙烷基)-4-〔双(3，4′-三氟甲基苯基)甲基〕哌嗪·5/4水合物如上所述，使3，4′-三氟甲基苯基哌嗪(1.7g，4.4mmol)与表氯醇反应，生成琥珀油状标题化合物，1.23g((72％)，DCI/MS(M+1)481；400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.68(S，1H)，7.6-7.4(m，7H)，4.39(S，1H)，3.9(m，1H)，3.55(m，2H)，2.7(m，2H)，2.55-2.4(m，8H)。分析计算C22H23ClF6N2O·5/4H2OC，52.54；H，5.11；N，5.57理论值C，52.48；H，5.41；N，5.22。
权利要求
1.一种化合物，结构式为
式中X是选自S、O、NH、NR1，其中R1是C1-C4-的低级烷基；M选自CH2、CHOH、CHOCDR2和CHOR2、其中R2是选自直链或支链的C1-C8-低级烷基，苯基和取代的苯基，其中取代基团是C1-C4-的低级烷氧基，CF3，卤素和C1-C4-低级烷基，NO2和CN；Y是N，N(CH2)n(其中n是0～4)，或是一个带有双键(C＝)的碳原子，该双键连到一个连有Ar1、Ar2和Ar3的碳原子上；Ar1、Ar2和Ar3各选自氢，C1-C4-低级烷基、苯基、取代苯基，其中取代基团是C1-C4-低级烷基，C1-C4-低级烷氧基，CF3、卤素和全卤，NO2和CN；萘基、吡啶基和噻吩基；Z选自H、CN、CO2R3，其中R3是H或C1-C4-低级烷基；C1-C4-低级烷基，卤素和OH；R选自H、C1-C4-低级烷基；环戊基、环己基、苄基、C2-C6-低级烯基，C2-C6-低级炔基、四氢吡喃基和四氢呋喃基；Q选自卤素、氨基、C1-C4-低级烷基和OH；和任选的它们的活性异构体；假设Ar1、Ar2和Ar3中至少一个是芳基，当Y是C＝时只有Ar1和Ar2存在。
2.一种权利要求1的化合物，其中X是S。
3.一种权利要求1的化合物，其中X是O。
4.一种权利要求1的化合物，其中X是NH或NR1。
5.一种权利要求1的化合物，其中X是NH或NR1，其中的R1是C1-C4-低级烷基，Y是N，M是CHOH，Z是H，R是H，Ar1和Ar2是苯基或取代苯基，及Ar3是H。
6.一种权利要求1的化合物，其中X是S，Y是N，M是CHOHZ是H，R是H，Ar1和Ar2是苯基或取代苯基，及Ar3是H。
7.一种权利要求1的化合物，其中X是O，Y是N，M是CHOHZ是H，R是H，Ar1和Ar2是苯基或取代苯基，及Ar2是H。
8.一种权利要求1的化合物，它选自(2R)-(-)-4-〔1-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙烷硫代〕-1氢-吡唑基〔3，4-d〕嘧啶和(2S)-(+)-4-〔1-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙烷基硫代〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶；一种权利要求1的化合物，它选自4-〔2-羟基-3-(1-(二苯基甲基)-哌嗪-4-基)-3-丙烷基硫代〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶；4-(-〔3-〔4-〔双-(4-氟苯基)甲基〕-哌嗪-1-基〕-2-羟基-丙氧基〕-1-(四氢-2-吡喃基)-吡唑〔3，4-d)嘧啶；1-(1，2-环氧-3-丙烷基)-4-〔1-(二苯基甲基)哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙烷基硫代-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶；4-〔1-〔1-(双(氯苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙烷基硫代〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶；和4-〔1-〔1-双(4-氯苯基)甲基〕哌嗪-4-基)-2-羟基-3-丙烷基硫代〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶。
9.一种制备权利要求1中化合物的方法，所说化合物的结构式为
式中X是S，M选自CH2、CHOH、CHOCOR2和CHOR3，其中R2选自直链或支链C1-C8-低级烷基，苯基或取代苯基，此处取代基团是C1-C4-低级烷氧基，CF3，卤素，NO2、CN和C1-C4-低级烷基；Y是N，N(CH2)n(此处n是0-4)或C＝；Ar1、Ar2和Ar3各选自氢、C1-C4-低级烷基，苯基，取代苯基，此处取代基团是C1-C4-低级烷基，C1-C4-低级烷氧基，CF3，卤素和全卤，NO2CN；萘基，吡啶基和噻吩基；Z选自H，CN，CO2R3，其中R3是H或C1-C4-低级烷基；C1-C4-低级烷基，卤素和OH；R选自H，C1-C4-低级烷基，环戊基，环己基，苄基，C2-C6-低级烯基，C2-C6-低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；Q选自卤素、氨基、C1-C4-低级烷基和OH；以及任选的它们的活性异构体；假设Ar1、Ar2和Ar3中至少之一是芳基，则当Y是C＝时，只有Ar1和Ar2存在。该方法包括在碱存在下，结构式为
的化合物与选自结构为
和
烷基化试剂反应。
10.一种制备权利要求1的化合物的方法，所说化合物的结构式为
式中X选自S、O、NH、NR1、其中R1是C1-C4-低级烷基；M是CHOH；Y是N，(CH2)n(n是0-4)，或C＝；Ar1、Ar2和Ar3各选自氢，C1-C4-低级烷基、苯基、取代苯基，此处取代基团是C1-C4-低级烷基，C1-C4-低级烷氧基、CF3、卤、和全卤，NO2、CN；萘基、吡啶基和噻吩基；Z选自H、CN、CO2R3其中R3是H或C1-C4-低级烷基；C1-C4-低级烷基，卤素和OH；R是H；L选自氯、溴、碘或甲苯磺酰基；Q选自卤素、氨基、C1-C4-低级烷基和OH；以及任选的它们的活性异构体；如果Ar1、Ar2和Ar3中至少其中之一是芳基，则当Y是C＝时，只有Ar1和Ar2存在；该方法包括，结构式为
的化合物与结构式为
的取代醇反应。
11.一种制备权利要求1中化合物的方法，所说化合物的结构式为
式中X选自S、O、NH、NR1，其中R1是C1-C4-低级烷基；M选自CH2，CHOH、CHOCOR2和CHOR2，其中R2选自直链或支链C1-C8-低级烷基、苯基和取代苯基，其中取代基团是C1-C4-低级烷氧基，CF3、卤素和C1-C4-低级烷基；Y是N、(CH2)n(n是0-4)，或C＝；Ar1、Ar2和Ar3各选自氢，C1-C4-低级烷基、苯基、取代苯基、其中取代基团是C1-C4-低级烷基，C1-C4-低级烷氧基、CF3、卤素和全卤、NO2和CN；萘基、吡啶基和噻吩基；Z选自H、CN、CO2R3，R3是H或C1-C4低级烷基；C1-C4-低级烷基，卤素和OH；R选自H或四氢吡喃基；Q选自卤素、氨基、C1-C4低级烷基和OH；以及它们任意的活性异构体；如果Ar1、Ar2和Ar3中至少其一是芳基，则当Y是C＝时，只有Ar1和Ar2存在；该方法包括在碱存在下，结构式为
的化合物与结构式为
的酸氯化合物或结构式为
的酐反应，其中的R4选自直链或支链的低级烷基、苯基和取代苯基。
12.制造权利要求1中化合物的方法，该化合物的结构式为
式中X是S；Y是N；Ar1、Ar2各选自氢、C1-C4-低级烷基、苯基、取代苯基，其中取代基团是C1-C4-低级烷基；C1-C4-低级烷氧基，CF3、卤素和全卤，NO2和CN；萘基、吡啶基和噻吩基；Z选自H、CN、CO2R3，其中R3是H或C1-C4-低级烷基；C1-C4-低级烷基、卤素和OH；Q选自卤氯氨基、C1-C4低级烷基和OH；以及它们任意活性异构体；假设Ar1和Ar2中至少一种是芳基；该方法包括将结构式为
的化合物与结构式为
的氯乙醇反应生成结构式为
的醇，并将所生成的产物再与结构式为
的二苯甲基哌嗪反应。
13.一种药物制品，它含有权利要求1中的化合物，该化合物的结构式为
式中X选自S、O、NH、NR1其中R1是C1-C4-低级烷基；M选自CH2、CHOH、CHOCOR2和CHOR2，其中R2选自直链或支链C1-C8-低级烷基，苯基和取代苯基，其中取代的基团是C1-C4-低级烷氧基、CF3、卤素、NO2，CN和C1-C4-低级烷基，Y是N，(CH2)n，n是0至4的数，或C＝；Ar1、Ar2和Ar3各选自氢、C1-C4-低级烷基、苯基、取代苯基，其中取代基团是C1-C4-低级烷基，C1-C4-低级烷氧基，CF3、卤素和全卤、NO2和CN；萘基、吡啶基和噻吩基；Z选自H、CN、CO2R3，其中R3是H或C1-C4低级烷基；C1-C4-低级烷基、卤素和OH；R选自H、C1-C4-低级烷基；环戊基、环己基、苄基、C2-C6低级烯基、C2-C6-低级炔基，四氢吡喃基和四氢呋喃基；Q选自卤素、氨基、C1-C4-低级烷基和OH；以及它们的任意活性异构体；如果Ar1、Ar2和Ar3中至少其一是芳基，则当Y是C＝时，只有Ar1和Ar2存在；和一种合适的药物载体。
14.权利要求12的药物制品，其中X是NR1，其中R1是C1-C4-低级烷基；权利要求12的制品，其中的化合物是4-〔1-〔1-双(4-氟苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙烷基硫代〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶；权利要求12的制品，其中的化合物是(2S)-(+)-4-〔1-〔1-〔双(4-氯苯基)甲基〕哌嗪-4-基〕-2-羟基-3-丙基巯代〕-1氢-吡唑〔3，4-d〕嘧啶。
全文摘要
4-取代吡唑(3、4-d)嘧啶衍生物和一种所述衍生物的合成方法。4-取代吡唑嘧啶衍生物用作为强心剂和抗心律不齐剂。
文档编号A61P9/04GK1036766SQ8910251
公开日1989年11月1日 申请日期1989年3月3日 优先权日1988年3月3日
发明者杰弗里·B·普雷斯, 佐尔坦·哈佐斯 申请人:邻位药品公司