专利名称：抗菌素组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含用于治疗细菌感染性疾病的抗菌素的组合物。更具体讲，本发明涉及到含口服时具有良好水溶性和改善的释放能力的大环内脂抗菌素的组合物。
4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素是由下式表示的大环内脂抗菌素
其类似于具有16员环结构的太乐菌素。日本专利(未审查公开号、137895/1986)披露了上述抗菌素，其对革兰氏阴性和阳性菌具有良好的抗菌活性，并且适于口服。
但该抗菌素象其它大环内脂抗菌素一样，在水中仅有很小的溶解度。由于这种抗菌素本质上讲，口服时不易在胃液或肠胃中溶解，因此，在肠中不能充分吸收，从而导致不能足够有效地治疗感染性疾病。例如，该抗菌素的晶态在pH2的酸性水溶液中的溶解度为1200μg/ml，但当该溶液的pH升高时，其在酸性溶液中的溶解度显著下降，该抗菌素在pH3，4，5和6，8的酸性溶液中的溶解度分别为150，10，2和0.5μg/ml。
健康人胃液的pH值大约为1，2，该pH直随人到中年或老年而增加。现已表明，40岁左右人中约35%和50岁左右人中不少于60%存在着胃酸过少或胃酸缺乏症状(J.pharm.Dyn，7656，1984)。由于上述抗菌素吸收的个体差异，因此临床治疗可能会由于每个患者对所述抗菌素的吸收能力不同而受到严重影响。
消除所述抗菌素晶态以克服水溶性问题的方法在Iyakuhin-Kaihatsu-Kouza No.16(制备药物组合物Ⅱ的方法)的50-52页有所披露。如将该方法用于上面的抗菌素以得到含非晶态抗菌素的组合物，例如，通过喷雾干燥含所述抗菌素的溶液或用添加剂，如微晶纤维素，乳糖或淀粉作为粒剂的核，通过流化床得到的粒剂，由此得到的组合物在水中有好的溶解性。但是，当这种抗菌素组合物分散到水中后，则该抗菌素会马上变成其晶态，从而导致抗菌素在水中溶解度的明显降低这样，该抗菌素的溶解度并没得到提高。这种非晶态向晶态的转换可存在于非晶态粉剂的贮藏期间，并且该粉剂随着贮藏时间的延长而变得溶解度越来越小。例如，由上述方法得到的非结晶产品5分钟后在pH4的水中溶解度为770μg/ml，但10，15，30和60分钟后，则分别降低到660，500，280和150μg/ml137℃)。这种溶解度的降低肯定是由于在水中非晶态物质转化为结晶造成的，这可在沉淀中用偏振光显微镜检测到的明显偏振光得以证明。另外，如上述非晶产品在密闭条件下于60℃贮存，则贮存七天后，产品的偏振光会逐渐增加。在贮存开始时，于结晶转换温度(TC130℃)[通过差示扫描量热分析器(DSC)测量]，通过放热峰面积所计算的活化能(△Hmcal/mg)是12.8，但7，14和28天后，其随时间变化分别降低到11.4，9.6和5.0。于pH4.0的溶解度(最大)随活化能的降低，由770μg/ml，降低到690，510和240μg/ml，。进一步讲，稳定该非晶产物的方法，其包括将该非晶抗菌素分散在含基质材料(如乙基纤维素)的药物组合物中的步骤(Chem，Pharm，Bull，29(9)，2675-2682，1981)，但其不能提供具有足够溶解度和稳定性的组合物。
因此，本发明的目的是为了提供含4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素抗菌素的稳定抗菌素组合物，其在水中有良好的溶解性，并当口服时，有良好的释放能力。
本发明的另一目的是提供制备含4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素的抗菌素组合物的方法。
本发明再一个目的是提供用于治疗感染性疾病的药物组合物，该组合物含4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素和药用载体或包衣剂。
本发明者为达到上述目的做了广泛研究，并发现通过将非晶态的所述抗菌素分散在选自丙烯酸类共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中制得的组合物具有良好的水溶性和释放能力。并且长期贮存后仍然稳定。因此，本发明的目的通过提供这种抗菌素组合物得以完成。
根据本发明上述目的，本发明提供了含有分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中的非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素分散胶体的药物组合物。
本发明另一具体方案提供了制备抗菌素组合物的方法，该组合物含分散胶体，该分散胶体是非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中得到的，该方法包括将4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素和基质材料溶在溶剂中，然后除去该溶剂的步骤。
本发明还有一个具体方案是提供用于治疗感染性疾病的药物组合物，该组合物包括有效量的分散胶体和药用载体或包衣剂，该分散胶体是将非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中得到的。
本发明再一方案是提供治疗感染性疾病的方法，其包括给哺乳动物服用有效量的抗菌素组合物步骤，该组合物包括分散胶体和药用载体或包衣剂，分散胶体是将非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中。
本发明的目的，特征和优点将通过下面的优选方案变得更清晰。
附图简述
图1 表示本发明抗菌素组合物的X-射线衍射图;
图2 表示实例2胶囊的溶解度随时间变化而起的变化;
图3 表示实例3和4片剂的溶解度随时间变化而起的变化;
图4 表示实例5的粒剂的溶解度随时间变化而起的变化;
图5 表示实例5的粒剂的溶解度随时间变化而起的变化;
图6 表示实例6的粒剂的溶解度随时间变化而起的变化;和图7 表示实验5中抗菌素的血浓度。
本发明提供了含分散胶体[将非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物而得到]的抗菌素组合物和制备组合物的方法。本发明还提供了药物组合物，该组合物含有有效量的分散胶体，分散胶体是将非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物的衍生物中得到的。
日本未审查专利公开号137895/1986披露了4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素(实例10中大环内脂抗菌素)，该抗菌素可按先有技术实例中所述方法制备。按上述方法制备的抗菌素以结晶态分离并且结晶中不含水。该结晶态抗菌素于pH2，3，4，5和6，8的酸性水溶液中的溶解度分别为1200，50，10，2和0.5μg/ml 37℃)。
而本发明是将非晶态的该抗菌素分散在选自丙烯酸和纤维素聚合物的衍生物中。
丙烯酸共聚物的实例包括异丁烯酸/异丁烯酸酯共聚物，异丁烯酸酯/异丁烯酸酯共聚物，异丁烯酸/异丁烯酸酯/氨烷基异丁烯酸酯共聚物，异丁烯酸酯/异丁烯酸酯/氨烷基异丁烯酸酯共聚物或它们的混合物。优选的共聚物包括氨烷基异丁烯酸酯共聚物E(异丁烯酸甲酯/异丁烯酸丁酯/二甲氨基乙基异丁烯酸酯共聚物)。例如，可用Eudragit E100共聚物(Rhorm Pharma)。
纤维素聚合物衍生物的例子包括邻苯二甲酸酯纤维素衍生物和乙酸酯琥珀酯纤维素衍生物，它们通常用作粒剂或片剂的肠包衣剂。例如可用邻苯二甲酸羟基丙甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素。在这些纤维素聚合物衍生物中，优选羧甲基乙基纤维素。
另外，也可使用丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的混合物。
所述非晶态抗菌素分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中的步骤是通过将所述抗菌素和基质材料溶在溶剂中，然后除去该溶剂进行的。
在将聚合物基质和所述抗菌素溶在溶剂中后，可将通常用于制备药物组合物的任何添加剂，如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂等，溶在或悬浮在所得溶液中。
在上面方法中，所用溶剂的条件是该溶剂能溶解抗菌素和聚合物基质材料，所用溶剂有氯仿，二氯甲烷，甲醇，异丙醇和它们的混合物。
含分散的非晶态抗菌素的分散胶体是通过从含0.5-50%(重量)聚合物基质材料和20-40%(重量)抗菌素(它们溶在上述溶剂中)的溶液中除去溶剂来制备的。聚合物基质材料与抗菌素的比为1份(重)抗菌素∶0.02-3份(重)聚合物基质材料，优选1份(重)抗菌素∶0.05-0.5份(重)聚合物基质材料。如聚合物基质材料与抗菌素的比低于0.02份(重)∶1份(重)，则该抗菌素的非晶态不能保持稳定，并将以结晶形式产生沉淀。另一方面，如聚合物基质材料与抗菌素的比大于3份(重)∶1份(重)，则所得分散胶体中抗菌素的量太小。从而导致药物组合物的体积增加，这将使用于口服的组合物单位剂量使用不方便。另外，该溶液优选于0-50℃制备。
用于除去溶剂的任何工业方法，如减压或常压蒸除溶剂或喷雾干燥，可通过蒸除溶剂用来制备分散胶体，该分散胶体含分散在基质材料中的非晶态抗菌素。减压蒸发一般在5-10mmHg，5-40℃进行，常压蒸发一般在50-100℃进行。喷雾干燥可在入口温度40-150℃，出口温度10-90℃进行。用上述这一方法除去溶剂后，所得适用作药物组合物的分散胶体可含不高于0.1%的溶剂。
根据上述方法，制备的抗菌素组合物含分散在聚合物基质材料中的抗菌素的分散散体;该单一分散胶体一般以粉末形式得到。根据本发明，非晶态抗菌素应分散在聚合物基质中总抗菌素重量的≥95%。
非晶态抗菌素一般定义为“无定形态”，其包括具有原子周期排列的固态块状材料，其中一部分用X-射线分析检测未看到任何明显X-射线衍射峰，和不具有任何原子或离子的规则结晶晶格的固态块状材料。
按上述方法得到的粉末分散胶体的水溶性不小于200μg/ml(37℃)，并且在40℃，相对湿度75%下，贮存一个月未发生抗菌素的非晶态向晶态的转换。另外，如将该分散胶体溶在水里，则该抗菌素的结晶化将会被大大延迟，其原因是该溶液可稳定足够长的时间而不会有该抗菌素沉淀的任何产生。进一步讲，含在分散胶体中的抗菌素可被胃肠道高吸收而得到高的血浓度，因此，口服时该抗菌素组合物显示出良好的释放能力。
本质上讲，作为本发明抗菌素组合物的分散胶体是以粉剂或胶囊形式服给患者的。本发明的抗菌素组合物优选以粒剂，胶囊或片剂形式服用，其含有药用载体或用于粒化的包衣剂。这些包衣剂或载体包括赋形剂，粘合剂或润滑剂。上述药用载体或包衣剂在组合物中的量为占药物组合物总重的5-80%。
含药用载体或包衣剂的本发明药物组合物可采用双圆筒混合器，通过将分散胶体与上述药用载体或包衣剂混合来制备。另外，药物组合物可通过在减压或常压下除去混合物中的溶剂制备，该混合物是采用常规方法，通过将含抗菌素和聚合物基质材料的溶液加到或喷洒到药用载体或包衣剂得到的。
本发明的药物组合物适宜口服或直肠给药来治疗感染性疾病。本发明药物组合物的单位剂量一般为100-400mg效价的该抗菌素。该药物组合物一般一天服用3次，每天剂量600-1200mg，但该剂量可根据细菌类型，患者的年龄和病情等增加或减少。优选的单位剂量为100-200mg效价的抗菌素。用雄性ICR小鼠做急性毒性试验所测得本发明药物组合物的LD值不低于2.0g/kg(口服)，这表明本发明药物抗菌素组合物有极低的毒性，即使在高剂量给药时也是非常安全的。
综上所述，本领域人员可很容易理解本发明抗菌素组合物分散在水中时有高的溶解性，并且含在该组合物中的非晶态抗菌素在贮存时是稳定的。因此，本发明抗菌素组合物口服或直肠给药后，马上溶解，从而导致该抗菌素良好的吸收性，因此，它十分适用于治疗感染性疾病。
本发明将进一步通过下面的实例和参照例进行描述，这些实例仅是为了说明，并不意味着任何限制。
实例参照例1按日本未审查专利公开号137895/1986中实例10所述方法制备4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素。所得化合物具有下面的物理性质无色结晶;熔点215-230℃(分解)。
实例1于25℃，将100g参照例1化合物和50，20，10或5gEudragit E100溶于300ml二氯甲烷中。所得溶液采用喷雾干燥器进行喷雾干燥，从而得到粉末状分散胶体。
实例2将150g结晶纤维素置于流化床制粒干燥器中。于60℃用溶液喷涂该结晶纤维素的核，该溶液是通过将200g上面得到的抗菌素和40g Eudragit E 100于25℃溶于600ml二氯甲烷中预先制备的。制粒后，将该颗粒于40℃干燥60分钟，往颗粒中加入100g羧酸甲基纤维素，得到的混合物均匀混合。得到的均匀组合物填入JPⅢ胶囊得到胶囊。
实例3将96g结晶纤维素和80g羧甲基纤维素置于流化床制粒干燥器中。按实例2所述方法得到颗粒。使用预先制备的溶液，其是通过将200g上面得到的抗菌素和20g Eudragit E 100于40℃溶于600ml二氯甲烷得到的。然后往颗粒中加入4.5g硬脂酸镁并混合，得到的组合物压片，得到直径100mm(200mg效价/片)的片剂。
实例4按实例2所述方法，将20g结晶纤维素，80g羧甲基纤维素，40g玉米淀粉和20g羧甲基乙基纤维素置入流化床制粒干燥器中，得到颗粒。使用预先制备好的溶液，其是在40℃将200g上面得到的抗菌素和20g Eudragit E 100于40℃溶于600ml二氯甲烷得到的。然后往颗粒中加入8g硬脂酸镁，然后混合，得到的组合物压片，得到直径10mm(200mg效价/片)。
实例5将100g上面得到的抗菌素和50，20，10或5g羧甲基乙基纤维素于25℃溶于二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合物中，得到的溶液于80℃喷雾干燥，得到粉末。将100g结晶纤维素和2g硬脂酸镁加到粉末中，然后均匀混合，得到的混合物用干燥的粒化器进行制粒，随后调节颗粒大小，得到20-80筛颗粒。
实例6按实例2方法，将120g结晶纤维素和80g羧甲基纤维素置于流化床颗粒干燥器中，得到颗粒，使用这样的溶液，其是通过将200g上面得到的抗菌素和20g羧甲基乙基纤维素于30℃溶于600ml二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合物中预先制备的。往颗粒中加入4g硬脂酸镁后，所得组合物压片，得到直径10mm的片剂(200mg效价/片)。
上述药物组合物于60℃在密闭条件下贮存一个月或在75%RH下，于40℃贮存一个月的稳定性，及上述药物组合物给药后的抗菌素血浓度如下测定。
试验1用偏振光显微镜进行的检测旋转样品时，用偏振光显微镜检测上述药物组合物的偏振光。如表1所示，样品1-5和参照例1-3制备不久的样品未见到偏振光。于60℃或40℃/75%RH下贮存一个月后，参照例1-3的样品(它们分别不含Eudragit E 100和羧甲基乙基纤维素)可观察到偏振光。另一方面，分别含Eudragit E 100和羧甲基纤维素的实例1-5样品未见到偏振光。
试验2用DSC方法测定结晶转化能(△H)用Micro DSC标准类仪器(Rigaku公司出)测定上述样品的结晶转化能。将约7mg(有效量)样品粉末放在铝取样盘上，以10℃/分钟速率加热。于约130℃出现的放热峰区域用半宽法计算。从而得到伴随向结晶态转化的活化能(△Hmcal/mg)。如表1所示，参照例1，2和3的制备不久的样品的△H值为约13-15，而于60℃或40℃/75%RH下贮存一个月后的△H值下降了。该结果表明向结晶态的转化存在于参照例中，这可得到实验1中偏振光结果的支持。另一方面，含Eudragit E 100和羧甲基乙基纤维素的实例1-6样品的△H值贮存一个月后几乎未发生变化，这表明在贮存期结晶态样品没有很好地保留。在上面实验中，实例5和参照例3的偏振光是通过采用喷洒干燥的样品以消除由纤维素和硬脂酸镁造成的偏振光影响来测定的。
表1
＊参照例1除不含Eudragit E100外，按实例1步骤制备。在表中，10/5等代表抗菌素/Eudragit E100的重量比。
＊＊参照例2除不含Eudragit E100外，按实例2步骤制备。
＊＊＊参照例3除不含羧甲乙基纤维素(CMEC)外，按实例5步骤制备。10/5等代表抗菌素/CMEC的重量比。
实验3X-射线衍射上面所得样品的X-衍射是采用JDX-8030 X-衍射仪(JEOL LTD.)，通过带有CukαX-射线(40KV，20mA)，扫描速度1.2°/分钟的Ni-滤器测定的(图1)。用结晶粉末可观察到高X-射线衍射峰，而用实例1样品(10/2)和参照例1样品未见到X-射线衍射峰。于密闭，60℃条件贮存一个月后，实例1样品(10/2)未见到X-射线衍射峰，而参照例1样品于贮存7天后观察到代表结晶态的衍射峰，这表明该样品发生了向结晶态转化。
实验4溶解试验样品溶解度于37±0.5℃，在100rpm浆式旋转搅拌下，用USPXXI溶解仪(Toyama Sangyo有限公司)和200ml缓冲液(调节pH＝4.0，通过混合JP溶解试验液Ⅰ和JP溶解试验液Ⅱ制备)。将250mg(有效量)样品加到该试验液中，样品溶解度在研究的时间程序内用高效液相色谱检测。结果样品的溶解度不高于几毫克/每ml，而通过从结晶样品溶液中除去溶剂制备的非结晶样品(参照例3)的溶解度5分钟后为725μg/ml(图2)。但该溶解度由于抗菌素的结晶，5分钟后马上下降。另一方面，实例2胶囊的溶解度逐渐增加，并于60分钟内完全溶于缓冲液。于60℃贮存一个月后，参照例3粒剂的溶解度5分钟后不高于240μg/ml，60分钟后变为与结晶粉末相同。实例2胶囊的溶解度在相同条件下贮存后未发生变化，这表明本发明药物组合物是稳定的(图2)。
实例3和实例4片剂于60℃贮存一个月后，实例4的片剂未发生变化，该片剂在缓冲液中有良好的溶解性(图3)。实例3片剂的溶解剂贮存后有轻微的降低，但该片剂仍比参照例3的样品稳定的多。该粉剂的溶解度和溶解速率，其是将羧甲基乙基纤维素(CMEC)和抗菌素同时溶于二氯甲烷和乙醇(1∶1)的混合物，然后通过喷雾干燥除去溶剂来制备的，随羧甲基乙基纤维素量的增加而相反地降低;但该粉剂是稳定的，并且未见其向参照例3样品那样溶解度降低(图4)。
实例5的粉剂于60℃贮存一个月后其溶解度未见改变(图5)。实例6片剂象实例5片剂一样，其在60℃贮存一个月后，未见其的溶解度改变(图6)。
实验5血浓度将抗菌素样品按50mg效价/kg剂量口服给四只雄性狗(比哥猎狗，体积8-10公斤)，该种狗口服给药前禁食一夜，然后测定抗菌素的血浓度。口服后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0和8.0小时取血样，用生物分析方法测定血浆中抗菌素浓度。实例4片剂用作实验物，用结晶抗菌素(不大于200筛)和微晶纤维素(1∶1)的混合物填装的胶囊做对照。结果见图7。服用结晶粉剂的一只狗未检测到血浓度，其它三只狗的最大血浓度(CMax)和相应时间(Tmax)为1.4μg/ml(1.5小时)，0.6μg/ml(2小时)和0.4μg/ml(2小时)。另一方面，服用实例4片剂的三只狗的Tmax为2小时，相应的Cmax为9.9，8.4和7.2μg/ml。另一只狗的Cmax和Tmax分别为5.2μg/ml和4小时。AUCs(曲线下的面积μg/ml小时/ml)见表2。
表2狗 AUC(μg·hr/ml)第几只 对照＊ 实例41 3.98 40.12 1.48 26.83 1.61 32.94 N·D＊＊ 28.6＊结晶抗菌素＊＊未检测到综上所述，可很清楚地看到本发明抗菌素组合物即使在长时期贮存后，仍具有足够的稳定性和高的溶解性，并当口服时有良好的“释放能力”。
当本发明技术人员应认识到，对本发明公开的优选方案的改善仍落在本发明的权利要求范围内。
权利要求
1.含分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中的非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素的分散胶体的抗菌素组合物。
2.根据权利要求1的抗菌素组合物，其中基质材料与抗菌素的重量比为0.02-3份基质材料∶1份抗菌素。
3.根据权利要求1的抗菌素组合物，其中丙烯酸共聚物选自异丁烯酸/异丁烯酯共聚物，异丁烯酸酯/异丁烯酸酯共聚物，异丁烯酸/异丁烯酸酯/氨烷基异丁烯酸酯共聚物，异丁烯酸酯/异丁烯酸酯/氨烷基异丁烯酸酯共聚物，或它们的混合物。
4.根据权利要求1的抗菌素组合物，其中纤维素聚合物衍生物选自羧甲乙基纤维素，邻苯二甲酸酯纤维素，乙酸酯琥珀酸酯纤维素，和它们的衍生物。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中分散胶体是通过将其4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素和基质材料溶于溶剂中，然后减压除去溶剂得到的。
6.根据权利要求1的抗菌素组合物，其中分散胶体是通过将4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素和基质材料溶于溶剂中，然后通过喷雾干燥法除去溶剂得到的。
7.制备抗菌素组合物的方法，其包括将4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素和选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料溶于溶剂，然后除去溶剂的步骤。
8.根据权利要求7的制备抗菌素组合物方法，其中溶剂是减压除去的。
9.根据权利要求7的制备抗菌素组合物方法，其中溶剂是用喷雾干燥法除去的。
10.用于治疗感染性疾病的药物组合物，其包括分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素共聚物衍生物的基质材料中的非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素的分散胶体，和药用载体或包衣剂。
11.治疗感染性疾病的方法，其包括给哺乳动物服用有效量的抗菌素组合物的步骤，该组合物包括分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物的基质材料中的非晶态4″-0-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素的分散胶体。
12.根据权利要求11的方法，其中所说服药步骤是在人类上进行的。
全文摘要
含分散在选自丙烯酸共聚物和纤维素聚合物衍生物中的非晶态4″-O-(对-甲氧苯乙酰基)太乐菌素的分散胶体的抗菌素组合物。另外还有制备抗菌素组合物的方法，用于治疗感染性疾病的药物组合物和服用抗菌素组合物治疗感染性疾病的方法。
文档编号A61P31/04GK1049451SQ9010701
公开日1991年2月27日 申请日期1990年8月16日 优先权日1989年8月16日
发明者西村正己, 山口敏男, 刀根弘, 冈本六郎, 竹内富雄 申请人:三乐株式会社