专利名称：头孢菌素类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有优良抗菌活性的新的头孢菌素类化合物，制备这些化合物及其中间体的方法。
迄今许多头孢菌素类抗生素已知是抗菌剂，例如已报导(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-((2-羧基-2-丙基)氧代亚胺基)乙酰胺基]-3-(1-吡啶甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸盐(普通名头孢他定)有强效抗微生物活性[参见日本专利公告No.5916/1987]。
本发明的一个目的是提供具有优良的抗微生物活性的新头孢菌素类化合物。本发明的另一个目的是提供制备这些新头孢菌素化合物的方法。本发明的再一目的是提供制备这些新头孢菌素类化合物的中间体。从以下说明中，本发明的这些和其它目的及其优点对熟悉本领域的人是显而易见的。
本发明的头孢菌素类化合物如下式(Ⅰ)所示
式中R1是氨基或被保护的氨基，R2是羟基、被保护的羟基或低碳烷氧基、R3是羧基或被保护的羧基，R4是氢原子、低碳烷基、低碳烯基)、或为由式-CH2R41所表示的基团(式中R41是亲核性残基)，R5是羧基，被保护的羧基或为-COO-，R6是氢原子或低碳烷基，虚线表示双键存在或不存在。
本发明新的头孢菌素类化合物(Ⅰ)及其药用盐对革兰氏阳性菌和阴性菌，特别是对革兰氏阳性菌的广谱微生物有优良的抗微生物活性。本发明的头孢菌素类化合物(Ⅰ)对各种β-内酰胺酶产生菌也有很高的稳定性，对机体组织有很高的可吸收性。此外其治疗作用是长效的。根据这些优点，本发明化合物(Ⅰ)可用作抗微生物药物，例如作为化疗药物预防和治疗由上述各种微生物引起的包括人类在内的哺乳类的传染病，也可用作动物的饲料添加剂。
本发明的目的化合物包括有，例如式(Ⅰ)化合物，其中R4为氢原子，或低碳烷基，例如甲基，或低碳烯基，例如乙烯基，或是式-CH2R41代表的基团｛式中R41是本领域常用的亲核性残基，例如低碳链酰氧基，如乙酰氧基;含氮的杂环基，吡啶鎓基，5，6，7，8-四氢喹啉鎓基或2，3-戊撑吡啶鎓基，喹啉鎓基，异喹啉鎓基，2，3-丙撑吡啶鎓基[这些杂环化合物可任选地有一个或两个选自如下的取代基卤原子(例如氯，溴，氟等)，低碳烷基(如甲基等)，低碳烷氧基(如甲氧基等)，低碳烷氧羰基(如甲氧羰基等)，氨基，氨基甲酰基，氰基，甲酰氨基和羟基(低碳)烷基(如羟甲基等)];被含氮杂环基取代的硫代基团，例如噻二唑硫基，四氮唑硫基和吡啶硫基[这些含氮杂环基可任地有选自如下基团中的一个取代基低碳烷基(例如甲基等)，低碳烯基(例如乙烯基，烯丙基等)]｝。
此外，本发明化合物(Ⅰ)还包括例如式(Ⅰ)的化合物，式中R1为氨基，R3为羧基，R5为羧基或-COO-，R6是氢原子或甲基。
再者，本发明化合物(Ⅰ)还包括例如式(Ⅰ)的化合物，式中R2是羟基或甲氧基，它取代于2-氧代-1H-喹啉环或2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉环的8-位上。
本发明作为药品的更为优选的化合物是式(Ⅰ)化合物，式中R4是式-CH2R41代表的基团(式中R41是乙酰氧基，吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基)。
本发明作为药品的最优选的化合物是式(Ⅰ)的化合物，式中R4是式-CH2R41代表的基团(其中R41是吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基)。
当本发明的化合物(Ⅰ)的R1是被保护的氨基时，该氨基的保护基包括各种通常用于肽合成的保护基，例如低碳链酰基;一-，二-或三-卤代(低碳)链酰基;低碳烷氧羰基;取代的或未取代的苯基(低碳)烷氧羰基，例如苄氧羰基，对-(低碳)烷氧苄基羰基;取代的或未取代的苯基(低碳)烷基，例如苄基，对-(低碳)烷氧苄基，3，4-二(低碳)烷氧苄基;和二-或三-苯基(低碳)烷基，等。
当本发明化合物(Ⅰ)的R2是被保护的羟基时，该羟基的保护基包括有，例如取代的或未被取代的苯基(低碳)烷基，例如苄基、二苯甲基等;低碳链酰基如乙酰基和苯甲酰基等。
再者，本发明化合物(Ⅰ)的R3或/和R5是被保护的羧基时，该羧基的保护基优选是可用常规方法如水解，酸处理和还原反应等容易自羧基上除掉的保护基。这类保护基例如是低碳烷基;取代的或未被取代的苯基(低碳)烷基，如苄基，对-(低碳)烷氧苄基，对-硝基苄基，二苯甲基等;以及三(低碳)烷基硅烷基。
按照本发明，其目的化合物(Ⅰ)及其药用盐的制备可将式(Ⅱ)的氧亚胺基乙酸化合物、其盐或其活性衍生物
与式(Ⅲ)的7-氨基头孢菌素化合物或其盐缩合
式中符号的定义同前，或者将式(Ⅳ)的羟亚胺基头孢菌素或其盐
与式(Ⅴ)的喹诺酮化合物或其盐反应
(Ⅳ)式中的符号的定义同前，式(Ⅴ)中Z为活泼残基，R2，R3，R6和虚线的定义同前。
本发明的目的化合物(Ⅰ)当中，R4为式-CH2R41代表的基团的化合物可用式(Ⅵ)的头孢菌素化合物或其盐与亲核性化合物(Ⅶ)或其盐反应来制备
式中X1为活泼残基，R1，R2，R3，R5，R6和虚线的定义同前。
当这样制备的目的化合物(Ⅰ)的R1是被保护的氨基，R2是被保护的羟基，以及和/或R3和/或R5是被保护的羧基时，如若需要，所述的保护基团可任选地除去。此外，该目的化合物(Ⅰ)可任选地转变成其药用盐。
起始化合物(Ⅱ)，(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)和(Ⅵ)的盐可以是与常规的无机或有机胺形成的任何一种盐。
起始的亲核性化合物(Ⅶ)包括通常在本领域中应用的任何一种常用化合物，例如低碳烷酸(如乙酸等)，含氮杂环化合物(如吡啶，喹啉，异喹啉，2，3-丙撑吡啶，四氢喹啉，2-3-戊撑吡啶等)，杂环上可任选地被如下基团取代卤原子，低碳烷基，低碳烷氧基，低碳烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，氰基，甲酰胺基和羟基(低碳)烷基，以及巯基或硫取代的含氮杂环化合物(例如巯基噻二唑，巯基四氮唑，硫代吡啶酮等)，杂环上可任选地被如下基团取代低碳烷基和低碳烯基。这些亲核性化合物(Ⅶ)可用其盐的形式，例如无机酸盐或碱金属盐。
游离的氧亚胺基乙酸(Ⅱ)和7-氨基头孢菌素化合物(Ⅲ)之间的缩合反应可在脱水剂存在下进行，该脱水剂可以是任一常规的脱水剂，例如二环己基碳二亚胺，三氯氧磷，氯化亚硫酰，草酰氯或由二甲基甲酰胺与三氯氧磷，草酰氯，光气或氯化亚硫酸反应生成的魏斯迈尔试剂(Vilsmeier reagent)。该反应最好在冷却或室温中进行。
氧亚胺基乙酸化合物(Ⅱ)的活泼衍生物(例如酸酐，混合酸酐，活性酯等)与7-氨基头孢菌素化合物(Ⅲ)或其盐之间的缩合反应可以在碱存在或没碱存在的情况下进行。优选的碱包括有例如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，双(三甲基硅烷基)乙酰胺，三烷基胺，N，N-二烷基苯胺，吡啶等等。该反应最好在冷却或室温下进行(例如-60℃至25℃)。
羟基亚胺基头孢菌素化合物(Ⅳ)和喹诺酮化合物(Ⅴ)之间的反应可以在脱水剂或碱的存在下进行。喹诺酮化合物(Ⅴ)中活泼残基Z是，例如羟基，卤素原子，低碳烷基磺酰氧基等等。脱水剂可以是例如磷化合物(如三苯磷，二苯基甲基膦，二苯基乙基膦等)和重氮羧酸二(低碳)烷酯的混合物。碱优选是碱金属氢氧化物，三烷基胺，N，N-二烷基苯胺，吡啶等等。该反应最好在冷却或温热下进行(例如-40℃至30℃)。
头孢菌素化合物(Ⅵ)与亲核性化合物(Ⅶ)间的反应优选是在适当的溶剂中进行。在该反应中头孢菌素化合物(Ⅵ)中的活泼残基X1可以是例如氨基甲酰氧基，低碳链酰氧基或卤素原子。该反应优选在室温，冷却或温热下(例如-40至40℃)，pH2-8，优选是pH5-8情况下进行。如若需要，为加速该反应可向反应系统内加入碱金属卤化物，三(低碳)烷基硅烷基三氟甲烷磺酸酯，碱金属的硫氰酸盐，碱金属的碳酸氢盐，具有表面活性的季铵盐(如三(低碳)烷基苄铵卤化物)或磷酸盐缓冲溶液等等。
如若需要，上述的反应可在适宜的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，丙酮，乙醇，乙腈，二氯甲烷，氯仿，吡啶，二甲亚砜，甲苯，四氢呋喃，水或它们的混合物中进行。
上述反应中用光学活性的起始化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)或(Ⅵ)可以得到本发明的光学活性化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)的R1为被保护的氨基，R2为被保护的羟基，和/或R3和/或R5为被保护的羧基时，可以任选地除去这些保护基。可用常规方法除去这些保护基，例如水解，溶剂解，酸处理，还原等等，或这些方法的组合。根据被除去的保护基的种类选择除去保护基的方法。
本发明的化合物(Ⅰ)及其药用盐对革兰氏阳性菌例如肠球菌属(如粪肠球菌)，葡萄球菌属(如金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌)，摩根氏菌属(如摩氏摩根氏菌)和假单胞菌属(如绿脓杆菌)和革兰氏阴性菌广谱细菌有优良的抗微生物活性。尤其与上述常规用的头孢菌素化合物不同的是，本发明的化合物(Ⅰ)及其药用盐对革兰氏阳性菌有强效抗微生物活性(如葡萄球菌属微生物等)。
例如，与前述的头孢他定比较，本发明的化合物73-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-3(1-喹啉鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸有优良的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌209P JC-1的抑制作用比头孢他定强32倍，而7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基(-(羧基-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3-(1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸和7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1吡啶鎓甲基-3-头孢烯-4-羧酸对表皮葡萄球菌有优良抗菌作用，比前述的头孢他定要强16倍。
另外，本发明的目的化合物(Ⅰ)及其药用盐具有对各种β-内酰胺酶产生菌有较高稳定性的特性。例如本发明化合物7β-｛(Z)2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-头孢烯-4-羧酸的3-(1-喹啉鎓甲基)衍生物和3-(1-吡啶鎓甲基)衍生物对弗氏柠檬酸细菌GN346有优良的抗菌活性，它比头孢他定的活性高4倍。本发明的目的化合物(Ⅰ)及其药用盐对变形菌属(如摩氏变形菌)，柠檬酸细菌属(如弗氏柠檬酸细菌)，埃希氏菌属(如大肠杆菌)，克氏杆菌属(如肺炎克氏杆菌)或肠杆菌属，沙雷氏菌属，志贺氏菌属和沙门氏菌属有优良的抗菌活性。
这些化合物的最重要特征是对临床上分离出的对2，6-二甲氧基苯青霉素耐药的金黄葡萄球菌(MRSA)有强效抗菌作用。MRSA对许多β-内酰胺抗生素都是抗药的。例如7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸对于临床分离的MRSA的抗菌活性(90%抑制浓度)比头孢他定强16倍。更进一步地，本发明的上述化合物对临床分离的绿脓杆菌的抗菌活性(90%抑制浓度)比头孢他定强2倍。
而且，本发明的目的化合物(Ⅰ)或其药用盐在机体组织内有很高的可吸收性，有长效的治疗作用。因此，本发明化合物(Ⅰ)对由包括金黄葡萄球菌和绿脓杆菌在内的各种微生物引起的传染病有优良的抵御作用。此外，本发明的目的化合物(Ⅰ)及其药用盐作为药品毒性低，安全性高，例如，7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基)-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3头孢烯-4-羧酸的急性毒性试验，5只小鼠静脉注射1g/Kg剂量后，五天后无一只死亡。
本发明的头孢菌素化合物(Ⅰ)既可用游离型也可用其药用盐。药用盐包括有，例如无毒性的金属盐，如钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，铝盐等;无毒性的胺盐，如三烷基胺(例如三乙胺)，吡啶，乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺等;与无机酸形成的盐，例如与盐酸，硫酸，氢溴酸等形成的盐;与有机酸形成的盐，例如与草酸，酒石酸等形成的盐;与氨基酸的加合盐，例如与甘氨酸，赖氨酸，精氨酸，门冬氨酸，谷氨酸等形成的盐等。
化合物(Ⅰ)的盐也可以是与树脂形成的盐，例如与含有氨基，季铵基或磺酸基的聚苯乙烯树脂形成的盐，或与含有羧基的树脂形成的盐，例如与聚丙烯酸树脂形成的盐。本发明化合物(Ⅰ)也可以与金属形成络合物，例如与铁，铜等或与铵盐例如氯化铵等形成的络合物。因此，本发明的目的化合物(Ⅰ)及其盐包括内盐，加合盐，络合物，溶剂化物及水合物。
本发明的头孢菌素化合物(Ⅰ)或其药用盐可以或经口服用，或是胃肠外用药(例如静脉，肌肉或皮下注射)。为适于口服或胃肠外用药的药物剂型应用，它们可与药用载体或稀释剂混合制成例如片剂，颗粒剂，胶囊剂，粉剂，注射剂等等。
本发明化合物(Ⅰ)的每日剂量按用药途径，患者年龄，体重和病情以及疾病种类而定，但通常用药范围是每公斤体重2-200mg，优选是每公斤体重5-40mg。
在本说明书和权利要求书中，若未另行规定，则式
的部分结构意味着是下式的几何异构体或其混合物。
然而化合物(Ⅰ)或其盐中的氧亚胺基以(Z)-构型优选用作药品并有较优良的生物活性。
本发明的目的化合物(Ⅰ)，起始化合物(Ⅱ)及(Ⅵ)，因为它们有下式的部分结构，因此包括有光学异构体或消旋体
式中的星号＊表示不对称碳原子，R2，R3，R6和虚线的定义同前。
起始化合物(Ⅱ)是个新化合物，其制法可以在例如碱的存在和冷却或温热下，将式(Ⅴ)的喹诺酮化合物与式(Ⅷ)化合物反应，生成式[Ⅱ-a]化合物，然后再任选
式中-COOY为羧基或被保护的羧基时，该保护基可以是上述R3和R5示例的保护基的任何一种。另外，化合物(Ⅱ)也可以经喹诺酮化合物(Ⅴ)与N-羟基苯二酰亚胺或其碱金属盐反应制备，然后在冷却下用低碳烷基肼处理反应混合物生成式(Ⅸ)的化合物，
再于碱存在或不存在下，冷却或温热下将化合物(Ⅸ)与式(Ⅹ)的乙醛酸化合物反应，再任选地除去产物中的保护基团。
式中符号的定义同前。
在本说明书和权利要求书中，低碳烷基，低碳烯基，低碳烷氧基和低碳链酰基分别具有1-6个碳原子，2-6个碳原子，1-6个碳原子和2-6个碳原子。
下面的实施例和参考例对本发明作更加详细的说明，但不应认为是只限于此。
实施例1(1)-(a)在氩气氛和5-10℃下将重氮羧酸二乙酯(36.6g)滴加到2-(8-二苯基甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲酯(47.7g)，N-羟基苯二甲酰亚胺(41.2g)，三苯膦(55.2g)和四氢呋喃(2000ml)的混合物中，同样温度下搅拌混合物1小时，再于室温下搅拌70小时。混合物浓缩后，剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液乙烷/乙酸乙酯和氯仿)，用氯仿/乙醚重结晶，得2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)2-(苯二甲酰亚胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(44.5g)。
M.P.206-207℃(分解)。
IR(石蜡糊)3170，3130，3065，3030，1790，1760，1730，1660，1610cm-1MS(m/z)713(MH+)(1)-(b)2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲基酯(0.57g)和碳酸钙(0.2克)于四氢呋喃(10ml)的悬浮液冷却到-5至0℃，在氩气氛下搅拌，该混合物中再滴加三溴化膦(0.38克)，再搅拌该混合物1小时，搅拌下，将混合物倾入到低于2℃的乙酸乙酯(10ml)和2N氢氧化钠水溶液(3ml)的冷混合液中，加入饱和碳酸氢钠溶液使呈碱性，并进行分离。水层用乙酸乙酯萃取，将上述得到的乙酸乙酯层与乙酸乙酯萃取液合并，用氯化钠溶液洗涤，干燥，然后往其中加入碳酸钙(5毫克)。蒸发混合物以除去溶剂，得到2-溴-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
在氩气氛下将N-羟基苯二甲酰亚胺钾盐(0.25克)的二甲酰胺(2ml)悬浮液冷却到-10℃，然后往其中滴加上面化合物的二甲基甲酰胺(3ml)的溶液，于0-2℃搅拌该混合物1小时后，将其倾入倒冰水(20ml)/乙酸乙酯(30ml)的混合物中，并进行分离。收集有机层，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，干燥，浓缩。得到的剩余物经硅胶柱层析纯化，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亚胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(0.30克)。该产物的物理化学性质与前面(a)步制备得到的相同。
(2)于氩气氛下将上面得到的产物(36.5克)在二氯甲烷(500ml)中得到的溶液冷却到-60℃，向其中滴加甲基肼(3.0ml)。混合物于-60-0℃搅拌1.5小时，再于0℃搅拌30分钟，滤除析出的结晶，用二氯甲烷洗涤，合并洗涤液和滤液，蒸发。剩余物用乙醚结晶，滤集结晶，乙醚洗涤;干燥后得2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯(29.8克)，为无色结晶。
M.P.178-180℃(分解)IR(石蜡糊)3230，3160，1750，1730，1650，1600cm-1MS(m/z)583(MH+)该产物用甲醇重结晶得到的结晶有不同的红外光谱。
M.P.170-171℃IR(石蜡糊)3650，3550，3300，3240，1760，1740，1660，1610cm-1(3)上面得到的产物(28.0克)和2-三苯甲胺基-4-噻唑基-乙醛酸(18.05克)溶解于四氢呋喃(800ml)、乙腈(280ml)和水(280ml)的混合液中，室温下搅拌混合物5小时，蒸除溶剂，剩余物用乙醚结晶，滤集析出的结晶，乙醚洗涤，干燥，得2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸(41.6克)，为无色结晶。
M.P.154-156℃(分解)IR(石蜡糊)3400，3200，3060，3030，2800-2400，1740，1720，1600，1610cm-1
MS(m/z)979(MH+)(4)于冰冷却和氩气氛下，依次将氯化氧磷(2.85克)和二氯甲烷(10ml)加到二甲基甲酰胺(2.23克)中，室温搅拌该混合物1小时，然后冷却到-55至-50℃。向该混合物中滴加2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧基亚胺基]乙酸(13克)于二氯甲烷(300ml)的溶液，该混合物于-60至-50℃下搅拌2小时(生成的溶液称作反应溶液A)。另外，在冰冷却和氩气氛下，将双-(三甲基硅烷基)乙酰胺(14.8ml)加到7-氨基头孢酸(5.43g)于二氯甲烷(48ml)悬浮液中，于同样温度下搅拌该混合物1.5小时(生成的溶液称作反应溶液B)。于-60至-55℃将反应溶液B滴加到反应溶液A中，混合物于-60至-30℃搅拌1小时，再于-30℃搅拌1.5小时。反应完全后，将混合物倾入到冰水中，并进行分离。水层用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷萃取液与二氯甲烷层合并。用食盐水洗涤，干燥后蒸除溶剂，得到7β-｛(z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢酸(16.48克)，为浅黄色粉末。
M.P.160-162℃(分解)IR(石蜡糊)3380，3230，2800-2400，1790，1740，1670，1610cm-1MS(m/z)1233(MH+)实施例2
7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢酸(12.48克)溶解于甲酸(160ml)中，冰冷却下向其中加入水(40ml)，于室温下搅拌该混合物8.5小时，滤除析出的沉淀，并用80%甲酸水溶液洗涤。合并滤液和洗涤液蒸除溶剂，剩余物中加入乙醇，过滤收集析出的固体，用乙醇和乙醚洗涤，干燥后，溶解于碳酸氢钠水溶液中，加入饱和碳酸氢钠溶液以调节混合物的PH至8.0，用非离子型吸附树脂(商品名Diaion HP-20，Mitsubishi Kasei公司出品，以下称HP-20)柱纯化，(洗脱液水和5%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，浓缩冻干后得7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢酸二钠盐(4.2克)，为浅黄色粉末。
M.P.230-240℃(分解)IR(石蜡糊)3320，3200，1770，1730，1650，1600cm-1MS(m/z)703(MH+)NMR(D2O)δ2.11 and 2.12(3H，sx2)，2.88 and 2.92(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.36 and 3.39(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.66(1H，d，J＝12Hz)，4.83(1H，d，J＝12Hz)，4.89 and 4.92(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.4Hz)，5.56 and 5.66(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.4Hz)，5.97(1H，s)，6.75 and 6.76(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.21 and 7.23(1H，dx2，J＝8.3Hz and 7.8Hz)，8.28 and 8.35(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)
实施例3(1)在氩气氛下将三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸脂(1.1ml)加到喹啉(900mg)于二氯甲烷(9ml)的溶液中，室温搅拌该混合物10分钟。向该混合物中加入7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢酸(1.0克)，室温下搅拌混合物45分钟，再于搅拌下回流1.5小时。蒸除溶剂，剩余物溶于甲酸(12ml)，再加入水。室温搅拌该混合物6.5小时。过滤分离析出的沉淀，并用80%甲酸水溶液洗涤该沉淀，合并滤液和洗涤液，蒸除溶剂，剩余物溶解于饱和碳酸氢钠水溶液和乙腈中，调节其PH至8.0，蒸除乙腈，水层用氯仿洗涤，经HP-29柱层析纯化(洗脱液水和5-30%甲醇水溶液)。合并含目的化合物的部分，浓缩，冻干，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]-乙酰胺基｝-3-(1-喹啉鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(160mg)，为浅黄色粉末。
M.P.205-210℃(分解)IR(石蜡糊)3350，3200，1770，1660，1610cm-1MS(m/z)750(MH+)NMR(D2O)δ2.58 and 2.65(1H，dx2，J＝19Hz and 19Hz)，3.12 and 3.15(1H，dx2，J＝19Hz and 19Hz)，4.91 and 4.94(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.62 and 5.68(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.70 and 5.85(2H，each br d)，5.93(1H，s)，6.60 and 6.64(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.71 and 6.86(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，6.92 and 6.94(1H，sx2)，7.12 and 7.18(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.80-8.34(6H，m)，8.98-9.10(2H，m)
(2)上面得到的产物(100mg)经高效液相层析分离异构体，再经HP-20柱层析纯化，分别得到α-异构体和β-异构体。
α-异构体的保留时间(Rt)25分钟β-异构体的保留时间(Rt)40分钟(条件)固定相C18硅胶(商品名YMC-Pack S-343)流动相乙腈30mM磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)＝8.5∶91.5流速5ml/分钟α-异构体 产量30mgM.P.＞175℃(分解)IR(石蜡糊)3380，3200，1770，1660，1610cm-1MS(m/z)750(MH+)NMR(D2O)δ2.62，3.17(2H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.94(1H，d，J＝4.9Hz)，5.62(1H，d，J＝4.9Hz)，5.75，5.91(2H，dx2，J＝16Hz and 16Hz)，5.95(1H，s)，6.66(1H，d，J＝9.8Hz)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.40(6H，m)，9.10(2H，m)β-异构体产量27mgM.P.＞175℃(分解)IR(石蜡糊)3380，3200，1770，1660，1610cm-1MR(m/z)750(MH+)NMR(D2O)δ2.57，3.13(2H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.91(1H，d，J＝4.9Hz)，5.69(1H，d，J＝4.9Hz)，5.73，5.88(2H，dx2，J＝16Hz and 16Hz)，5.96(1H，s)，6.68(1H，d，J＝10Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80-8.38(6H，m)，9.12(2H，m)实施例4将乙酸加到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]-乙酰胺基｝头孢酸二钠盐(0.59克)、吡啶(0.34ml)和碘化钠(1.25克)于水(6ml)的混合液中以调节混合物的PH值为6.6。于氩气氛和70℃下搅拌该混合物30分钟，然后冷却之。用饱和碳酸氢钠溶液将该混合物的PH值调节至7.9，并经HP-20柱层析纯化(洗脱液水和5%甲醇水溶液)。将含有目的化合物的初始洗脱部分、中间部分和最后洗脱部分分别合并，浓缩。每部分得到的剩余物冻干后分别是7β-｛(Z)-2-(2氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]-乙酰胺基｝-3-(1-吡啶鎓甲基)-3-头孢-4-羧酸钠盐的α-异构体，α-和3-异构体混合物和β-异构体。
α-异构体产量24mg M.P.＞200℃(分解)IR(石蜡糊)3350，3320，1770，1660-1620，1600cm-1MS(m/z)722(MNa+)，700(MH+)NMR(D2O)δ2.61(1H，d，J＝18Hz)，3.34(1H，d，J＝18Hz)，4.96(1H，d，J＝4.9Hz)，5.28(1H，d，J＝14Hz)，5.49(1H，d，J＝14Hz)，5.70(1H，d，J＝4.9Hz)，5.96(1H，s)，6.67(1H，d，J＝9.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(2H，m)，8.32(1H，d，J＝9.8Hz)，8.60(1H，m)，8.90(2H，m)
β-异构体产量16mgM.P.＞200℃(分解)IR(石蜡糊)3350，3320，1770，1660-1620，1600cm-1MS(m/z)722(MNa+)，700(MH+)NMR(D2O)δ2.64(1H，d，J＝18Hz)，3.34(1H，d，J＝18Hz)，4.97(1H，d，J＝4.4Hz)，5.28(1H，d，J＝15Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.61(1H，d，J＝4.4Hz)，5.96(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，d，J＝9.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(2H，m)，8.22(1H，d，J＝9.8Hz)，8.60(1H，m)，8.90(2H，m)α-异构体和β-异构体的混合物产量91mgM.P.＞200℃IR(石蜡糊)3350，3200，1770，1660-1620，1600cm-1MS(m/z)722(MNa+)，700(MH+)NMR(D2O)δ2.16 and 2.64(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.34(1H，d，J＝18Hz)，4.96 and 4.97(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.4Hz)，5.28(1H，br d)，5.49 and 5.51(1H，dx2，J＝14Hz and 15Hz)，5.61 and 5.70(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.9Hz)，5.96(1H，br d)，6.66 and 6.90(2H，m and d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，s)，7.06 and 7.19(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.13(2H，m)，8.22 and 8.32(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，8.60(1H，m)，8.90(2H，m)实施例5-267β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢酸和含氮杂环化合物按实施例3的同样方法处理，得到表1所示的化合物。
实施例27(1)于冰冷却和氩气氛下将氯化氧磷(0.48克)和二氯甲烷(2.2ml)滴加到二甲基甲酰胺(0.38克)中，混合物室温下搅拌1.5小时，然后冷却至-55至-50℃，向该混合物中滴加2-(2-三甲苯胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸(2.2克)于二氯甲烷(54ml)的溶液。混合物于-65至-55℃搅拌1.5小时，然后于-55至-50℃搅拌30分钟(得到的溶液称作反应溶液A)。另外，在冰冷却和氩气氛下将双(三甲基硅烷基)乙酰胺(3.08克)加到7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯(1.57克)于二氯甲烷(32ml)的悬浮液中，于同样温度下搅拌该混合物2小时(得到的溶液称作反应溶液B)。将反应溶液B滴加到反应溶液A中，混合物于-55-30℃搅拌40分钟，再于-30℃搅拌1.5小时。反应完全后，将混合物倾入水中，蒸除二氯甲烷。过滤收集析出的沉淀，将该沉淀水洗并干燥，得到的剩余物于15-20℃加到苯甲醚(10ml)和三氟乙酸(10ml)的混合物中，于室温下搅拌该混合物2小时。冰冷却下将异丙醚(180ml)加到该混合物中，搅拌15分钟。过滤收集析出的沉淀，用异丙醚洗涤，干燥后，悬浮于水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节该悬浮液的PH值至7.7，并经HP-20柱层析纯化(洗脱液水及20%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，浓缩冻干后，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧酸)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(0.75克)，为浅黄色粉末。
M.P.＞160℃(分解)IR(石蜡糊)3360，3200，1770，1650，1610cm-1MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ2.50 and 2.52(3H，sx2)，2.54 and 2.57(1H，dx2，J＝17Hz and 18Hz)，3.06 and 3.09(1H，dx2，J＝17Hz and 18Hz)，4.92 and 4.95(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.22(1H，d，J＝15Hz)，5.50 and 5.51(1H，d，J＝15Hz and 15Hz)，5.60 and 5.68(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.99(1H，s)，6.71 and 6.74(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.91 and 7.01(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.01(1H，s)，7.18 and 7.22(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.52-7.62(1H，m)，7.69 and 7.71(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.00(1H，d，J＝6.3Hz)，8.24 and 8.34(1H，d，J＝9.8Hz and 9.8Hz)(2)上面得到的产物(70mg)经高效液相层析分离各异构体，用HP-20柱层析纯化，分别得到α-和β-异构体。
α-异构体的保留时间45分钟β-异构体的保留时间75分钟(条件)固定相C18硅胶(商品名YMC-Pack D-ODS-10)流动相乙腈30mM磷酸盐缓冲液(PH 7.0)＝6∶94流速5ml/分钟α-异构体产量20mgM.P.＞160℃(分解)IR(石蜡糊)3360，3200，1770，1650，1610cm-1MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ2.52(3H，s)，2.57，3.09(2H，ABq，J＝18Hz)，4.95(1H，d，J＝4.4Hz)，5.22，5.51(2H，ABq，J＝15Hz)，5.60(1H，d，J＝4.4Hz)，5.98(1H，s)，6.71(1H，d，J＝9.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3Hz，5.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，d，J＝5.9Hz)，8.24(1H，d，J＝9.8Hz)
β-异构体产量20mgM.P.＞160℃(分解)IR(石蜡糊)3360，3200，1770，1660，1610cm-1MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ2.50(3H，s)，2.54，3.06(2H，ABq，J＝17Hz)，4.92(1H，d，J＝4.4Hz)，5.22，5.50(2H，ABq，J＝15Hz)，5.68(1H，d，J＝4.4Hz)，5.99(1H，s)，6.74(1H，d，J＝9.8Hz)，7.01(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.8Hz，6.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝6.3Hz)，8.34(1H，d，J＝9.8Hz)实施例28-332-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)-甲氧亚胺基]乙酸和相应的起始原料按实施例27同样的方法处理，只是在除去保护基时用80%甲酸水溶液进行，生成表2所列的化合物。
实施例34
将4-(7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧甲基)茴香醚(502mg)、2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸(979mg)、二环己基碳二亚胺(227mg)、丁醇(149mg)和四氢呋喃(15ml)的混合物于室温下搅拌18小时。过滤除去析出的沉淀，浓缩滤液，剩余物经硅胶柱色谱层析纯化(洗脱液甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)得到的泡沫状产物溶解于苯甲醚(5ml)中，冰冷却下向其中滴加入三氟乙酸(5ml)，该混合物于室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入异丙醚(100ml)和己烷(30ml)的混合液，过滤收集析出的沉淀，用异丙醚洗涤，干燥后溶于水中。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节该混合物的PH值至大约8.0，经HP-20柱色谱层析纯化(洗脱液水和20%甲醇水溶液)，将含有目的化合物的部分合并和浓缩，冻干，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸二钠盐(400mg)，为浅黄色粉末。
M.P.185-210℃(分解)IR(石蜡糊)3320，3200，1755，1650，1600cm-1MS(m/z)645(MH+)NMR(D2O)δ1.87 and 1.88(3H，sx2)，2.74 and 2.76(1H，dx2，J＝18Hz)，3.30(1H，dx2，J＝18Hz)，4.87 and 4.88(1H，dx2，J＝4.5Hz)，5.49 and 5.58(1H，dx2，J＝4.5Hz)，5.98 and 5.99(1H，sx2)，6.76 and 6.77(1H，dx2，J＝9.8Hz)，7.02and 7.03(1H，sx2)，7.04 and 7.05(1H，dx2，J＝8Hz)，7.22 and 7.24(1H，dx2，J＝8Hz)，8.29 and 8.37(1H，dx2，J＝9.8Hz)实施例35-36按实施例34的同样方法处理2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸和相应的原料，得到表3所列的化合物。
实施例37(1)5-草酰-8-苄氧基喹诺酮(3.23克)、湿的10%钯-碳(4克;含湿量50%)以及四氢呋喃(100ml)、水(50ml)和乙酸50ml)的混合物在45℃和4个氢气压下振摇40小时，然后过滤除去催化剂，并用四氢呋喃水溶液洗涤催化剂。洗涤液与滤液合并，蒸除溶剂，剩余物溶于50%四氢呋喃水溶液(200ml)中。向其中加入二苯基重氮甲烷(2.9克)，室温搅拌该混合物20小时。蒸除溶剂，剩余物中加入乙醚以捣碎固体，过滤收集固体，并用乙醚洗涤，减压干燥。得到的固体溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中，并向其中加入碳酸钾(2.6克)。向该混合物中滴加二苯甲基溴(4.64克)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，室温下搅拌5小时。反应混合物倾入冰水(100ml)中，并用氯仿萃取。萃取液顺序用水和饱和食盐水溶液洗涤，干燥。蒸除溶剂，得到的剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯)，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲基酯(2.85克，50%)，为无色结晶。
M.P.165-166℃IR(石蜡糊)3250，1750，1670，1610，1590cm-1MS(m/z)570(MH+)(2)上面得到的产物按实施例1，(1)-(a)的方法处理，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亚胺氧)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.180-183℃IR(石蜡糊)3240，1790，1760，1740，1670，1610，1590cm-1MS(m/z)715(MH+)(3)上面得到的化合物按实施例1-(2)同样的方法处理得到2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)-乙酸的二苯甲基酯。
M.P.166-168℃IR(石蜡糊)3410，3320，3240，1750，1680，1610，1590cm-1MS(m/z)585(MH+)(4)上面得到的产物按实施例1-(3)同样的方法处理，得到2-2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸。
M.P.142-144℃(分解)IR(石蜡糊)3400，3220，1760，1740，1700(sh)，1680cm-1MS(m/z)981(MH+)(5)上面得到的产物按实施例1-(4)同样的方法处理，得到7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢烷酸。
M.P.138-142℃(分解)IR(石蜡糊)3400，3250，1790，1740，1690cm-1MS(m/z)1235(MH+)实施例38将相应的原料按实施例2的同样方法处理，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢烷酸。
M.P＞170℃(分解)IR(石蜡糊)3300(br)，3200(sh)，1780，1730，1670(br)cm-1MS(m/z)661(MH+)该产物的二钠盐
M.P.＞170℃(分解)IR(石蜡糊)3340(br)，3200(sh)，1760，1660，1600cm-1MS(m/z)727(MNa+)，7.05(MH+).
NMR(D2O)δ2.13 and 2.15(3H，sx2)，2.61-2.68(2H，m)，3.01-3.13(2H，m)，2.96，3.46(2H，ABq，J＝18Hz)，4.68 and 4.71(1H，dx2，J＝13Hz and 12Hz)，4.77 and 4.89(1H，dx2，J＝13Hz and 12Hz)，5.01 and 5.03(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.64 and 5.68(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.69 and 5.70(1H，s)，6.82 and 6.83(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，6.96 and 6.99(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.02(1H，s)实施例39(1)将二苯基重氮甲烷(15.6g)加到2-(8-羟基-2-氧代-1H-5喹啉基)-2-羟基乙酸(11.8g)在17%四氢呋喃水溶液的悬浮液中，室温下搅拌该混合物3天。蒸除溶剂，得到的剩余物中加入乙醚(250ml)，以使固体碎裂，过滤收集固体，用乙醚洗涤(300ml)，减压下干燥，得到2-(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲基酯(17.16g)。
M.P.218.5-219.5℃(分解)
IR(石蜡糊)3365，3240，2720-2580，1730，1645，1630，1590cm-1MS(m/z)402(MH+)(2)上面得到的产物(16.15g)于二甲基甲酰胺(81ml)的溶液中依次加入碳酸钾(4.2g)和碘甲烷(7.8ml)，该混合物于室温下搅拌7小时。在冰冷却下将冰水(480ml)加到该混合物中，搅拌。过滤收集析出的沉淀，水洗涤，并减压干燥得到2-(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲基酯(16.05g)。
M.P.177-182℃IR(石蜡糊)3330，3160，1740，1650，1630，1600cm-1MS(m/z)416(MH+)(3)上面得到的产物按实施例(1)-(a)同样方法处理，得到2-(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亚胺氧基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.206-209℃IR(石蜡糊)3170，1790，1740，1660，1610cm-1MS(m/z)561(MH+)(4)将相应的原料按实例1-(2)相同的方法处理，得到2-氨基氧基-2-(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.166-168℃IR(石蜡糊)3280，3230，3150，1750，1660，1610cm-1
MS(m/z)431(MH+)(5)将相应的原料按实施例1-(3)的相同方法处理，得到2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸。
M.P.157-158.5℃(分解)IR(石蜡糊)3380，3220(br)，1740，1670，1610cm-1MS(m/z)827(MH+)(6)将相应的原料按实施例1-(4)的相同方法处理，得到7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]-乙酰胺基｝头孢烷酸。
M.P.154-156℃IR(石蜡糊)3220(br)，1790，1740，1660，1610cm-1MS(M/Z)1081(MH+)实施例40将相应的起始化合物按实施例2相同的方法处理，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢烷酸。
M.P.＞160℃(分解)IR(石蜡糊)3300(br)，3200(br)，1780，1730，1660(br)，1610cm-1MS(m/z)673(MH+)该产物的二钠盐M.P.＞160℃(分解)IR(石蜡糊)3350(br)，3200(sh)，1770，1730(sh)，1660，1610cm-1MS(m/z)717(MH+)NMR(D2O)δ2.12 and 2.13(3H，sx2)，2.87 and 2.93(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.38 and 3.41(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.01 and 4.02(3H，sx2)，4.68 and 4.69(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.85 and 4.87(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.93 and 4.95(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.60 and 5.68(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.99(1H，s)，6.77 and 6.79(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，7.02 and 7.03(1H，sx2)，7.18 and 7.20(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.34 and 7.36(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.29 and 8.37(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)实施例41(1)在氩气氛下和25分钟内将2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亚胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(10.6g)于二甲基甲酰胺(60ml)的溶液滴加到氢化钠(750mg)于二甲基甲酰胺(50ml)的悬浮液内，室温下搅拌该混合物1.5小时，反应溶液冷却到0℃，向其中滴加碘甲烷(8.44g)，于同样温度下搅拌该混合物1.5小时。混合物倾入到0.05N盐酸(330ml)中，用乙酸乙酯萃取沉淀，萃取物水洗干燥后，蒸除溶剂。得到的剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯)得到2-(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亚胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(5.28g)。
IR(石蜡糊)1790，1760，1740，1660，1610，1590cm-1MS(m/z)727(MH+)NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，6.21(1H，s)，6.41(1H，s)，6.70(1H，d，J＝9.8Hz)，6.82-7.40(23H，m)，7.69-7.80(4H，m)，8.34(1H，d，J＝9.8Hz)(2)将上面得到的产物按实施例1，(1)-(a)相同的方法处理，得到2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
IR(石蜡糊)3310，3240，1750，1660，1610，1590，1560cm-1MS(m/z)597(MH+)NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，5.55(1H，s)，5.91(2H，brs)，6.20(1H，s)，6.61(1H，d，J＝9.9Hz)，6.79-7.43(23H，m)，8.00(1H，d，J＝9.9Hz)(3)将上面得到的产物按实施例1-(2)相同的方法处理，得到2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸。
M.P.140-145℃(分解)IR(石蜡糊)3220(br)，1740，1660，1610(sh)1590cm-1MS(m/z)993(MH+)NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.16(1H，s)，6.19(1H，s)，6.52(1H，d，J＝9.8Hz)，6.70(1H，s)，6.79-7.36(38H，m)，7.50(1H，br)，8.02(1H，d，J＝9.8Hz)(4)上面得到的产物按实施例1-(3)的相同的方法处理，得到7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢烷酸。
M.P.139-141℃(分解)IR(石蜡糊)3240(br)，1790，1740，1690，1660cm-1MS(m/z)1247(MH+)NMR(DMSO-d6)δ2.00 and 2.03(3H，sx2)，3.00-3.60(2H，m)，3.86(3H，s)，4.65 and 4.68(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.90 and 4.98(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.94 and 5.08(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.64(1H，m)，6.18(1H，s)，6.50 and 6.51(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.67，6.75，6.78，6.80 and 6.82(3H，each s)，7.03-7.57(37H，m)，8.08 and 8.10(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，8.87 and 8.90(1H，sx2)，9.59 and 9.63(1H，dx2，J＝7.8Hz and 7.8Hz)
实施例42实施例41得到的化合物按实施例2相同的方法处理，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢烷酸。
M.P.＞170℃(分解)IR(石蜡糊)3300-3200，1780，1740，1650，1590cm-1该产物的二钠盐M.P.＞145℃(分解)IR(石蜡糊)3340(br)，3200，1770，1650，1590cm-1NMR(D2O)δ2.13 and 2.14(3H，sx2)，2.87 and 2.94(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.37 and 3.40(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.96 and 3.99(3H，sx2)，4.69(1H，brd，J＝11Hz)，4.79-4.93(1H，m)，4.87 and 4.91(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.56 and 5.66(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.99(1H，s)，6.76 and 6.78(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，7.02 and 7.03(1H，sx2)，7.14 and 7.15(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.25 and 7.28(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.16 and 8.25(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)实施例43-48
按照实施例3的相同的方法处理相应的起始化合物，得到表4的化合物。
实施例49将实施例39得到的化合物(二钠盐)与1-烯丙基-4-硫代吡啶酮按实施例4相同的方法处理，只是用50%乙腈水溶液作溶剂，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(1-烯丙基-4-吡啶鎓硫基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。
M.P.＞175℃(分解)IR(石蜡糊3370(br)，3200(sh)，1770，1660，1630，1610cm-1MS(m/z)808(MNa+)，786(MH+)NMR(D2O)δ2.94 and 2.96(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.28 and 3.34(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.15(1H，d，J＝14Hz)，4.23 and 4.34(1H，dx2，J＝14Hz and 14Hz)，4.91-4.98(3H，m)，5.38(1H，d，J＝17Hz)，5.49(1H，d，J＝10Hz)，5.56 and 5.61(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.92-6.12(1H，m)，5.96 and 5.97(1H，sx2)，6.71 and 6.74(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.95(1H，s)，7.08 and 7.13(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.29 and 7.36(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz)，8.24-8.39(3H，m)
实施例50-527β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯与相应的起始化合物按实施例27的相同方法处理，得到表5的化合物。
实施例53(1)将2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲基酯(5.03g)溶解于17%四氢呋喃水溶液(96ml)中，在冰冷却和搅拌下向该溶液中滴加2.0N氢氧化钠水溶液(8.8ml)，室温下搅拌该混合物2小时。冰冷却下向混合物中滴加2.4N盐酸(7.4ml)，再加入四氢呋喃水溶液(适量)，使混合物成均相。蒸除四氢呋喃，过滤收集析出的沉淀，依次用水、乙醚洗涤，于60℃减压干燥后，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸(3.42g)，为无色固体。
M.P.186-188℃(分解)IR(石蜡糊)3360，3160，1710，1640，1600cm-1MS(m/z)401(M+)(2)上面得到的产物(145.8g)与(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-丁醇-1(92.8g)反应，生成的盐用甲醇重结晶两次，得到具光活性的2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-丁醇-1盐(47.7g)，为无色结晶。
M.P.208.5-209.5℃(分解)IR(石蜡糊)3440，3400，3360，3460，1660，1630，1600，1590cm+MS(m/z)657(MH+)[α]D20-53.60(c＝1.00，甲醇)(3)将二苯基重氮甲烷(49.2g)加到上面得到的化合物(111g)于四氢呋喃(3.3升)的悬浮液中，室温下搅拌2天，将得到的深紫色溶液蒸发以除去四氢呋喃，剩余物与乙醚(200ml)共沸蒸溜2次，得到结晶。往结晶中加入异丙醚(1升)以使结晶碎裂，过滤收集结晶，乙醚洗涤(1升)，45℃减压干燥，得到光学活性的2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲基酯(94.6g)。
M.P.194-196℃IR(石蜡糊)3320，1740，1640，1600cm-1MS(m/z)568(MH+)[α]D20-6.20(C＝1.00，氯仿)光学纯度＞98%ee[用高效液相层析测定，(固定相纤维素衍化敷盖硅胶柱;商品名Opti-Pak XC;流动相乙烷/乙醇＝3∶2](4)上面得到的产物按实施例1，(1)-(a)的相同方法处理，得到光学活性的2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亚胺氧基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.194-196℃IR(石蜡糊)3180，3060，3020，1790，1760，1740，1650，1610cm-1MS(m/z)713(MH+)(5)上面得到的产物按实施例1-(2)的相同方法处理，得到光学活性的2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.182-184℃(分解)IR(石蜡糊)3320，3300，3220，3160，1750，1730，1650，1610cm-1MS(m/z)583(MH+)(6)上面得到的产物按实施例1-(3)的相同方法处理，得到光学活性的2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酸。
M.P.154-156℃IR(石蜡糊)3400，3200(br)，1740，1670，1610cm-1MS(m/z)979(MH+)(7)上面得到的产物按实施例1-(4)的相同方法处理，得到光学活性的7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝头孢烷酸。
M.P.142-145℃(分解)IR(石蜡糊)3400，3250(br)，1790，1740，1670，1600cm-1MS(m/z)1233(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.99(3H，s)，3.09，3.35(2H，ABq，J＝18Hz)，4.62，4.91(2H，ABq，J＝13Hz)，4.94(1H，d，J＝4.9Hz)，5.62(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，6.13(1H，s)，6.46(1H，d，J＝9.8Hz)，6.77-7.38，7.72-7.76(40H，m)，8.15(1H，d，J＝9.8Hz)，8.90(1H，brs)，9.59(1H，d，J＝7.8Hz)，11.0(1H，brs)实施例54-55由实施例53-(7)得到的光学活性的头孢烷酸化合物与相应的起始化合物按实施例3-(1)相同的方法处理，得到如下的化合物。
(54)光学活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(1-喹啉鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。
上面化合物的物理化学性质与实施例3-(2)得到的β-异构体的物理化学性质相同。
(55)光学活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氯-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。
上面化合物的物理化学性质与实施例26得到的β-异构体的物理化学性质相同。
实施例56实施例53-(6)得到的光学活性的氧亚胺乙酸化合物与相应的起始化合物按实施便27(1)的相同方法处理，得到光学活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。
上面化合物的物理化学性质与实施例27-(2)得到的β-异构体的物理化学性质相同。
实施例57(1)在氩气氛和冰冷却下将1-羟基苯并三唑(405mg)和二环己基碳二亚胺(567mg)加到实施例53-(6)得到的化合物(2.45g)于四氢呋喃(20ml)的溶液中，室温下搅拌该混合物3小时(得到的悬浮液称作反应溶液A)。另外，在氩气氛下将7β-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸的4-甲氧基苄醇酯(1.58g)于二氯乙烷(40ml)的溶液用冰冷却，向其中加入吡啶(0.49ml)和五氯化磷(1.01g)，该混合物在同样温度下搅拌1小时，然后室温搅拌30分钟。冰冷却下向该混合物中滴加甲醇(24ml)，然后在室温下反应15分钟。用冰冷却后，向其中加入0.5N的磷酸二氢钾水溶液(48ml)，室温搅拌该混合物1.5小时。反应溶液用二氯甲烷萃取，萃取液用食盐水溶液洗涤，干燥后蒸除溶剂。得到的剩余物(1.87g)溶于四氢呋喃(15ml)中(称作反应溶液B)。将反应溶液B滴加到反应溶液A中，混合物室温下搅拌17小时。滤除沉淀，滤液蒸发去掉溶剂。油状剩余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液己烷/乙酸乙酯)，得到光学活性的7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)二苯甲氧羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(氯甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的4-甲氧基苄酯(2.12g)。
IR(石蜡糊)3380，3280，3200，1790，1740，1660，1610cm-1(2)向上面得到的产物(800mg)的二甲基乙酰胺(8ml)溶液中，在冰冷却和氩气氛下依次加入碘化锌(77mg)和1-烯丙基-4-硫代吡啶酮(272mg)，混合物在同样温度下搅拌22小时。在冰冷却下，向反应混合液中加入水(20ml)和饱和食盐水溶液(20ml)，滤集沉淀，依次用水和乙酸乙酯洗涤，在室温减压过夜，浓缩至干，得到的固体(840mg)冰冷却下加入到三氟乙酸(2.5ml)/苯甲醚(2.5ml)的混合物中，室温搅拌2小时。用冰冷却，加入异丙醚(50ml)，搅拌该混合物15分钟，滤集沉淀，用异丙醚洗涤，室温减压干燥。得到的固体(555mg)悬浮于水(5ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节其PH至8.0，经HP-20柱层析纯化(洗脱液水和20%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，浓缩，冻干，得到光学活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-[(1-烯丙基-4-吡啶鎓基)硫代甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(104mg)。
M.P.＞165℃(分解)IR(石蜡糊)3350(dr)，3180(br)，1770，1660，1630，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.96，3.34(2H，ABq，J＝18Hz)，4.79(2H，brs)，4.90-4.93(3H，m)，5.33(1H，d，J＝17Hz)，5.47(1H，d，J＝9.8Hz)，5.90-6.10(1H，m)，5.97(1H，s)，6.74(1H，d，J＝9.8Hz)，6.95(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，d，J＝6.8Hz)，8.29(2H，d，J＝6.8Hz)，8.35(1H，d，J＝9.8Hz)实施例58在氩气氛和冰冷却下，将碘化钠(164mg)和3-氯吡啶(454mg)加到按实施例57-(1)得到的化合物(1∶33g)于乙腈(13ml)的溶液中，混合物在8℃搅抖14小时，减压蒸除乙腈;冰冷却下，得到的剩余物中加入三氟乙酸(8ml)/苯甲醚(8ml)的混合液，室温下搅拌2小时，混合物用冰冷却，加入异丙醚(150ml)，搅拌15分钟。滤集沉淀，用异丙醚洗涤，室温下减压干燥。得到的固体悬浮于水(20ml)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节其PH至8.0，经HP-20柱层析纯化(洗脱液水和20%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，浓缩，冻干，得到光学活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羰基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氯-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(220mg)。
上面化合物的物理化学性质与实施例26得到的β-异构体的物理化学性质相同。参考实施例1(1)5-(2，2-二羟基乙酰基)-8-(苯氧基)喹诺酮(58g)悬浮于特丁醇(1000ml)和5%磷酸二氢钾水溶液(650ml)中，于5-7℃和搅拌下向其中滴加高锰酸钾(56.3g)和水(930ml)的混合物，于5-7℃搅拌混合物7小时，再于室温下搅拌17小时。冰冷却下，向其中加入饱和亚硫酸钠溶液(535ml)，加浓盐酸调节其PH至1-2，搅拌30分钟。滤集沉淀，水洗，干燥，得5-草酰-8-(苄氧基)喹诺酮(36.7g)M.P.217-219℃(分解)IR(石蜡糊)3200-2400，1700，1670，1640，1600cm-1MS(m/z)323(M+)(2)向上面得到的产物(74g)于四氢呋喃(2000ml)和水(1500ml)的溶液中，加入湿的10%钯-碳(37g，湿度50%)，在氢气氛下搅拌3小时，滤除催化剂，用四氢呋喃和水混合液洗涤催化剂，合并洗涤液和滤液，蒸除溶剂，干燥后得2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸(54g)。
M.P.259-261℃(分解)IR(石蜡糊)3160，3080，2780-2560，1725，1695，1640，1600cm-1MS(m/z)236(MH+)(3)上面得到的产物(39g)加热溶解于四氢呋喃(3000ml)和水(600ml)中然后冷却到40℃，加入二苯基重氮甲烷(96.6g)，搅拌混合物1小时后再于55℃搅拌20小时，该混合物中再加入二苯基重氮甲烷(96.6g)再搅拌24小时。蒸除溶剂，剩余物中加入乙醚得到结晶。滤集析出的结晶，用乙醚洗涤，干燥得2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羟基乙酸的二苯甲基酯(57.2g)。
M.P.183-185℃(分解)IR(石蜡糊)3330，1750，1650，1600cm-1MS(m/z)568(MH+)[本发明的效果]本发明化合物(Ⅰ)及其药用盐对包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌在内的广谱多种微生物有优良的抗菌活性，特别是对β-内酰胺酶产生菌有很高的稳定性，因此，这些化合物作为化疗药物可用来治疗上述微生物引起的包括人类在内的哺乳动物的多种传染病，也可作为动物饲料的添加剂。
＊1各异构体经高效液相层析分离[固定相C18硅胶YMC Pack S-343);流动相乙腈/30mM磷酸盐缓冲液(PH7.0)＝1∶9]＊2各异构体经高效液相层析分离[固定相C18硅胶(YMC Pack D-ODS-10);流动相乙腈/30mM磷酸盐缓冲液pH7.0)＝6∶94]
表2
在表2中，实施例28-31中的R5为COO-，实施例32-33中的R5为COONa＊异构体用高效液相层析分离[固定相C18硅胶(YMC-Pack D-ODS-10)，流动相乙腈/30mM磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)＝6∶94]
＊异构体经高效液相层析分离[固定相C18-硅胶(YMC-Pack D-ODS-10)，流动相乙腈/30mM磷酸盐缓冲液(pH 7.0)＝1∶9]
＊异构体经高效液相层析分离[固定相C18硅胶(YMC Pack D-ODS-10)，流动相乙腈/30mM磷酸盐缓冲溶液(pH 7.0)＝8∶92]
权利要求
1.式[Ⅰ]的头孢菌素化合物或其药用盐
式中，R1为氨基或被保护的氨基，R2是羟基、被保护的羟基、或低碳烷氧基，R3为羧基或被保护的羧基，R4是氢原子、低碳烷基、低碳烯基或式-CH2R41表示的基团(式中R41为亲核性残基)，R5是羧基、被保护的羧基或是式-COO-表示的基团，R6是氢原子或低碳烷基，虚线代表双键的存在或不存在。
2.按照权利要求1的化合物，其中，R41是低碳链酰氧基;具有任选取代基的含氮杂环基;或被含有任选取代基的含氮杂环基团取代的硫基。
3.按照权利要求2的化合物，其中，R41是低碳链酰氧基;吡啶鎓基，喹啉鎓基，异喹啉鎓基，2，3-丙撑吡啶鎓基，5，6，7，8-四氢喹啉鎓基或2，3-戊撑吡啶鎓基，环上可任选地被选自下述基团的一个或两个取代基取代卤素原子，低碳烷基，低碳烷氧基，低碳烷氧羰基，氨基，氨甲酰基，氰基，甲酰胺基和羟基(低碳)烷基;可被低碳烷基任选取代的噻二唑硫基或四氮唑硫基;或可被低碳烯基任选取代的吡啶硫基。
4.按照权利要求3的化合物，其中R4是氢原子，甲基，乙烯基或式-CH2R41代表的基团(其中R41是乙酰氧基;吡啶鎓基，喹啉鎓基，异喹啉鎓基，2，3-丙撑吡啶鎓基，5，6，7，8-四氢喹啉鎓基或2，3-戊撑吡啶鎓基，环上可被选自如下基团中的一个或两个取代基取代卤素原子，甲基，甲氧基，甲氧羰基，氨基，氨甲酰基，氰基，甲酰胺基和羟甲基;可任选被甲基取代的5-(1，2，3-噻二唑基)硫基或5-四氮唑基硫基;或1-烯丙基-4-吡啶鎓硫基)。
5.按照权利要求1，2，3，4中之一的化合物，其中，R1是氨基，R3是羧基，R5是羧基或式-COO-代表的基团，R6是氢原子或甲基。
6.按照权利要求5的化合物，其中，R2为羟基或甲氧基，R2可在2-氧代-1H-喹啉环或2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉环的8-位取代。
7.按照权利要求6的化合物，其中，R2是羟基，R6是氢原子，虚线代表双键的存在。
8.按照权利要求7的化合物，其中，R4是式-CH2R41代表的基团(其中R41是乙酰氧基，吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基)。
9.按照权利要求8的化合物，其中，R41是吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基。
10.7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(1-喹啉鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其药用盐。
11.7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氯吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其药用盐。
12.7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2[(8-羟基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亚胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-头孢烯-4-羧酸或其药用盐。
13.式[Ⅰ]头孢菌素化合物及其药用盐的制备方法
式中R1是氨基或被保护的氨基，R2是羟基、被保护的羟基或烷氧基，R3是羧基或被保护的羧基，R4是氢原子、低碳烷基、低碳烯基或式-CH2R41代表的基团(其中R41是亲核性残基)，R5是羧基、被保护的羧基或是式-COO-代表的基团，R6是氢原子或低碳烷基，虚线表示双键的存在或不存在，该方法包括，将式[Ⅱ]的氧亚胺基乙酸化合物或其盐或其活泼的衍生物与式[Ⅲ]的7-氨基头孢菌素化合物或其盐缩合，然后将产物任选地转变成其药用盐，
式[Ⅱ]中R1，R2，R3，R6和虚线的定义同前，式[Ⅲ]中的R4和R5的定义同前。
14.式[Ⅰ]的头孢菌素化合物或其药用盐的制备方法
式中R1是氨基或被保护的氨基，R2是羟基、被保护的羟基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保护的羧基，R4是氢原子、低碳烷基、低碳烯基或式-CH2R41代表的基团(其中R41是亲核性残基)，R5是羧基、被保护的羧基或-COO-基，R6是氢原子或低碳烷基，虚线表示双键的存在或不存在，该方法包括，将式[Ⅳ]的化合物或其盐与式[Ⅴ]的化合物或其盐反应，然后将产物任选地转变成其药用盐，
式[Ⅳ]中的R1，R4和R5的定义同前，式[Ⅴ]中的Z是活泼残基，R2，R3，R6和虚线的含义同前。
15.式[Ⅰ-a]的头孢菌素化合物或其药用盐的制备方法
式中R1是氨基或被保护的氨基，R2是羟基、被保护的羟基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保护的羧基，R41是亲核性残基，R5是羧基、被保护的羧基或-COO-基，R6是氢原子或低碳烷基，虚线表示双键的存在或不存在，该方法包括，将式[Ⅵ]的头孢菌素化合物或其盐与亲核性化合物或其盐反应，然后再任选地将产物转变成其药用盐;
式[Ⅵ]中X1为活泼基，R1，R2，R3，R5，R6和虚线的定义同前。
16.式[Ⅱ-a]的噻唑乙酸衍生物或其盐
式中R1是氨基或被保护的氨基，R2是羟基、被保护的羟基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保护的羧基或式-COOY代表的基团(式-COOY是羧基或被保护的羧基)，R6是氢原子或低碳烷基，虚线代表双键的存在或不存在。
17.式[Ⅴ]的喹诺酮化合物或其盐
式中R2是羟基或被保护的羟基，R3是羧基或被保护的羧基，R6是氢原子或低碳烷基，Z是活泼残基，虚线表示双键的存在或不存在。
18.式[Ⅵ]的头孢菌素化合物或其盐
式中R1是氨基或被保护的氨基，R2是羟基、被保护的羟基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保护的羧基，R5是羧基、被保护的羧基或-COO-基，R6是氢原子或低碳烷基，X1是活泼残基，虚线表示双键的存在或不存在。
19.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1到12中的任何一个化合物或其药用盐的灭菌有效量和它们的药用载体。
全文摘要
式[I]的头孢菌素化合物或其药用盐，式中R
文档编号A61P31/04GK1073444SQ9111160
公开日1993年6月23日 申请日期1991年12月18日 优先权日1990年8月9日
发明者齐藤邦夫, 高村则夫, 松下忠弘, 山口东太郎 申请人:田辺制药株式会社