专利名称：新的烯酰胺化合物及其制法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-氰基-3-羟基-烯酰胺、它们的制备方法、包含它们的药用组合物及其药学用途。
本发明的一个内容是提供式Ⅰ化合物及其碱加成盐。
其中，R1代表下式基团，
(其中，R13，R14和R15可以相同，也可不同，分别代表氢原子，囟素原子或包含1至3个碳原子的烷基，n代表1，2或3。);
R2代表氢原子或包含1至3个碳原子的烷基;
R3，R4，R5，R6和R7可以相同，也可不同，分别代表氢原子，囟素原子，NO2基团，氰基，包含1至6个碳原子的线性的或支链的烷基，包含2至6个碳原子的线性的或支链的烷羰基，包含3至6个碳原子的环烷基，包含1至6个碳原子的线性的或支链的烷氧基，包含1至6个碳原子的线性的或支链的烷硫基，也可选自下列基团之一。
(其中，m代表0，1，2或3;n代表1，2或3;Hal，Hal1，Hal2和Hal3，可以相同，也可不同，分别代表囟素原子)或者代表下式基团
(其中，R8，R9，R10，R11和R12，可以相同也可不同，分别代表上述R3，R4，R5，R6和R7定义的任何基团);
或者当R3，R6和R7按上述定义时，R4和R5一起代表-O-CH2-O-]应当理解，本发明延伸至式Ⅰ化合物的所有异构形式。
术语“包含1至3个碳原子的烷基”在此处表示甲基、乙基、丙基或异丙基。
术语“包含1至6个碳原子的烷基”在此处表示，例如甲基、乙基、丙基或异丙基或线性的或支链的丁基、戊基或己基。
术语“线性的或支链的烷羰基”在此处表示，例如，乙酰基，乙羰基，丙羰基，丁羰基，异丁羰基或异戊羰基。
术语“包含3至6个碳原子的环烷基在此处表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“包含1至6个碳原子的烷氧基”在此处表示，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基或线性的或支链的丁氧基，戊氧基或己氧基。
术语“包含1至6个碳原子的烷硫基”在此处表示，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基或异丙硫基或线性的或支链的丁硫基、戊硫基或己硫基。
术语“囟素原子”在此处运用包括氟，氯，溴或碘原子。
碱加成盐可以是与无机或有机碱形成的盐，例如，与无机碱形成的盐，象钠、钾、锂、钙、镁和铵盐，或者是与有机碱形成的盐，所述有机碱的例子有甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、或精氨酸、组氨酸和N-甲基葡糖胺。
本发明优选的化合物是取代基如下定义的化合物，其中，R3，R4，R5，R6和R7可以相同或不同，分别代表氢，氟，氯，溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，溴二氟甲氧基，氰基，硝基，苯氧基或对氯苯氧基;或R4和R5一起代表-O-CH2-O-，此时R3，R6和R7如上定义;R1代表氢原子或甲基;R1如上定义。
特别优选的化合物是取代基如下定义的化合物，其中，R1代表基团;
R2代表氢原子或甲基;R3、R4、R5、R6和R7，可以相同也可不同，分别代表氢，氟，氯或溴原子，或甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或苯氧基。
特别优选的化合物是下述化合物及其碱加成盐2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-己-2，5-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-庚-2-烯-6-炔酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-己-2，5-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)-庚-2，6-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-庚-2，6-二烯酰胺;
本发明化合物可按例如以下的方法制备，这些方法构成了本发明的又一特征。
上述定义的式(Ⅰ)化合物，例如，可按下列方法之一制备。
a)式(Ⅱ)化合物与氢化钠(必要时，在催化剂存在下)反应，反应产物与式(Ⅲ)化合物反应;
式(Ⅱ)化合物为
(其中，R2，R3，R4，R5，R6和R7如上述定义)式(Ⅲ)化合物为
(其中Hal代表囟原子，R1如上述定义)或者b)将上述定义的式(Ⅱ)化合物与式(ⅢA)化合物反应，得到式(ⅠA)化合物，接着除去保护基团，获得式(ⅠA)化合物，其中RA代表上述定义的R1基。
式(ⅢA)化合物为
(其中Hal代表囟原子，RA代表上述定义的R1基团，并带有保护基)式(ⅠA)为
(其中，RA，R2，R3，R4，R5，R6和R7是上述定义的)上述定义的式(Ⅰ)化合物还可通过在强碱的存在下，式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物或式(Ⅵ′)化合物分别反应制备。式(Ⅰ)化合物中，R1代表基团
(其中，R13，R14和R15如上述定义，n代表2或3)。
式Ⅴ为
其中，R2至R7如上定义。
式(Ⅵ)和式(Ⅵ′)为
其中，Ⅹ代表合适的离去基，最好是碘，n，R13，R14和R15如上定义。
就上述的任一方法来说，必要时，由此获得的式(Ⅰ)化合物接着可用常规的方法转化成它的碱加成盐。
式(Ⅱ)化合物与氢化钠的反应最好在无水的有机溶剂(如四氢呋喃)存在下，必要时，在能溶剂化NaH的合适的催化剂(咪唑)存在下进行。
式(Ⅱ)化合物的反应产物与NaH式(Ⅲ)或式(Ⅲ)的反应最好是低温下在无水的有机溶剂(如四氢呋喃)存在下进行。某些情况下，最佳温度将为0℃;另一些情况下，最佳温度将在-80℃至-50℃之间。
氟化炔丙醇可以作为式(Ⅲ)化合物的例子，它可以通过，例如，丙炔酸与苯甲酰氟反应制备，蒸馏成随后的反应混合物。
RA基代表带有保护基的R1基团，该保护基可以是，例如，芳硒基或苯硒基。该保护基的去保护作用可，例如，通过氧化作用完成，例如，用过氧化物(如过氧化氢)，既可在无溶剂也可在有机溶剂(如乙醇/三氯甲烷的混合物)存在下进行氧化。
式(Ⅴ)化合物和式(Ⅵ)或成(Ⅵ′)化合物的反应最好在低温下无水有机溶剂(如图氢呋喃)中进行。优选的强碱实例是丁基锂。
式(Ⅰ)化合物性质为酸性。式(Ⅰ)化合物的碱加成盐能通过用近似地化学计量比，将无机或有机碱与式(Ⅰ)化合物反应优选地制备。不将对应的酸性化合物中间产品分离而能制得盐。
式(Ⅱ)化合物可按欧洲专利申请(第91402890.7，1991年10月29日申请)所描述的方法制备。正如在这个欧洲专利申请表明的一样，这些化合物可通过式(Ⅳ)产物的反应制备。
式(Ⅳ)为
(其中，R2，R3，R4，R5，R6和R7定义如上)反应方法类似于A.Nohara，T.Ishiguro et al.J.Meal.Chem.(1985)28(5)，559-566所述。按如下方式进行。
用于上述方法的式(Ⅳ)化合物通常是已知的产品或可通过重氮酸盐作用制备，重氮化盐与适当的铜或碱金属盐(如CuCl，KI，NaCN)反应，然后根据本身已知的方法还原相应的硝基苯胺，使用的硝基苯胺按照，例如，TP.Sura et al，Synthetic Communications(1988)18(16-17)2161-5所述方法制备。
某些式(Ⅳ)的苯胺可根据EP-A-206951描述的方法或通过还原一些已知的相应硝基苯胺的方法制备。
上述方法中所用的式(Ⅴ)化合物通常是已知的产品或能根据类似于在专利申请WO.91/17748中描述的方法制备。
本发明化合物具有非常有意义的药理学性质。特别指出的是它们不同寻常的消炎作用。通过用特异性抗原阻碍免疫细胞的活性，他们既抑制由刺激剂引起的炎症反应，又抑制迟发性过敏反应，这些性质在实验部分具有更进一步的说明。
因而式(Ⅰ)化合物和碱加成盐可用作药物。
本发明的又一内容是提供上述定义的式(Ⅰ)化合物及其药理学上可接受的碱加成盐的药物用途。
优选作为药物的本发明化合物是其中取代基如下定义的化合物，R3，R4，R5，R6和R7，可相同也可不同，分别代表氢，氟，氯，溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，溴二氟甲氧基，氰基，硝基，苯氧基或对氯苯氧基;或R4和R5一起代表-O-CH2-O-，此时R3，R6和R7如上定义;R2代表氢原子或甲基;R1如上定义。
特别优选的化合物是取代基如下定义的化合物，其中，R1代表基团;
R2代表氢原子或甲基;R3、R4、R5、R6和R7，可以相同也可不同，分别代表氢，氟，氯或溴原子，或甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基或苯氧基。
特别优选作为药物的化合物是下述化合物及其碱加成盐;
2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-己-2，5-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-庚-2-烯-6-炔酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-己-2，5-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)-庚-2，6-二烯酰胺;
2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-庚-2，6-二烯酰胺这些药物的用途，例如，治疗类风湿性关节炎，慢性的免疫或非免疫起源的炎症(如，移植物-相对-宿主的疾病，移植术的反应，眼色素层炎)和癌症。
常用的剂量依使用的化合物、被治疗的病人和疾病的内容而定，例如，口服每天从0.1mg至200mg。
本发明进一步地提供药用组合物，它包括作为活性成份的至少一种上述定义而成(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的碱加成盐，和一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。
用作药物时，式(Ⅰ)化合物及其碱加成盐可混入药用组合物中，用于口服、直肠或非肠道途径。
这些药用组合物可以是，例如，固体或液体并且可以是对于人类医药使用方便的形式，如普通的或有包衣的片剂，胶囊(包括明胶)，粒剂，栓剂，溶液(如注射液)，他们能用常规方法制备。活性成分能与药用组合物常用的赋形剂混合，如滑石，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬酯酸镁，可可脂，水性的或非水性载体，源于动物或植物的脂肪物质，石腊衍生物，甘醇，各种润湿剂或乳化剂和防腐剂。
本发明进一步地提供治疗人类或动物体的类风湿性关节炎，慢性免疫成非免疫起源的炎症和癌症，包括给服有效量的上述定义的式(Ⅰ)化合物或属于它的药理上可接受的碱加成盐。
本发明更进一步地提供式(Ⅱ)化合物，它们是新的工业产品，作用为中间产物对式(Ⅰ)化合物的制备特别有用。
式(Ⅱ)为
其中，R2是前文定义的;R3，R4，R5，R6或R7中任一基团代表包含3至6个碳原子的环烷基或上述定义的基团
其余的基团前文已定义。特别优选的是下列的式(Ⅱ)化合物[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-氰基乙酰苯胺;和[4-(4′-三氟甲基苯氧基)苯基]-氰基乙酰苯胺。
式(Ⅱ)的中间产品，4-三氟甲氧基-氰基乙酰苯胺也是新的，构成了本发明更进一步的特征。
本发明通过下列非限制性实施例来进一步说明。
实施例12-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺。
从合适的原料，通过以下实施例8(方法12)描述的类似的方法制备该化合物，实施例22-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法C)。
第1部分室温下，在加入咪唑(0.02g，催化剂)，和80%NaH油分散体(2.3g，0.077mol)的同时，将4′-三氟甲基-氰基乙酰苯胺(7.0g，0.0307mol)在无水的四氢呋喃(20ml)中，氮气下搅拌室温下将混悬液搅拌2小时。混合物冷却到-78℃，滴加3-(苯硒基)丙酰氯(9.11g，0.037mol)(如J.Med.Chem.(1988)31，1190-6所述制备)处理。混合物在-78℃时搅拌90分钟倒入稀盐酸/冰中，过滤。收集的固体用二氯甲烷溶解，用水洗，硫酸镁干燥。减压分离溶剂，用乙醚研制，得2-氰基-3-羟基-5-苯硒苯-N-(4-三氟甲苯基)-戊-2，4-二烯酰胺无色晶体(13.40g，99%)第2部分2-氮基-3-羟基-5-苯硒基-N-(4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(8.0g，0.018mol)在二氯甲烷(200ml)中冷却到0℃，用30%过氧化氢(4.0ml)处理，悬浮液剧烈地搅拌30分钟得无色的中间产品氧化硒。混合物用甲醇(40ml)和二氯甲烷(200ml)稀释，在室温下搅拌1h，经硅胶柱。减压浓缩洗脱后，用乙醚稀释。得到标题化合物，无色晶体(2.8，54%)。
实施例32-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-溴-3-甲苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。在氮气下，在加入咪唑(0.02g，催化剂)和NaH 80%油分散体(1.85g，0.0625mol)期间，搅拌4′-溴-3′-甲基-氰基乙酰苯胺(16.3g，0.025mol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液。室温下搅拌悬浮液1h，然后冷却到-78℃。滴加入从吩噻嗪中新鲜地蒸馏的异丁烯酰氯(2.95ml，0.03mol)，混合物用90分钟加热到-20℃超过90。混合物被倒到稀盐酸/冰上，然后过滤。收集的固体用二氯甲烷溶解，用水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发，得标题化合物，无色晶体。(8.0g，99.7%)。
实施例42-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法E)。
室温中，氮气下，搅拌4′-三氟甲基-氰基乙酰苯胺(5.0g，0.22mol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液，然后用NaH 80%油分散体(12.0g，0.066mol)处理。室温下搅拌悬浮液1h，然后冷却到-70℃。烧瓶装上丙酮/干冰冷凝器，用作装有丙炔酸(3.01ml，0.05mol)和苯甲酰氟(15g，0.12mol)的蒸馏装置的收集烧瓶(类似于J.A.C.S(1974)96(18)，5855-9的描述)。蒸馏烧瓶在150℃的细溶中加热。释放的丙酰氟经过一空气冷凝器直接地进入负碳离子的冷溶液中。混合物在-70℃搅拌1h。然后倒进稀释的盐酸/冰混合物之上骤冷。混合物用乙酸乙酯提取，提取物用硫酸镁干燥，减压分离溶剂。用乙醚研制，得标题化合物，无色晶体。母液经硅胶色谱法提纯，二氯甲烷洗脱，分离其余的产物(2.49g，40%)。
实施例5(E)-2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲苯基)-己-2，4-二烯酰胺(方法B)。
在加入咪唑(0.02g，催化剂)和NaH 80%油分散体(1.95g，0.065mol)期间，氮气下搅拌4′-三氟甲基-氰基乙酰苯胺(6.0g，0.026mol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液。室温下，搅拌悬浮液2h，在加入新鲜地蒸馏的巴豆酰氯(3.06ml，0.031mol)之前，将之冷却到-78℃。混合物在-78℃时搅拌2h，倒进稀释的盐酸/冰混合物之上，过滤。得到的固体用二氯甲烷熔解，用水洗，硫酸镁干燥。减压分离溶剂，得到标题化合物，无色晶体(7.65g，99%)。
实施例62-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-己-2，5-二烯酰胺(方法D)。
室温中，氮气下，搅拌4′-三氟甲基-氰基乙酰苯胺(6.0g，0.026mol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液，用NaH 80%油分散体丁处理。室温下，混合物再搅拌30分钟，滴加入3-丁烯酰氯(3.3g，0.033mol)之前，(制备类似于J.Chem.Soc(1948)，661的描述，)将之冷却到-50℃。混合物在-50℃搅拌2h，然后倒到稀盐酸/冰之上，过滤。得到的固体经硅胶色谱法提纯，二氯甲烷洗脱，得无色晶体状标题化合物(2.4g，31%)。回收到3g原料。
实施例72-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺。
从合适的原料制备的化合物，类似于以下实施例8的描述(方法F)。
实施例82-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法F)。
室温中，氮气下，当加入催化剂咪唑和NaH 80%油分散液(0.15g，5.12mol)时，搅拌4-三氟甲氧基-氰基乙酰苯胺(0.5g，2.05mol)的无水THF(22ml)溶液。10分钟后，溶液冷却到-78℃，快速加入从吩噻嗪中新鲜地蒸馏的异丁烯酰氯(0.24ml，2.46mmol)。30分钟后，完全反应，加入冰乙酸(0.3ml)，混合物再搅拌30分钟。0℃时，混合物被倒进稀释的盐酸之上，过滤沉淀物，用水(3X 5ml)和乙醚(5ml)洗脱，干燥，得575mg(90%)标题化合物。
实施例92-氰基-3-羟基-4-甲基-N-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-戊-2，4-二烯酰胺从合适的原料中制备化合物，除没有运用咪唑催化剂外，其余类似于上述实施例8(方法F)的描述。
实施例102-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯酰胺。
从合适的原料制备化合物，类似于上述实施例8描述的方法(方法F)。
实施例112-氰基-3-羟基-4-甲基-N-[4-(4′-三氟甲基苯氧基)-苯基]-戊-2，4-二烯酰胺从适合的原料制备化合物，类似于上述实施例8描述的方法(方法F)。
实施例122-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-庚-2，6-二烯酰胺(方法G)。
氩气下，500ml纯四氢呋喃中溶解6.75g(0.025mol)的5-甲基-4-(N-(4-三氟甲基)-苯基)氨基甲酰基-异！唑。-78℃时，缓慢加入32ml 2.5N的丁基锂(0.08mol)的己烷溶液。1.5h后，在同一温度，滴加10.8ml(0.1mol)的烯丙基碘。再过2h，加入20ml水，移至冰浴中，升温到0℃时，加入约500ml乙酸乙酯和200ml，1N HCl，相分离后，有机层用水洗脱，干燥并浓缩。用少量1NHCl，产品用丙酮/水中重结晶。
产量6.35g，熔点145℃。
实施例132-氰基-3-羟基-N-(4-氯-3-甲苯基)-庚-2，6-二烯酰胺。从5-甲基-4-(N-(4-氯-3-甲基)-苯基)氨基甲酰基-异噁唑制备化合物，按实施例12的描述方法(方法G)。
产量7.5g，熔点134℃。
实施例142-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲苯基)-庚-2-烯-6-炔酰胺。
从5-甲基-4-(N-(4-三氟甲基)-苯基)氨基甲酰基-异！唑出发制备化合物，运用实施例12(方法G)所述方法，炔丙基碘作烷基化剂。
产量4.0g，熔点172℃。
实施例152-氰基-3-羟基-N-(4-氯-3-甲苯基)-庚-2-烯-6-二烯酰胺从5-甲基-4-(N-(4-氯-3-甲基)-苯基)氨基甲酰基-异噁唑出发制备化合物，运用实施例12(方法G)所述方法，炔丙基碘作烷基化剂。
产量3.2g，熔点147℃从合适的原料制备下列实施例16至31，既可用上述方法A，也可用方法D的描述。
实施例162-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-氯苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。
实施例172-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-碘苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。
实施例182-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-氟苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。
实施例192-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。
实施例202-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-氰基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。
实施例212-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-硝基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)实施例222-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲氧苯基)-己-2，5-二烯酰胺(方法A)。
实施例232-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲硫苯基)-己-2，5-二烯酰胺(方法D)。
实施例242-氰基-3-羟基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-己-2，5-二烯酰胺(方法D)。
实施例252-氰基-3-羟基-N-(4-氟苯基)-己-2，5-二烯酰胺(方法D)。
实施例262-氰基-3-羟基-N-(3，4-二氟苯基)-己-2，5-二烯酰胺(方法D)。
实施例272-氰基-3-羟基-N-(2，4-二氟苯基)-己-2，5-二烯酰胺(方法D)。
实施例282-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(3-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)实施例292-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(3，4-二氟苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。
实施例302-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(3-氯-4-氟苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)。
实施例312-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(3，4-二氯苯基)-戊-2，4-二烯酰胺(方法A)实施例322-氰基-3-羟基-N-(4-氯苯基)-戊-2，6-二烯酰胺从5-甲基-4-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基-异！唑制备该化合物，运用实施例12(方法G)所述方法。
产量4.3g，熔点138℃实施例332-氰基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲苯基)-庚-2，6-二烯酰胺。从5-甲基-4-(N-(4-三氟甲基-3-甲基)-苯基氨基甲酰基-异！唑制备该化合物，用实施例12(方法G)描述的方法。
产量4.29g，熔点133℃表1提供实施例的光谱数据产量、熔点和分数数据。
实施例34制备了对应于下列配方的片剂实施例1化合物 20mg，每片赋形剂 ≤150mg，(赋形剂具体为乳糖，淀粉，滑石，硬酯酸镁)。
实施例35制备了对应于下列配方的片剂实施例2化合物 20mg每片赋形剂 ≤150mg(赋形剂具体为乳糖，淀粉，滑石，硬酯酸镁)药理作用生物化学实验方法实验1角叉菜胶鼠爪水肿(PO-R)鼠群(n＝6-12，雄性CFHB，重量范围160-180g)口服实验化合物或对照的赋形剂片1h后，1mg的角叉菜胶溶解在0.2ml的盐水里，注射进右后脚垫。对侧的爪用对照盐水注射，三小时后评定爪水肿反应。
实验2迟发型过敏鼠爪水肿(DTH-M)通过皮下注射1mg甲基化的牛血清白蛋白(MBSA)的盐水/弗罗因德氏全佐剂(FCA)乳液(0.2ml容积)，使鼠群(n＝8-10，雄性CD-1，重量范围25-30g)致敏。阴性的对照组用盐水/FCA乳剂注射。致敏后第七天，用0.1mg MBSA的盐水(0.5ml容积)激发右后脚垫后，24h出现DTH爪水肿反应。对侧的爪注射对照盐水。在第4，5，6日，每日一次，第7日，每日两次，MBSA激发之前1h，之后6h口服实验化合物或对照赋形剂。
实验3迟发型过敏鼠爪水肿(DTH-R)通过皮下尾基部注射FCA(0.1ml容积)，使鼠群(n＝8-12，雄性CFHB，重量范围160-180g)致敏，阴性的对照组注射弗罗因德氏全佐剂。致敏后第七天，通过在0.2ml盐水中，0.4mg抽取抗原结核杆菌的0.1mgMBSA激发右后脚爪后24h，出现DTH爪水肿反应。对侧爪用对照盐水注射，在第四、五、六日，每日一次，第七日，每日两次，抗源激发前1h，后6h口服实验化合物。
表Ⅱ表示这些实验结果，其中，给出了水肿形成的抑制比例。剂量单位为mg/ng口服。
表 Ⅱ
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物及其碱加成盐的方法式(2)为
[其中R1代表下式基团，
(其中，R13，R14和R15可以相同，也可不同，分别代表氢原子，囟素原子或包含1至3个碳原子的烷基，n代表1，2，或3。)；R2代表氢原子或包含1至3个碳原子的烷基；R3，R4，R5，R6和R7可以相同，也可不同，分别代表氢原子，囟素原子，NO2基团，氰基，包含1至6个碳原子的线性的或支链的烷基，包含2至6个碳原子的线性的支链的烷羰基，包含3至6个碳原子的环烷基，包含1至6个碳原子的线性的或支链的烷氧基，包含1至6个碳原子的线性的或支链的烷硫基，也可选自下列基团之一，
(其中，m代表0，1，2或3；n代表1，2或3；Hal，Hal1，Hal2，和Hal3，可以相同，也可不同，分别代表囟素原子)或者代表下式基团
(其中，R8，R9，R10，R11和R12，可以相同也可不同，分别代表上述R3，R4，R5，R6和R7定义的任何基团)；或者当R3，R6和R7按上述定义时，R4和R5共同代表-O-CH2-O-]该方法包括a)式(Ⅱ)化合物与氢化钠(必要时，在催化剂存在下)反应，反应产物与式(Ⅲ)化合物反应；式(Ⅱ)化合物为
(其中，R2，R3，R4，R5，R6和R7如权项1定义)式(Ⅲ)化合物为
(其中Hal代表囟原子，R1如上述定义)或者b)将上述定义的式(Ⅱ)化合物与式(ⅢA)化合物反应，得到式(Ⅰ)化合物，接着除去保护基团，获得式(ⅠA)化合物，其中RA代表上述定义的R1基，式(ⅢA)化合物为
(其中Hal代表囟原子，RA代表上述定义的R1基团，并带有保护基)式(ⅠA)为
(其中，RA，R2，R3，R4，R5，R6和R7是上述定义的)。
2.权利要求1要求的方法，其中式(Ⅱ)化合物与NaH的反应产物与式(Ⅲ)或(ⅢA)化合物的反应在低温下无水四氢呋喃中进行。
3.权利要求1或2的方法，其中式(Ⅱ)化合物与NaH反应，反应在无水的四氢呋喃，且咪唑为催化剂存在下进行。
4.权利要求1至3的任一方法，如果式(ⅢA)化合物中，RA代表带有保护基的R1，那么这个保护基是芳硒基或苯硒基。
5.权利要求1至6任一项的方法，式(Ⅰ)化合物还可通过在强碱的存在下，式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物或式(Ⅵ′)化合物分别反应制备，式(Ⅰ)化合物中，R1代表基团
(其中，R13，R14和R15如权项1定义，n代表2或3)，式Ⅴ为
其中，R2至R7如权利要求1定义，式(Ⅵ)和式(Ⅵ′)为
其中，X代表合适的离去基，n，R13，R14和R15如上定义。
6.权利要求5中要求的方法，Ⅹ代表碘。
7.权利要求5或6要求的方法，其中式(Ⅴ)化合物和式(Ⅵ)或式(Ⅵ′)化合物的反应，在低温下，无水的四氢呋喃中进行，使用了基锂作强碱。
8.权利要求1至7的任一方法，其中，用式(Ⅱ)或式(Ⅴ)化合物为原料，R3，R4，R5，R6和R7可以相同也可不同，分别代表氢、氟、氯、溴或碘原子，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，五氟乙基，溴二氟甲氧基，氰基，硝基，苯氧基或对氯苯氧基;或当R3，R6和R7如上述定义时，R4和R5共同代表-O-CH2-O-;R2代表氢原子或甲基。
9.权利要求1至4或8的任一项的方法，其中，原料式(Ⅲ)或(ⅢA)化合物，R1代表基团
在原料式(Ⅱ)化合物中，R2代表氢原子或甲基;R3、R4、R5、R6和R7，可相同也可不同，分别代表氢、氟、氯或溴原子，或甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，或苯氧基。
10.权利要求5至8的任一方法，其中，原料式(Ⅴ)化合物中，R2代表氢原子或甲基;R3，R4，R5，R6和R7可相同也可不同，分别代表氢、氟、氯或溴原子，或甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，或苯氧基。
11.权利要求1的方法，其中选择原料化合物制备选自以下的化合物及其碱加成盐2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)己-2，5-二烯酰胺;2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-三氟甲氧基苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;2-氰基-3-羟基-4-甲基-N-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯酰胺;2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-庚-2-烯-6-炔酰胺;2-氰基-3-羟基-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-己-2，5-二烯酰胺;2-氰基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基苯基)-庚-2，6-二烯酰胺;2-氰基-3-羟基-N-(4-三氟甲基苯基)-庚-2，6-二烯酰胺;
12.制备药用组合物的方法，其中，至少有权利要求1中的式(Ⅰ)化合物或其药理上可接受的碱加成盐，把它作为活性成份，和适于用途的一种或更多的药理上可接受稀释剂，载体和/或赋形剂。
13.制备药用组合的方法，其中，至少有权利要求2至10中任一项要求的式(Ⅰ)化合物或其药理上可接受的碱加成盐，把它作为活性成份，和适于该用途的一种或多种药理上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。
14.制备药用组合物的方法，其中，至少有权利要求11中要求的式(Ⅰ)化合物或其药理上可接受的碱加成盐，把它作为活性成份，和适于此用途形式的一种或多种药理上可接受的稀释剂，载体和/或赋形剂。
15.作为新的工业产品的式(Ⅱ)化合物
其中R2是权利要求1定义的，R3、R4、R5、R6或R7之一代表包含3至6个碳原子的环烷基或上述定义的基团，
其余的基团在权利要求1中定义。
16.权利要求15的新的工业产品式(Ⅱ)化合物选自[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-氰基乙酰苯胺;和[4-(4′-三氟甲基苯氧基)苯基]-氰基乙酰苯胺;和4-三氟甲氧基-氰基乙酰苯胺。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物及其碱加成盐的制备方法、包含它们的药用组合物和药物用途，如式(I)所示(其中取代基定义见说明书)。
文档编号A61K31/275GK1079216SQ9310064
公开日1993年12月8日 申请日期1993年1月8日 优先权日1992年1月8日
发明者R·R·巴特列特, D·P·凯, E·A·郭, R·施利亚巴哈, W·施瓦布 申请人:鲁索-艾克勒夫公司