专利名称：丁二烯衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的丁二烯衍生物，它们可用作抗血栓形成药或作为其合成中间体，本发明进一步涉及新颖的丁二烯衍生物的制备方法。
血栓会引起多种疾病，如心肌梗塞，脑梗塞，肺梗塞等。业已广泛采用酶制剂如组织纤维蛋白溶酶原活化剂，尿激酶，溶栓酶等，来消散和防止血栓形成。但是这些药有些缺点，例如，它们在血液中迅速失活，其结果是它们丧失其药学活性，或它们只能非肠道给药而不能口服给药。
另一方面，在Nouveau Journal De Chimie，Vol.1，No.5，413-418(1977)中已揭示了二亚苄基琥珀酸和N-甲基-二亚苄基琥珀酰胺，但它们的药学活性讫今为止尚未公开过。
本发明的目的是提供一种新颖的丁二烯衍生物，具有优异的抗血栓形成活性，可通过口服或非肠道给药，或可用作抗血栓形成药物的合成中间体。本发明的另一目的是提供一种制备该物的方法。
本发明期望的丁二烯衍生物具有以下式〔Ⅰ〕。
其中环A是三低级烷氧基苯基基团，R1和R2相互结合形成下式的基团
或R1和R2之一是低级烷氧基基团，另一个是式-NHR3的基团，其中R3是氢原子，取代或未取代的低级烷基基团，取代的或未取代的低级烷氧基基团，取代的或未取代的氨基基团，羟基基团或吡啶基羰基基团。
本发明期望的化合物〔Ⅰ〕的适当的例子是式〔Ⅰ〕的化合物，其中环A是三低级烷氧基苯基基团如3，4，5-三低级烷氧基苯基基团，2，3，4-三低级烷氧基苯基基团，2，4，5-三低级烷氧基苯基基团，2，4，6-三低级烷氧基苯基基团，等等，以及R3是1)氢原子，2)低级烷基基团，它可任意被1到3个选自羟基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，芳基氧基羰基(如，苯基低级烷氧基羰基，等)，二低级烷基氨基，苯基和含氮六员杂环(如，吡啶基，吗啉代基团，等)的基团取代，3)低级烷氧基基团，它可任意被选自低级烷氧基和苯基的基团取代，4)氨基基团，它可任意被低级烷基基团取代，5)羟基基团，或6)吡啶基羰基基团。
本发明期望的化合物〔Ⅰ〕有四个立体异构体，因为它有两个双键，本发明也包括这些异构体及其混合物。
在本发明期望的化合物〔Ⅰ〕中，“低级烷基基团”和“低级烷氧基基团”分别表示具有1到6个碳原子的，较好是1到4个碳原子的，以及“芳烷基基团”表示苯基取代的低级烷基基团，具有7到8个碳原子。
作为药物优选的化合物〔Ⅰ〕是，例如，式〔Ⅰ〕的化合物，其中两个双键都是E构型，环A是3，4，5-三低级烷氧基基团，以及R1和R2相互结合形成下式的基团
其中R3定义同前，在这些化合物中，作为药物而更优选的是那些式〔Ⅰ〕的化合物，其中R3是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，吗啉代低级烷基或吡啶基羰基基团。其它作为药物优选的化合物是式〔Ⅰ〕的化合物，其中R1和R2之一是低级烷氧基基团，另一个是氨基基团或羟基氨基基团。
在临床应用中，本发明期望的化合物〔Ⅰ〕，即可以游离态使用，也可以其药学上认可的盐的形式使用。
药学上认可的盐包括，例如，碱金属盐(如，钠盐、钾盐，等)，碱土金属盐(如，钙盐，镁盐，等)，无机酸加成盐(如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，等)和有机酸加成盐(如，马来酸盐，草酸盐，等)。
本发明期望的化合物〔Ⅰ〕及其药学上认可的盐，在临床上既可口服也可非肠道给药，以药物组合物与适当的口服或非肠道给药的赋形剂相混合的形式给药。药物组合物是，例如，固体制剂如片剂，胶囊，粉剂，等，或液态制剂如溶液、悬浮液，乳浊液，等。并且，当本发明期望的化合物〔Ⅰ〕是非肠道给药时，它们可以以注射制剂，皮肤科制剂，栓剂等等形式使用。
化合物〔Ⅰ〕的剂量可依年龄，体重，病人状况，或所治疗疾病的严重程度而变化，但通常口服时在0.1到100mg/kg/天范围内，较好是0.5到50mg/kg/天。当非肠道给药时，在0.01到10mg/kg/天的范围内，较好是0.05到5mg/kg/天。
根据本发明，所期望的3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ〕，其中R1和R2之一是低级烷氧基基团而另一个是式-NHR3的基团，即，式〔Ⅰ-a〕的化合物
其中R11和R21之一是低级烷氧基而另一是式-NHR3的基团，以及环A和R3定义同前，它的制备，例如，可通过处理式〔Ⅱ〕的化合物与〔Ⅲ〕的氨化合物缩合而得
其中R12和R22之一是低级烷氧基，另一是羟基，以及环A定义同前，或其盐或反应衍生物，
其中R3定义同前。
并且，期望的2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，其中R1和R2相互结合形成下式基团
其中R3定义同前，即，式〔Ⅰ-A〕的化合物
其中环A和R3定义同前，其制备，例如，可通过使化合物〔Ⅰ-a〕分子内部成环反应。
其中R31是取代的或非取代的低级烷基，取代的或非取代的低级烷氧基，取代或非取代的氨基或吡啶基羰基基团，环A定义同前，其制备，例如，可通过处理N-未取代的2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，即〔Ⅰ-B〕的化合物与式〔Ⅳ〕的化合物缩合反应
其中环A定义同前，
其中X1是活性基团，以及R31定义同前。
2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，其中R3是取代或未取代的低级烷氧基，即，式〔Ⅰ-D〕的化合物
其中R4是取代的或未取代的低级烷基，以及环A定义同前，其制备可通过处理化合物〔Ⅰ〕其中R1和R2之一是低级烷氧基，另一个是式-NHOH的基团，即式〔Ⅰ-b〕的化合物与式〔Ⅴ〕的化合物进行缩合和内部成环反应
其中R13和R23之一是低级烷氧基，另一是式-NHOH的基团，以及环A定义同前，
其中X2是活性基团，R4定义同前。
在上述得到的化合物〔Ⅰ〕中，2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕，如需要的话，可由一种衍生物转化成另一种衍生物。
例如，化合物〔Ⅰ〕，其中R3是羧基取代的低级烷，即，式〔Ⅰ-E〕的化合物
其中R32是羧基取代的低级烷基，环A定义同前，其制备可通过用酸处理式〔Ⅰ-F〕的化合物
其中R33是低级烷氧基羰基取代的低级烷基，环A定义同前。
在本发明的上述方法中，丁烯酸酯型化合物〔Ⅱ〕或其盐与胺化合物〔Ⅲ〕间的缩合反应可在脱水剂存在下，在适当的溶剂中进行。脱水剂包括，例如，二环己基碳二酰亚胺，羰基二咪唑，等等。丁烯酸酯〔Ⅱ〕的盐可以是任何常规的盐，如碱金属盐，碱土金属盐，等等，并且较好是这些盐可先转化成游离羧酸，然后用于与胺化合物〔Ⅲ〕反应。
化合物〔Ⅱ〕的活性衍生物与胺化合物〔Ⅲ〕之间的缩合反应可在酸受体存在或不存在下，在适当的溶剂中进行。反应衍生物可以是任何常规的适合酸-酰胺缩合反应的，例如卤代酸，混合酸酐，活性酯，等等。酸受体包括，例如，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，三烷基胺，N，N-二烷基苯胺，吡啶，等等。
适当的溶剂可以是任何不会不利地影响反应的惰性溶剂，例如，醚(如，四氢呋喃，二噁烷，等等)，三氯甲烷，二氯甲烷，等等。
缩合反应温度较好在冷却到所用溶剂的沸点之间，例如，-20℃到100℃，更好是-10℃到70℃。
这样得到的3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ-a〕不仅可用作药物，也可用作具有优异抗血栓形成活性的2，5-吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ〕的合成中间体。
3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ-a〕的分子内环化反应可在适当的溶剂中在碱存在下反应。
碱包括，例如，碱金属(如钠，等)，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，等)，碱金属氢化钠(如氢化钠，等)，碱金属醇化物(如甲醇钠，等)，低级烷基取代碱金属酰胺(如二异丙酰胺锂，等)，低级烷基碱金属(如正丁基锂，等)，有机胺(如三低级烷基胺，1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯，等)。
溶剂可以是任何不会不利地影响反应的惰性溶剂，例如，有机溶剂诸如醚类(如四氢呋喃，二噁烷，等)醇类(如甲醇，乙醇，等)，二甲基甲酰胺，等等，或水和这些有机溶剂的混合物。
化合物〔Ⅰ-a〕的内部成环反应可在冷却或加热条件下进行，例如，在-60℃到150℃，更好是在室温到所用溶剂的沸点。
N-未取代吡咯烷二酮型化合物〔Ⅰ-B〕和化合物〔Ⅳ〕之间的缩合反应可在酸受体存在下在适当的溶剂中进行。
X1代表的活性基团较好是卤原子。
酸受体可以是任何常规的适于这种反应的，例如，碱金属氢化物(如氢化钠，等)，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，等)，碱金属碳酸盐(如碳酸钾，等)，碱金属醇化物(如甲醇钠，等)，低级烷基取代碱金属酰胺(如二异丙酰胺锂，等)和碱金属(如钠，等)。
溶剂可以是任何不会不利地影响反应的惰性溶剂，例如，醚类(如四氢呋喃，等)，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，等等。
缩合反应可在冷却和到所用溶剂沸点的温度下进行，例如，在-60℃到100℃，更好是-60℃到20℃。
3-丁烯酸型化合物〔Ⅰ-b〕和化合物〔Ⅴ〕间的缩合反应和内部成环反应可在碱存在下在适当的溶剂中进行。
X2代表的反应残基较好是卤原子。
碱包括，例如，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，等)，碱金属氢化物(如氢化钠，等)，碱金属醇化物(如甲醇钠，等)，低级烷基取代碱金属酰胺(如二异丙酰胺锂，等)和碱金属(如钠，等)。
溶剂可以是任何不会不利地影响反应的惰性溶剂，例如，醚类(如四氢呋喃，等)，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，等等。
这些缩合反应和成环反应可在冷却到所用溶剂的沸点的温度下进行，例如，-60℃到100℃，更好是-60℃到20℃。
化合物〔Ⅰ-F〕的酸处理可在适当的溶剂中用常规方法进行。
溶剂包括，例如，乙酸乙酯，二氯甲烷，苯，等等，而酸可以是任何在这类反应中常规采用的，例如，氯化氢，对甲苯磺酸，三氟乙酸，溴化氢溶于冰醋酸中，等等。
在上述反应中，当期望化合物是以立体异构体的混合物的形式得到时，如果需要，这些异构体可用常规方法如硅胶柱色谱法分得到时，如果需要，这些异构体可用常规方法如硅胶柱色谱法分离。
本发明的起始化合物〔Ⅱ〕是新颖的化合物，其制备可通过1)苯甲醛或三低级烷氧基苯甲醛与琥珀酸二低级烷基酯缩合反应得到3-低级烷氧基羰基-4-苯基(或三低级烷氧基苯基)-3-丁烯酸，2)然后产物经常规的酯化反应得到其相应的低级烷基酯，3)进一步将产物与三低级烷氧基苯甲醛〔或苯甲醛，当三低级烷氧基苯甲醛用于步骤1)时〕。
上述缩合反应1)和3)可在碱存在下(如碱金属醇化物，等)在冷却或加热，例如，在-20℃到所用溶剂的沸点温度下，在适当的溶剂中进行。
在本说明书和权利要求书中，“低级烷基”和“低级烷氧基”分别表示含有1到6个碳原子的，较好是1到4个碳原子的，以及“芳烷基”表示具有7到8个碳原子的苯取代的低级烷基。
在本说明书和权利要求书中，除非特别珠，在具有双键的化合物(如化合物〔Ⅰ〕，化合物〔Ⅱ〕，等)的结构中，双键的立体化学结构可以是顺式构型(Z)或反式构型(E)。
通过以下实施例和参考实施例更详细地阐述本发明，但并不限制于此。
实施例1(1)在室温下，将(E)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(23.1g)和3，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.4g)在叔丁醇(100ml)中的溶液，在搅拌下滴加入叔丁氧钾(11.1g)在叔丁醇(100ml)中的溶液中，混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冷水(200ml)中，并用异丙醚萃取混合物。将水层的pH值调节至pH2-3，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤，干燥，并蒸发除去溶剂。所得残留物用乙醚结晶得(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(25.7g)为淡黄色液体。
产率65%M.p.153-154℃(乙酸乙酯/异丙醚重结晶)(2)向上述产物(25.7g)在三氯甲烷(50ml)中的溶液中在冰冷却下滴加入亚硫酰氯(4.7ml)，并向其中加入二甲基甲酰胺。将混合物回流30分钟，并冷却至温度低于25℃。在强烈搅拌下，将混合物滴加入浓氨水(20ml)中，所得混合物搅拌30分钟。分离有机层，洗涤，干燥，蒸发除去溶剂。将残留物在乙醚中结晶，过滤收集得到(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(24.9g)，为淡黄色晶体。
产率97%M.p.179-180℃(用乙酸乙酯重结晶)(3)由上述产物(24.9g)在四氢呋喃(75ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(15.6ml)，将混合物回流1小时。将混合物冷却至室温，向其中加入2N盐酸(15.6ml)。减压浓缩混合物，残留物中加入三氯甲烷。洗涤混合物，蒸发除去溶剂。所得残留物在乙酸乙酯中重结晶得到3-〔(E)-亚苄基〕-4-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-2，5-吡咯烷二酮(17.6g)，为黄色片状晶体。
产率77%M.p.158-159℃上述重结晶的母液用硅胶柱色谱纯化，得到3-〔(E)-亚苄基〕-4-〔(Z)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-2，5-吡咯烷二酮，为橙色晶体。
M.p.193-195℃(在乙酸乙酯/正己烷中重结晶)实施例2(1)用与实施例1-(1)和1-(2)相同的方式处理(Z)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到(Z)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，为无色晶体。
M.p.144-146℃(在乙酸乙酯/正己烷中重结晶)(2)用与实施例1-(3)相同的方法处理上述产物，得到3-〔(Z)-亚苄基〕-4-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-2，5-吡咯烷二酮，为黄色晶体。
M.p.176-178℃(在乙酸乙酯/正己烷中重结晶)实施例3(1)用与实施例1-(1)相同的方法处理(E)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯和2，4，6-三甲氧基苯甲醛，得到(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(泡沫)和(E)-2-〔(Z)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(m.p.208-210℃)。
(2)用与实施例1-(2)相同的方法处理(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯。
M.p.173-174℃并且，用与实施例1-(2)相同的方法处理(E)-2-〔(Z)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-3-羧基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到(E)-2-〔(Z)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯。
M.p.169-171℃(在乙酸乙酯/正己烷中重结晶)(3)用与实施例1-(B)相同的方法处理(E)-2-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-3-氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，得到3-〔(E)亚苄基〕-4-〔(E)-2，4，6-三甲氧基亚苄基〕-2，5-吡咯烷二酮。
M.p.246-248℃实施例4(1)用与实施例1-(1)相同的方法处理(E)-3-甲氧基羰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯和苯甲醛，得到(E)-2-〔(E)-亚苄基〕-3-羧基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯。
M.p.131-133℃(2)用与实施例1-(2)相同的方法处理上述产物，得到(E)-2-〔(E)亚苄基〕-3-氨基甲酰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯。
M.p.121-122℃(3)用与实施例1-(3)相同的方法处理上述产物，得到3-〔(E)-亚苄基〕-4-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮。
实施例5-8(1)用与实施例1-(1)相同的方法，用相应的苯甲醛衍生物处理参考实施例1和4-5中得到的相应的起始化合物，得到表1的化合物。双键的立体化学结构都为E-构型。
表1
(2)用与实施例1-(2)相同的方法处理上述产物，得到表2的化合物。双键的立体化学结构均为E构型。
表2
(3)用与实施例1-(3)相同的方法处理上述产物，得到表3的化合物。双键的立体化学结构均为E构型。
表3
实施例9(1)在冷却下向实施例1-(1)得到的化合物(6.0g)在三氯甲烷(30ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(1.1ml)，并向其中加入2滴二甲基甲酰胺。将混合物回流30分钟，冷却至25℃以下。在强烈搅拌下将混合物滴加入40%甲胺水溶液(10ml)中。将混合物继续搅拌30分钟，分离有机层，洗涤，干燥，并蒸发除去溶剂。所得残留物经硅胶柱色谱(溶剂;三氯甲烷∶丙酮＝5∶1)纯化，得到(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-3-甲基氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(5.4g)，为晶体。
产率87%M.p.155-157℃(在乙酸乙酯/正己烷中重结晶)(2)向上述产物(3.5g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶(2ml)，并将混合物回流1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入2N盐酸(2ml)。减压浓缩混合物，向残留物加入乙酸乙酯。将混合物洗涤，干燥，并蒸去溶剂，所得残留物在乙醚中结晶，得到(3E，4E)-1-甲基-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮(2.8g)。
产率87%M.p.131-133℃(在乙酸乙酯/异丙醚中重结晶)实施例10-25用与实施例9-(1)相同的方法处理相应的起始化合物，得到表4的化合物。双键的立体化学结构均为E构型。
表4
实施例26-38用与实施例9-(2)相同的方法处理相应的起始化合物，得到表5的化合物。双键的立体化学结构均为E构型。
表5
实施例39在冰冷却下向62%的氢化钠(0.33g)在DMF(10ml)中的悬浮液中滴加入(E)-2-〔(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基〕-3-羧基氨基甲酰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(3.8g)在DMF(10ml)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。在冰冷却下向混合物滴加甲氧基甲基氯(0.67ml)，并将混合物在室温下搅拌2天，然后蒸去溶剂。向残留物加乙酸乙酯，洗涤混合物，干燥，蒸去溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱(溶液;正己烷∶三氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶4)纯化，得到(3E，4E)-1-甲氧基甲氧基-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2.5-吡咯烷二酮(1.25g)，为黄色晶体。
产率37%M.p.175-177℃(在乙酸乙酯/正己烷中重结晶)实施例40在冰冷却下向63.2%的氢化钠(0.38g)在DMF(10ml)中的悬浮液中滴加(3E，4E)-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮(3.65g)在DMF(10ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向混合物滴加甲氧基甲基氯(0.84ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发除去溶剂，向所得残留物加入乙酸乙酯。洗涤混合物，干燥，蒸去溶剂。用硅胶柱色谱(溶剂;正己烷∶三氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶4)纯化残留物，得到(3E，4E)-1-甲氧基甲基-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮(3.0g)，为黄色晶体产率73%M.p.127-128℃(在乙酸乙酯/正己烷中重结晶)实施例41-45用与实施例40相同的方法处理相应的起始化合物，得到表6的化合物。双键的立体化学结构均为E构型。
表6
实施例46(1)在室温下向实施例42所得的(3E，4E)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮(3.5g)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三氟乙酸(10ml)，将混合物静置4小时。减压蒸发混合物以除去溶剂，向残留物中加三氯甲烷。洗涤混合物，干燥，蒸去溶剂。残留物在乙醚中结晶得到(3E，4E)-1-羧甲基-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮(2.5g)，为黄色棱晶。
产率81%M.p.183-185℃(2)将上述产物(2.38g)溶于四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液(2.8ml)。蒸发混合物除去溶剂，向残留物加入三氯甲烷。干燥混合物，蒸去溶剂，所得结晶状残留物在乙酸乙酯和乙醚的混合物中重结晶，得到(3E，4E)-1-羧甲基-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮钠盐(2.3g)为黄色晶体。
产率74%M.p.190℃(分解)参考实施例1在室温下向叔丁氧钾(16.8g)在叔丁醇(150ml)中的溶液中在搅拌下滴加苯甲醛(15.9g)和琥珀酸二甲酯(26.3g)在叔丁醇(20ml)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水(200ml)中，并用异丙醚萃取混合物。将水层的pH值调节至pH2-3，并将混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经洗涤，干燥，并蒸去溶剂，将残留物溶于甲醇(75ml)，并在冰冷却下向其中滴加亚硫酰氯(10.9ml)。将反应混合物在室温下静置过夜。然后蒸去溶剂。向残留物加入异丙醚，将混合物洗涤，干燥，蒸去溶剂。减压蒸馏所得残留物，得到(E)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(23.2g)，为无色油状物。
产率66%B.p.135-137℃(0.3mmHg)参考实施例2用与参考实施例1相同的方法处理苯甲醛(21.2g)和琥珀酸二甲酯(40.9g)，所得产物经硅胶柱色谱纯化，得到(Z)-3-甲氧基羰基-4-苯基-3-丁烯酸甲酯(2.3g)，为无色浆状物。
参考实施例3用与参考实施例1相同的方法处理3，4，5-三甲氧基苯甲醛和琥珀酸二甲酯，得到(E)-3-甲氧基羰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸甲酯，为淡黄色浆状物。
参考实施例4-5用与参考实施例1相同的方法处理相应的起始化合物，得到表7的化合物。双键的立体化学结构均为E构型。
表7
本发明期望的丁二烯衍生物〔Ⅰ〕及其药学上认可的盐能增强纤维蛋白的溶解，显示出优秀的抗血栓形成活性，可口服或非肠道给药。因此，它们可作为抗血栓形成药物用于预防和治疗多种血管疾病，如心肌梗塞，脑梗塞，肺梗塞，深静脉血栓，外周动脉栓，心绞痛，具有传播性血管内凝结的败血病和其它静脉血栓，以及糖尿病并发症。而且，本发明的丁二烯衍生物〔Ⅰ〕及其药学上可接受的盐也可用于防止经皮肤通照冠状血管形成术或血栓解除(pecutaneous transluminal coronary angioplasty or thrombolytic)治疗后的血管再堵塞。
在本发明期望的丁二烯衍生物〔Ⅰ〕中，3-丁烯酸型化合物本身具有抗血栓形成的活性，但它们也可用作中间体以制备具有优异抗血栓形成活性的2，5-吡咯烷二酮型化合物。
权利要求
1.式[Ⅰ]的丁二烯衍生物
其中环是三低级烷氧基苯基基团，R1和R2相互结合形成下式的基团
或R1和R2之一是低级烷氧基基团，另一个是式-NHR3的基团，其中R3是氢原子，取代或未取代的低级烷基基团，取代的或未取代的低级烷氧基基团，取代的或未取代的氨基基团，羟基基团或吡啶基羰基基团，或其盐。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中R1和R2相互结合形成下式的基团
其中R3是氢原子，取代的或水取代的低级烷基，取代的或非取代的低级烷氧基，取代或非取代的氨基，羟基或吡啶基羰基基团。
3.如权利要求1的化合物，其特征在于，其中R1和R2之一是低级烷氧基，另一是式-NHR3的基团，其中R3是氢原子，取代或非取代的级烷基，取代或非取代的低级烷氧基，取代或未取代的氨基，羟基或吡啶基羰基。
4.如权利要求1、2和3之一的化合物，其特征在于，其中双键为E构型。
5.如权利要求1、2、3和4之一的化合物，其特征在于，其中环A是3，4，5-三低级烷氧基苯基基团。
6.如权利要求1、2、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是1)氢原子，2)低级烷基基团，它可任意被1到3个选自羟基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，二低级烷基氨基，苯基和含氮六员杂环的基团取代，3)低级烷氧基基团，它可任意被选自低级烷氧基和苯基的基团取代，4)氨基基团，它可任意被低级烷基基团取代，5)羟基基团，或6)吡啶基羰基基团。
7.如权利要求6的化合物，其特征在于，其中含氮六员杂环基团是吡啶基或吗啉代基团，而芳烷氧基羰基是苯基低级烷氧基羰基基团。
8.如权利要求1、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是1)氢原子，2)低级烷基基团，它可任意被1到3个选自羟基，低级烷氧基，羧基，苯基和含氮六员杂环的基团取代，3)低级烷氧基基团，它可任意被选自低级烷氧基和苯基的基团取代，4)氨基基团，它可任意被低级烷基基团取代，5)羟基基团，或6)吡啶基羰基基团。
9.如权利要求8的化合物，其特征在于，其中含氮六员杂环基团是吡啶基或吗啉代基团。
10.如权利要求1、2、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基低级烷基，吗啉代低级烷基或吡啶基羰基基团。
11.如权利要求1、2、3、4和5之一的化合物，其特征在于，其中R3是氢原子。
12.如权利要求1、2、4、5、6、7和10之一的化合物，其特征在于，其中的盐是药学上认可的盐。
13.3-[(E)-亚苄基]-4-[(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基]-2，5-吡咯烷二酮或其药学上认可的盐。
14.(E)-2-[(E)-3，4，5-三甲氧基亚苄基]-3-氨基甲酰基-4-苯基-三丁烯酸甲酯或其盐。
15.(3E，4E)-1-甲氧基-3-亚苄基-4-(3，4，5-三甲氧基亚苄基)-2，5-吡咯烷二酮或其药学上认可的盐。
16.一种药物组合物，包括有效量的权利要求1的化合物或其药学上认可的盐及药学上认可的载体或稀释剂。
17.制备式[Ⅰ-a]的丁烯衍生物的方法
其中环A是三低级烷氧基苯基，R11和R21之一是低级烷氧基，另一是式-NHR3的基团，其中R3是氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的低级烷氧基，取代或未取代的氨基，羟基或比啶基或其盐，其特征在于，包括处理式[Ⅱ]的化合物与式[Ⅲ]的氨化合物缩合
其中R12和R22之一是低级烷氧基，另一是羟基，以及环A定义同前，或其盐或反应衍生物，其中R3定义同前，如果必要，接着将产物转化成其盐。
18.一种制备式[Ⅰ-A]的丁二烯衍生物的方法
其中环A是三低级烷氧基苯基，R3是氢原子，取代或非取代的低级烷基，取代或非取代的低级烷氧基，取代或非取代的氨基，羟基或吡啶基羰基，或其药学上可接受的盐，其特征在于，将式[Ⅰ-a]的化合物进行分子内成环反应，
其中R11和R21之一是低级烷氧基而另一基团是式-NHR3的基团，环A和R3定义同前，如果需要，然后将产物转化成其药学上认可的盐。
19.一种制备式[Ⅰ-C]的丁二烯衍生物的方法
其中环A是三低级烷氧基苯基，R31是取代的或非取代的低级烷基，取代的或非取代的低级烷氧基，取代的或非取代的氨基或吡啶基羰基，或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括处理式[Ⅰ-B]的化合物与式[Ⅳ]的化合物缩合反应
其中环A定义同前，其中X1是活性基团，以及R31定义同前，如果需要，可然后将产物转化成其药学上认可的盐。
20.一种制备[Ⅰ-D]的丁二烯衍生物的方法
其中环A是三低级烷氧基苯基，R4是取代的或未取代的低级烷基，或其药学上认可的盐，其特征在于，它包括处理式[Ⅰ-b]的化合物与式[Ⅴ]的化合物进行缩合和分子内部成环反应
其中R13和R23之一是低级烷氧基，另一是式-NHOH的基团，以及环A定义同前，其中X2是活性基团，R4定义同前，如果需要，然后将产物转化成其药学上认可的盐。
21.式[Ⅱ]和丁烯酸酯
其中环A是烷氧基苯基，R12和R22之一是低级烷氧基，另一是羟基，或其盐。
全文摘要
新颖的式[I]化合物。其中环A，R
文档编号A61K31/215GK1078720SQ9310352
公开日1993年11月24日 申请日期1993年3月26日 优先权日1992年3月26日
发明者岩崎为雄, 西谷乔, 大谷章雄, 稻益正德 申请人:田边制药株式会社