专利名称：以可变剂量率控制药物经皮释放及其实现方法
技术领域：
本发明是1989年4月3日的美国07/332，471号申请的接续部分。
一种新的经皮吸收剂型，通过该剂型，多种药物可以以不同的或可变的剂量率以及比较恒定的透过率曲线同时经皮吸收。在该剂型中分多个区域，每个区域内有不同的药物成份，因而使得该剂型能根据不同需要给出不同的或可变的剂量率。本发明的新剂型还可以从同一个储药囊同时给出两种或多种药物的可控的和可变的剂量率。单个剂量区域可以包括一个储药囊，药物在囊中呈液态，并用透过率可调节的膜包裹，该膜可以直接或间接地与治疗者的皮肤接触。有多种药物可用本发明的剂型给药。此外，本发明还涉及一种新的用于经皮吸收的药物释放方法。
业已发现，一些药物在一定程度上可以通过皮肤吸收，这称之为经皮吸收。一种经皮吸收方式是先将药物扩散在一个聚合物圆盘或胶体容器中，然后用装有药物的圆盘或胶体与治疗者的皮肤接触。以往所遇到的问题包括如何能够适当控制经皮吸收率和持续期以及如何解决在某些剂型情况下，特别是在含有药物的圆盘或者含有药物的胶体剂型情况下，剂量率可能太低这一问题。已经发现，在包上聚合物圆盘或盛药物的胶体时，在待吸收药物中加入一种或多种经皮吸收增强剂，可以增加某些药物的经皮吸收率。
这就要求改进经皮吸收药物的剂型或方式，特别是从以这种方式用药的重要性来看，更有改进的必要。药物根据需要经皮吸收可避免胃肠道与药物不相容以及由于药物在胃肠道内的代谢作用和肝首过作用所造成的不希望的损伤。经皮吸收减少了人体内与这些不相容性和代谢作用有关的变化。通过经皮吸收实际上可能在体内提供更加持久的药物浓度并达到更好的药效。通过适当的经皮吸收，能够减少给药次数。经皮给药具有静脉给药的大多数优点，并且还不需要住院，也无静脉给药带来的不适和不便。
这就要求用调节药物释放的经皮药物方式来改进用药，并且最好以大体恒定的速率释放药物。例如，通常要求以可变的剂量率同时给入两种或多种有协同治疗作用的药。例如，通常要求将雌激素甾类化合物，如17-β-雌二醇(通常称为“雌二醇”)和促孕的甾类化合物同时投入以调节生育能力。这些激素甾类化合物通常具有不同的吸收率且要求的剂量各不相同。这些甾类化合物或者用于调节生育能力，或者用于治疗绝经后期综合症以及替代其它激素进行治疗。
要求提供这样一种改进的剂型，它能控制包括甾类化合物激素在内的药物的释放，并能以可控的和可变的剂量率同时给出两种或多种药物。还要求提供一种改进的给药方法，包括同时给入多种具有不同药物活性(包括激素活性)的药，以达到综合效果。
本发明涉及一种用于以可控的和可变的药物释放率同时施以一种或多种药物的经皮剂型。本发明的剂型包括以下部分a)一个背层，剂型中的药物成份不能透过该背层;
b)内有用于经皮吸收的一种或多种药物的储药囊，所说的多种药物是相容的，且同时释放，最好是在整个预定的投药期间以恒定速率释放药物;
c)一种能使一种或多种药物以有效剂量和可变的经皮吸收率经皮吸收的部件，通过该部件使体内的药物水平在至少24小时内基本保持恒定;
d)一个粘结部件，它把所说的剂型固定到接受治疗的患者的无损伤皮肤上，借此进行治疗。
储药囊可以有多个区域，这些区域与所说的剂型一道与接受治疗的患者的皮肤接触，其中至少有两个区域能各自同时使一种或多种药物经皮吸收。
该剂型可以通过无损伤的皮肤同时给入两种或多种药物，在体内达到有效的治疗浓度，并且在至少24小时内将这一治疗浓度维持在一个大体恒定的水平上。对那些需要消除“肝首过作用”的药物，那些对胃肠道有刺激作用的药物以及那些组合使用时具有协同作用或累加作用的药物都可以选择本发明的剂型给药。可以用本发明的剂型给药的药物组合之一是天然或合成的孕激素和雌激素甾类化合物的组合，它们用于调节生育能力或治疗绝经后期综合症或其它激素甾类化合物疗法。另一些可由该剂型给药的药物组合包括(1)睾酮和17-甲基睾酮，(2)睾酮和雌二醇，(3)叠氮胸甙(AET)和DDC(或DDI)，(4)心得安和双氢氯噻嗪，(5)丁苯氧酸和环噻嗪。储药囊可以有单区储药囊或多区储药囊，它们适合于在同步基础上，至少在连续24小时或更长的期间以大体恒定的速率可控且可变地释放两种或多种药物。由两片药物不能通过的塑料保护叠层围成一个储药囊，该储药囊可以是单区储药囊或是分隔成多个区域的储药囊。其中一个叠层包括一个可以剥离的释放衬底，在把剂型敷到治疗的人体上之前可将其撕去;另一层是一背层，用以容纳和保护储药囊部分，使其免受环境的影响，同时控制和限制药物经皮释放到被治疗者的皮肤上。
可以通过控制各种药物的溶解度和药物透过透过率调节膜和皮肤的透过率得到经皮释放率。经皮透过率可以按治疗效果比来设计。由上面所述剂型给药的一种或多种药物的溶解度可以通过改变或调节这种经皮剂型的单个囊区或多个囊区的经皮透过率来得到。
要提供本发明的较佳的剂型，就有必要研究应用本发明的剂型同时投放的一种或多种药物的溶解度和透过力之间的差异，无论是单区囊剂型还是多区囊剂型，也即无论是一种药物还是多种药物，都能以可变的剂量率经皮释放，从而达到所需的一个或多个疗效比。
如果使用多区囊，要求至少一个区域具有至少一种按常量囊或微量囊形式存在的药物。
如果采用常量囊，就需要将一无孔的透过率可调的聚合膜覆盖到囊的药物释放表面。如果采用微量囊，优选的无孔透过率调节膜是一种(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚物，其中乙烯基乙酸酯的含量可以在4.6%-50%的范围内(按平均重量);目前优选的在18%-40%的范围内(按平均重量)。
本发明还用了一些优选方案，例如通过使用的相互易于混合的，生物可接受的溶剂的组合物可以改变由该剂型提供的一种或多种药物的剂量率。例如已经发现一些相互间易于混合的，生物可接受的水质溶剂组合物(如一定量的水-乙醇组合物)适合于使用。例如，已经发现用水一乙醇组合物将雌激素(如雌二醇)和孕激素(如乙基羟基二降孕甾烯炔酮)同时经皮释放到体内是一较好的办法，其中乙醇含量(按体积)是水和乙醇组合物总体积的40%-85%。
如果至少有一种药物将要以药物的微量囊形式存在于储药囊中，可将该药物溶解在一种生物相容的液体中，该液体可以根据需要改变经皮吸收率。例如可以使用水和聚乙烯乙二醇或类似物的组合物。可以先将药物扩散并溶解到液体中，再扩散到一种生物相容的聚合物材料(如粘结聚合物、弹性聚合物或凝胶聚合物)内，然后以足够高的速度搅拌，以形成一种含有药物的聚合物材料，其中溶解了的药物的微量囊扩散到一种聚合物材料中。所选择的聚合物必须与生物体相容，并与药物在其中的扩散相适应，同时允许药物释放，以满足经皮吸收的需要。
由此还提供了一种借助于本发明的经皮剂型经皮吸收药物的新方法。
图1表示本发明的剂型，其中用于储药物的囊内含有两种以常量囊形式存在的药物A和B。该剂型是以剖视图表示的。该剂型具有一个压敏粘结聚合物环，该环位于含药物A和B的常量囊的外周。图1-(A)是图1所示剂型的顶视图。
图2是与图1和图1-(A)相似的本发明的剂型，差别仅在于图2所示剂型的边缘环是由聚合粘结材料制成，环内有一个含药物B的微量囊。中心部分A包括一个含有药物A的常量囊。图2-(A)是图2的剂型的顶视图，以剖面图示出。
图3A和图3B表示乙基羟基二降孕甾烯炔酮与纯水和纯乙醇相对比的透过率曲线。它们因水-乙醇混合物中乙醇的含量不同而有区别。
图4是乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率随乙醇在水中的体积百分比浓度变化的曲线。
图5是乙基羟基二降孕甾烯炔酮的透过率曲线。乙烯基乙酸酯在如图1和图2所示剂型的透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜中的重量百分比不同导致了几条曲线间的差异。
图6是表示在由(乙烯/乙烯基乙酸酯)聚合物组成的透过率调节膜中乙烯基乙酸酯合量对乙基羟基二降孕甾烯炔酮穿过无毛鼠的皮肤的透过率的影响的图表。
图7表示因在图1和图2所示剂型中透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的厚度不同而导致的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率曲线间的差异，并与没有膜与皮肤接触的情况相比较。
图8是乙基羟基二降孕甾烯炔酮通过含28%乙烯基乙酸酯的渗透率调节共聚膜的皮肤透过率曲线。其中的常量囊溶液含70%(体积百分比)的乙醇作为稳定剂，2%的油酸作为皮肤透过增强剂，还有28%的水。此处所用剂型与图1与图2中的剂型相同。
图9是来自含不同比例的(按体积比)乙醇和水的常量囊溶液的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率(单位是μg/cm2/hr)曲线，同时表明加入5%两种不同皮肤透过增强剂对皮肤吸收的影响。此处所用剂型与图1和图2中的剂型相同。
图10表示来自内含70∶30(按体积)乙醇和水的饱和乙基羟基二降孕甾烯炔酮囊溶液的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率变化情况。比处所用剂型与图1和图2中的剂型相同。透过率控制(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜中乙烯基乙酸酯的含量是28%，膜的厚度是50微米。可见透过率随油酸(作为皮肤透过增强剂)浓度的增加而上升。
图11表示雌二醇的含量对用透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜覆盖的无毛鼠的皮肤的透过率的影响，所说共聚膜中含28%的乙烯基乙酸酯，膜的厚度为50μm。此处利用了无毛鼠的皮肤。所用囊溶液为一种饱和乙基羟基二降孕甾烯炔酮溶液，内含70%乙醇，还有2%的油酸作为皮肤透过增强剂。该图所示的是雌二醇和乙基羟基二降孕甾烯炔酮的透过率，可见雌二醇的透过率随在溶液中加入的雌二醇的剂量而变。此处所用剂型与图1相同。
图12表明雌二醇的含量对乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率与雌二醇的皮肤透过率之比的影响。此处所用透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜含28%乙烯基乙酸酯，膜的厚度为50μm。还进行了无毛鼠的皮肤测试，并用了含70%乙酸和2%油酸(作为增强剂)的饱和乙基羟基二降孕甾烯炔酮。
图13表明图1所示剂型中的雌二醇透过覆有透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的人尸体皮肤的透过率曲线。雌二醇经含饱和浓度的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的囊溶液透入皮肤。在比较试验中使用了不同的雌二醇浓度(雌二醇含量从0.2mg/ml至10mg/ml，以及饱和浓度)。
图14是乙基羟基二降孕甾烯炔酮透过覆有透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的人尸体皮肤的透过率曲线。此处所用剂型是图1所示剂型。囊溶液中所用的雌二醇的浓度变化范围是0.2mg/ml至饱和浓度。
图15表明在图1所示剂型中加入的雌二醇的剂量对雌二醇和乙基羟基二降孕甾烯炔酮透过含(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的透过率调节膜的透过率的影响。此处是用人体皮肤进行吸收试验来进行测定的。常量囊中所含施主溶液是饱和的乙基羟基二降孕甾烯炔酮溶液，内含2%的油酸作为增强剂，还有70%的乙醇和28%的水。
图16表明雌二醇的含量对乙基羟基二降孕甾烯炔酮的透过率与雌二醇的透过率之比的影响。此处用到透过率控制(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜，膜中乙烯基乙酸酯的含量为28%，膜的厚度为50μm。乙基羟基二降孕甾烯炔酮以饱和状态存在。含水的囊溶液中用了2%的油酸和70%的乙醇。人尸体皮肤用于进行吸收测定。
图17表明图2所示剂型中乙基羟基二降孕甾烯炔酮与雌二醇的药物释放面积之比对二者的剂量率之比的影响。乙基羟基二降孕甾烯炔酮存在于囊液中含有70%的乙醇及30%的水的常量囊中。透过率控制膜是含28%的乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜，其厚度为50μm。雌二醇存在于作为雌二醇的微量囊的外周环形囊中，所用的聚合材料是聚丙烯酸酯。
图18是一种内有两种储药囊的剂型，两种囊中分别有药物A和药物B。药物以基质的形式存在于囊中。
背层可由任何一种在相邻囊层间扩散的药物不透过的合适材料制成。背层既能作为一保护膜又能起支承作用。背层的形状可以设计，因此可将其设计成与内含一种或多种药物的中心储药囊具有相同尺寸，或者再大一些，以超出中心储药囊的侧面或者包住中心储药囊的一个或几个侧面然后再向外延伸，使得背层的延伸表面可以作为压敏粘接环的基底，该环用于将药剂与被治疗者的皮肤紧密地贴在一起。
适合用于制作背层的材料有由高和低密度的聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚(乙烯邻苯二甲酸酯)一类的聚脂做成的薄膜，金属箔，这些合适的聚合物膜与金属箔的叠层，等等。用作背层的材料最好是这类聚合物薄膜与铝箔一类的金属箔的叠层。在这些叠层中，叠层的聚合物薄膜通常与内含药物的囊接触。背层的厚度是任意的，只要能起到合适的保护作用和支承作用即可。适当的厚度为10-200μm，优选的厚度为15-150μm，更优选的是20-100μm。
用图1所示剂型来说明本发明的剂型。背层从上述药物不能透过的叠层材料中选取。业已发现适合用作背层的有经热密封的铝箔和聚酯薄膜的叠层制品，如由3M公司销售的ScotchPak1009。可用诸如无孔(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜一类的生物不相容的无孔膜作为透过率调节膜。可以先将无孔(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜预制在经硅化处理的纸或其它基底材料上，做成一个尺寸合适的容器，形成储药囊的壁。将一种或多种药物加入这一储药囊容器中。可以先将药物溶解在制该药的溶液中，再将适量的这种药液加入储药囊容器中。然后选择一张背层。将背层放在囊容器上并热密封。现已发现一般可以350-400°F(如370°F)的温度，50Psi的压力进行密封。密封条件可以基于所用背层和透过率调节膜的热学特性广泛地变化。背层可以绕储药囊容器的壁延伸。在经硅化处理的释放衬底上，以一模板，用粘结聚合物形成一个周边粘结环。将粘贴在经硅化处理的释放衬底上的粘接聚合物与背层的外伸部分粘结封口。
用于形成环的粘结聚合物中可以有一种药物微粒，例如，将药物溶解入一种生物相容的溶液中，然后以足够高的强度搅拌，就能导致药物微量扩散入粘结聚合物中形成微量囊。
存在于储药囊中的一种或多种药物可以从广泛的范围中选择。必要时可在常量囊溶液中加入凝胶剂，以形成半固体状态的常量囊。常量囊溶液也能如上述对图1剂型的外周环的形成的有关描述那样，在粘结聚合物中微量扩散。这就导致囊内的药物成份以药物微量囊的形式提供出来。
由此产生的剂型可以适当地储存起来，直到需要用该剂型对病人进行治疗时才将可撕开的释放衬底揭去，将剂型敷于被治者的皮肤上。
图1-(A)是图1所示剂型的顶视图。
图2与图1的剂型设计大致相同，只不过其药物A存在于常量囊部分(储药囊A部分)而药物B以微量囊的形式存在于外周的粘结环(储药囊B部分)中。图2(A)是图2剂型的顶视图。
在图1和图2所示的剂型中使用的透过率调节聚合膜可依据所需的释放率和通过该剂型投入的药物，从多种聚合物膜中选取。
所用的透过率调节聚合膜是“无孔的”，指的是基本上没有孔的。透过率调节聚合膜允许药物与所用的任意一种皮肤透过增强剂一起通过该膜。已经发现适合用于制造含多种药物成份剂型的透过率调节膜的无孔聚合物薄膜是一种(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚物薄膜。薄膜中乙烯基乙酸酯的合适含量大约为该共聚物平均重量的4.5%-50%，目前在许多情况下优选的含量大约为平均重量的18%-40%。薄膜的厚度也可以变化。总的来说，所用膜越厚，囊内药物成份的经皮吸收率越低。业已发现，一般可选厚度约为10-100μm的膜。一般说来，厚度约为20-80μm的膜容许所要求的经皮吸收和适当强度。也可使用其他的共聚物膜，只要它们是无孔的，具有生物相容性，允许药物成份以所要求的速率经皮吸收并具有足够的强度。
无论是在常量囊中还是微量囊中，用于溶解药物成份的囊内介质可以有多种。囊内介质应该可以用两种可混合的互溶剂的组合物来制备。已经发现某种乙醇和水的组合物很不错，有很高的恒定的经皮吸收率，并且可以给出不同的吸收率。例如，如果药物成份具有一种或两种激素甾族化合物，如象乙基羟基二降孕甾烯炔酮那样，含雌二醇和孕激素，就可用乙醇和水的某种组合物作储药囊介质，以达到所要求的经皮吸收率且能持续24小时或更久，并且这种吸收率是可以变化的。已经发现含有大约55%-85%乙醇的乙醇与水的组合物，优选的含大约60%-80%，更优选的含大约70%的乙醇，能给出最大的经皮吸收率。其它溶剂的组合只要能给出所要求的结果，也可以使用。
还发现可以用C3-C4烷烃二元醇作为囊溶液。可用于本发明的二元醇化合物包括1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，2-丁二醇，1，3-丁二醇，1，4-丁二醇以及这些二元醇化合物的混合物。在本发明构成中，1，2-丙二醇和1，2-丁二醇是比较好的二元醇化合物，1，2-丙二醇是特别优选的二元醇组合物。
如果选择这些C3-C4烷烃二元醇中的一种作为囊溶剂，使用量取决于药物成份和所用的其它试剂。通常使用至少20%(重量百分比)的溶剂。如果用1，2-丙二醇一类的溶剂来制造多种剂型，最好选择约30%-90%这一剂量。
还可以将经皮吸收增强剂一类的其他试剂与这种可混合的互溶剂共同使用。已经发现适合于与水和乙醇的组合物共同使用的有一定链长的链烷酸(如油酸)或含有癸醇或月桂醇等的长链醇。也已发现可以使用的有一定量的Ceraphil牌号的试剂，如Ceraphil31，它含有月桂基和肉豆蔻基的乳酸酯以及月桂基和肉豆蔻基的乙醇。
还发现有以下重量比的溶剂适合作储药囊溶剂Ceraphil31，正癸醇，乙基乳酸酯和丙烯醇之比例为1∶1∶1∶2。
如果在常量囊或者微量囊中有两种药物，那么至少一种药物应低于饱和量，以便可以调整两种药物吸收率之比，并能将这一比例保持在一恒定水平。
也可用生物体能接受并可与储药囊中其他成份相容的有机聚合物含水凝胶将储药囊介质转变成半固体状态。例如，可以用少量的下列含水凝胶，如明胶，琼脂、果胶、甲基纤维素和聚乙二醇，羟基丙基纤维素以及聚乙烯吡喀烷酮。一般说来，少量含水凝胶如1%-4%的果胶或琼脂适用于按要求增加粘度或半固体状态。
如果要求囊中药物以微量囊的形式存在，那么可以将药物成份溶解在所要求的囊介质中形成微量囊，但这种囊介质并不是制造微量囊所需聚合物材料的溶剂。许多聚合物是适用的，例如可以使用一定量的粘结聚合物，如一定量的聚丙烯酯基的粘结聚合物，硅氧烷弹性体，聚乙丁烯和类似物。
所选择的聚合材料应能允许药物释放以满足经皮吸收的需要，并且基本上对药物成份或者透过率调节膜或其它成份没有影响。将含有溶解/扩散的药物的囊介质与聚合物材料以适当的量组合在一起，并用适当的搅拌或扩散装置搅拌使微量囊成形并均匀地扩散到聚合物材料中。通量要求微量囊具有很小的直径，如约2-200μm，最好在5-100μm范围内。
用于形成粘结件的粘结聚合物可从已知的生物体可接受的压敏粘结物中选取。如果使用本发明的剂型，最好将粘接部件做成围绕中心储药囊的环形。众所周知的聚丙烯酯，聚乙丁烯，硅橡胶或类似的粘结聚合物材料都可使用。如果周边环用这类粘结聚合物制造，它可以含有与中心囊的药物成份不同的药物。周边环的药物可以以微量囊的形式存在，也可以存在于作为基质的聚合物中，其中药物是微量扩散入粘结聚合物的。
剂型的表面积可以按要求改变。一般不超过100cm2，可以是5-80cm2，优选10-40cm2，一般将5-50cm2作为更合适的尺寸。剂型的形状可根据要求改变，如圆形、方形、矩形或其他所要求的形状。
上如所述，剂型可分多个区，每个区中至少有一种药物。在本发明的多区剂型中的药物就地经皮吸收。多区的形状可以是有一个中心，围绕该中心的是一个或多个同心圆环，或是几个眦邻的矩形区，或者其他合适的多区结构。
多个区域中可以有相同或不同的经皮吸收药物。多个区域可以有以下几种形式药物存在于常量囊中，常量囊仅由一层透过率调节聚合膜覆盖;药物存在于微量囊中，该区域用或不用透过率调节聚合膜覆盖;或者其中一个或多个区域以药物扩散聚合物基底的形式存在。本发明剂型的多个区域中最好有至少一个区域是覆有透过率调节聚合膜的常量储药囊，可在至少24小时内给出恒定的透过率，并且可根据需要改变这一速率。
有多种药物，只要能够经皮给药，就可以用本发明的剂型给药，已发现该剂型特别适用于从覆有一层透过率调节膜的一个囊中施予两种药物，其中至少有一种药物在囊介质中是不饱和的。因此，药物可在很长的一段时间内，如至少24小时内保持一个恒定的透过率比例。本发明的剂型特别适用于在调节生育能力或雌激素替代疗法中施予雌激素和孕激素的甾族化合物的组合。可以改进囊介质，以调节一种或两种这类甾族化合物(或其他药物)的剂量率以及相应的吸收率的比例。
考虑到雌激素甾族化合物时，17-β-雌二醇是一种天然的并且较好的雌激素。也可用生物相容的，可以经皮吸收且最好可与17-β-雌二醇之间进行生物转换的17-β-雌二醇的衍生物，只要这种衍生物的吸收量可以达到所要求的雌激素成份的日剂量并且这些甾族化合物的成份相容就行。这种雌二醇的衍生物可以从酯(无论是单酯还是双酯)中选取。单酯可以是3-或17-酯。举例来说，雌二醇酯可以是雌二醇-3，17-双乙酸酯;雌二醇-3-乙酸酯;雌二醇-17-乙酸酯;雌二醇-3，17-双戊酸酯;雌二醇-3-戊酸酯;雌二醇-17-戊酸酯;3-单，17-单-和3，17-双三甲基乙酸酯;3-单，17-单和3，17-双丙酸酯;相应的环戊烷丙酸盐，庚酸酯，苯甲酸酯和类似的酯;乙炔基雌二醇;雌酮;雌三醇和其它的雌激素甾族化合物及它们的可经皮吸收的衍生物，包括苯雌酚，三对甲氧苯基氯乙烯，双烯雌酚，激素避孕剂和类似物。
促孕的甾族化合物可以从下列中选择炔诺酮，肟炔诺酮、乙基羟基二降孕甾烯炔酮(或者含乙基羟基二降孕甾烯炔酮以及其(+)镜象异构物的18-甲炔诺酮)，异炔诺酮，去氢孕酮、双醋炔诺酮，desogestrel，3-酮-desogestrel，己酸羟孕酮，甲羟孕酮，异炔诺酮，异炔诺酮乙酸酯，18-甲炔诺酮，黄体酮及其类似物。
雄性激素的甾族化合物也可以用于制造本发明的剂型，如睾丸激素和它们的酯，如睾丸激素庚酸酯，17-α-甲基睾丸激素，19-降睾丸激素和它的脂;如癸酸诺龙和类似物。
睾丸激素和/或17-α-甲基睾丸激素的经皮释放可以用于性机能衰退治疗和用于男性避孕，当与雌激素，如如来自双区域膏药的17-β-雌二醇，结合释放时，它可以减少只释放雄性激素的副作用。这些副作用包括肌肉过份疲劳，重量增加，痤疮和性欲增强。
6α-甲基-17α乙酸基孕甾酮(MPA)的经皮释放可用于治疗继发的(Secondary)月经不调和由于激素不平衡造成的不正常的尿道出血。当与雌激素(如来自双区域的17-β-雌二醇)结合起来释放时，可以最大限度地减轻由于口服MPA(Provera，byUpjokn)引起的副作用，如穿孔出血，(breakthroughbleeding)，出斑点，水肿，月经量变化，体重变化，痤疮，疹和失眠等。
每天投给的雌激素和孕激素的比例和数量对本专业的普通技术人员是公知的，也可以参照，例如，美国专利US-5023084。
其它的药物既可以是单独的，也可以是组合的，它们可选择用于实现本发明，且可以从下列中选择α-[1-(甲氨基)-乙基]-苯甲醇，它被用作肾上腺素(支气管扩张药);叔丁啡(buprenorphine)，N-苯基-N[1-(2-苯基-乙基)-4-Piperidinyl]丙酰胺，它们被用作麻醉止痛剂;速尿灵(4-氯-N-糠基-5-氨磺酰基氨茴酸)和6-氯-3，4-双氢-2H-1，2，4-苯异噻二嗪-7-氨磺酰-1，1-二氧化物，它被用作利尿剂，和2-二苯甲基-N，N-二甲基乙酰胺，它被用作一种抗组织胺剂。其它有用的药物包括抗-HIV药，如二脱氧核苷，抗菌素制剂，如青霉素，头孢菌素，四环素，土霉素，金霉素，氯霉素和氨磺酰;镇静剂和安眠剂，如戊巴比妥(Pentabarbital)，戊巴比妥钠，断巴比妥钠，Coditin，(a-溴异戊酰)脲，和二乙代溴乙酰脲;提神药，如3-(2-氨丙基)吲哚乙酸酯和3-(2-氨丁基)吲哚乙酸脂;安神药，如二氮杂草，盐酸利眠灵，利血平，盐酸氯丙嗪和盐酸奋B静醋酯;激素，如肾上腺皮质激素(adrenocorticosteroids)，例如，6-甲基-脱氢皮(质甾)醇;雄性激素，例如，睾酮，甲基睾酮和氟羟甲基睾丸素;雌性激素，例如，雌酮，雌二醇和17-乙块基雌二醇;促孕激素，例如乙基羟基二降孕甾烯炔酮，孕酮，17α-羟基乙酸基孕酮，6α-甲基-17α-乙酸基孕酮，19-降孕酮，和炔诺酮;甲状腺素;退热剂，如阿斯匹林，水杨酰胺，甲基水杨酸酯，三乙醇胺水杨酸酯，吗啡和其它的麻醉alangesics;降血糖药，例如，磺酰脲类，例如，优降糖，优降糖和氯磺丙脲以及胰岛素;镇痉剂，如阿托平，溴甲东茛菪碱，具有本巴比妥的溴甲东茛菪碱;抗疟疾剂，如4-氨基喹啉，9-氨基喹啉和嘧啶甲胺;肾上腺素阻塞剂，如美多心安;治风湿剂，如苏灵大;非激素的抗发炎因子剂，如布洗洛和奈普生;血管扩张剂，如dipyridamole异山梨糖醇酐双硝酸酯;抗高血压剂，如propanolol，甲基二羟基丙胺酸和哌唑嗪;避孕剂，如乙基羟基二降孕甾烯炔酮/雌激素组合物，炔诺酮乙酸酯组合物;用于治疗十二脂肠溃疡的药，如西米替丁，和营养剂，如维生素，人体所需的氨基酸，人体所需的脂肪。上面所列药物仅仅是典型的经皮附加药物。人们期待任何一种可以利用的药物都可通过本发明的方法经皮给药。
与药物共同存在于剂型中的增强剂常常是非常有用的。业已发现在本发明的一些剂型中用作增强剂的油酸有很大的好处，能用于本发明的其它增强剂可以从下列中选择长链的链烷醇，长链的链烷酸和它们的酯，神经酰胺，二烃基亚砜，表面活性剂和类似物。
例1制造一个如图1所示的剂型，所使用的背层是在下面，所使用的透过率调节聚合膜是EVA，它含28%的乙烯基乙酸酯，由3M公司经销，厚为50μm。乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率通过使用具有不同浓度或比例的乙醇和水的组合物作为乙基烃基二降孕甾烯炔酮的溶解溶剂来控制，以便形成置在如图1所示的储药囊内的作为药物囊部份的溶液。如图3所示，积累的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的透过量(μg/cm2±SEM)主要的是随乙醇水的比例的变化而变化。可以看到当使用100%的水，只能实现很低的透过，同样，用100%的乙醇，也获得很低的透过率。从图3A和图3B的图表中可以注意到实现最大的透过率是在乙醇∶水为60∶40，和80∶20，70∶30的比率位置上。应该注意所示的比例，最高的乙基羟基二降孕甾烯块酮透过率是通过70∶30比例实现。图4表明了乙基羟基二降孕甾烯炔酮皮肤透过率的差值与乙醇与水之比的函数关系，其中所示的乙基羟基二降孕甾烯块酮的皮肤透过率按μg/cm2/hr±S.D.表示，而乙醇与水的比例按体积/体积比。
下表表明乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率以及透过率的提高因子与含有该乙基羟基二降孕甾烯炔酮的囊溶剂中乙醇与水的比值的依赖关系。
乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率及其提高因子与囊溶剂中乙醇的体积含量之依赖关系囊溶液(1)(%V/V) 皮肤透过率(2)提高因子(3)乙醇水 (mcg/cm2/hr±S.D.)01000.03(0.01)1.020800.09(0.03)3.040600.47(0.02)15.760402.40(0.68)80.070307.69(0.94)256.380204.01(0.33)133.710001.33(0.55)44.3(1)饱和的乙基羟基二降孕甾烯炔酮溶液(2)从无毛的鼠上切除的新鲜的背部皮肤(每次n＝3)(3)比较以含有100%(V/V)的水的囊溶液作为载体的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮透过率图5表明在与如图1所示的透过率调节聚合膜相同的透过率调节聚合膜中乙烯基乙酸脂含量对乙基羟基二降孕甾烯炔酮透过率的差异的影响。如图中所示，当透过率控制膜中乙烯基乙酸脂所含的重量比从9%增加到40%，乙基羟基二降孕甾烯块酮的透过率随之增加。
在该实验中使用的特殊的透过率控制膜是一种如图6所示的(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚物。在无毛鼠皮上乙基羟基二降孕甾烯炔酮的经皮透过率(μg/cm2/hr±S.D.)在下列条件下测试，(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜的厚度为50μm，其中乙烯基乙酸酯的重量百分比的变化范围是9%-40%，溶剂为含有70∶30的乙醇与水的饱和乙基羟基二降孕甾烯炔酮供体溶剂。
图7表示在不同厚度的透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)共聚膜(如图1所示)情况下，乙基羟基二降孕率甾烯炔酮的透过率的累积值之间的差异，并与不用膜(即只有皮肤)时的透过率相比较。所用溶剂为乙醇与水的体积百分比为70∶30的饱和乙基羟基二降孕甾烯炔酮溶剂。还用了2%的油酸。膜的共聚物含有28%的乙烯基乙酸酯。注意膜的厚度是从30μm到50μm再到100μm变化的。还应注意，当使用30μm的膜时，实质上更多的乙基羟基二降孕甾烯炔酮被经皮地吸收，而当使用100μm的膜时，可以看到透过率最低。
图8所示是乙基羟基二降孕甾烯炔酮通过使用含28%的乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜的透过率的关系图，囊溶剂中含70%的乙醇，2%的油酸，余下为水。可以看到，用30μm厚的膜获得较高的透过率，用50μm厚的膜获得的透过率比100μm厚的高。
图9所示为随囊溶剂中乙醇与水的体积百分比变化的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的皮肤透过率(单位μg/cm2/hr±S.D.)曲线。囊溶液含5%的azone或5%的油酸作为增强剂，与不含增强剂的储药囊溶液比较。在每种情况下都表明最好的皮肤透过率是在60%-80%的乙醇范围内获得的。当使用100%的乙醇且没有增强剂。每小时每平方公分吸收约2μg的乙基羟基二降孕甾烯块酮。
图10表示使用如图1所示的透过率调节膜，具有70∶30的乙醇与水的比例的饱和的乙基羟基二降孕甾烯炔酮囊溶剂的透过率(单位是μg/cm2/hr)的变化，其中膜的聚乙烯基乙酸酯含量为28%，厚度为50μm。图示为经皮吸收率随作为增强剂的油酸的浓度变化的关系曲线。
图11表示所加入的雌二醇的剂量对乙基羟基二降孕甾烯炔酮和雌二醇通过透过率调或节(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜的透过率的影响。膜中乙烯基乙酸酯的含量为28%，膜的厚度为50μm。在本实验中使用的是如上所述的无毛鼠皮，储药囊溶液是饱和的乙基羟基二降孕甾烯炔酮溶液，其中乙醇浓度为70%，作为增强剂的油酸浓度为2%。图中示出了雌二醇与乙基羟基二降孕甾烯炔酮的透过率(单位是μg/cm2/hr)。在图中，囊溶剂中雌二醇的剂量在1-15mg/ml之间的变化。
图12是一条曲线，它表示累积的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的经皮吸收与累积的雌二醇经皮吸收的比例。在图中所示的数据表明当雌二醇的填充剂量增加时，乙基羟基二降孕甾烯炔酮与雌二醇的透过率之比从大于1变为小于1，当充填0.2mg/ml的雌二醇时乙基羟基二降孕甾烯炔酮与雌二醇的透过率之比为6.5，当充填5mg/ml雌二醇时透过率降低到1，而充填15mg/ml时，则进一步下降至0.2。
图13表示使用如图1所示剂型，使用人尸体的皮肤测定的累积雌二醇透过率(单位μg/cm2/hr±S.D)。雌二醇是从饱和的乙基羟基二降孕甾烯炔酮的囊熔液中经皮吸收的。在比较实验中使用了不同浓度的雌二醇溶液，如饱和雌二醇溶液以及浓度分别为10，5，2，1及0.2mg/ml的雌二醇溶液。图中示出了使用图1所示的剂型的累积乙基羟基二降孕甾烯块酮的透过率。一条利用人的尸体测得的乙基羟基二降孕甾烯炔酮透过一层透过率调节膜的透过率曲线，其中的膜是含28%乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜。
图14为乙基羟基二降孕甾烯炔酮通过覆有一层(乙烯/乙烯基乙酸酯)的膜的人尸体皮肤的透过曲线。囊溶液中使用了不同剂量的雌二醇，从0.2mg/ml一直到饱和。
图15所示为乙基羟基二降孕甾烯炔酮与雌二醇的透过率随剂型(与图1同)的囊溶液中雌二醇含量变化的关系曲线。利用了一种透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜作为图1中所示的透过率控制膜。还用了人的尸体皮肤进行测试。图上数据表明了含有饱和乙基羟基二降孕甾烯炔酮的囊溶液中的雌二醇和乙基羟基二降孕甾烯炔酮的透过率(单位μg/cm2/hr±S.D.)的变化情况，溶液中乙醇与水的体积比为70∶28。该溶液中还含有2%的油酸。所使用的透过率调节膜含28%的乙烯基乙酸酯，并具有50μm的厚度，填充的雌二醇量从零变化到15mg/ml，它表明乙基羟基二降孕甾烯炔酮在该系统中当雌二醇充填量为零时的透过率为1，在雌二醇含量为15mg/ml时稍为降到0.7μg/cm2/hr。
图16表示的是一张图表，其中所示的是雌二醇的量对乙基羟基二降孕甾烯炔酮与雌二醇的透过率之比的影响。该图示出了透过率比随雌二醇的充填大幅度的下降，所使用的透过率调节(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜具有28%的乙烯基乙酸酯，并具有50μm的厚度。内含饱和的乙基羟基二降孕甾烯块酮的囊溶液含有70%的乙醇和2%的油酸。使用人类尸体皮肤进行试验。
图17表示乙基羟基二降孕甾烯炔酮与雌二醇的药物释放面积之比对二者剂量率之比的影响。使用的是图2所示类型的剂型，在储药囊A部份中的囊溶液是饱和的乙基羟基二降孕甾烯炔酮溶液，其中乙醇与水的比例为70∶30，乙基羟基二降孕甾烯炔酮的透过率为21.84μg/cm2/hr，透过率调节膜是一个含28%的乙烯基乙酸酯的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜，并具有50μm的厚度。用于制造周边环(如图2所示剂型中的储药囊B部分)的聚丙烯粘接剂中的雌二醇的透过率是24.36μg/cm2/day。当与乙基羟基二降孕甾烯炔酮有关的药物释放区域的面积超过雌二醇的药物释放区域的面积时，乙基羟基二降孕甾烯炔酮日剂量率与雌二醇日剂量率的比例也增加。例如，图中表明乙基羟基二降孕甾烯炔酮的日剂量率与雌二醇日剂量率之比从大约2开始(当乙基羟基二降孕甾烯炔酮的药物释放区域面积/雌二醇的药物释放区域面积之比是2时)变化到两者之比为7.5(当乙基羟基二降孕甾烯炔酮的药物释放面积/雌二醇的药物释放面积之比为8时)。下表比较雌二醇和乙基羟基二降孕甾烯炔酮通过不同成份的透过率调节膜的皮肤透过率，用人类尸体皮肤进行测试。
雌二醇和乙基羟基二降孕甾烯炔酮通过施加到人类尸体皮肤上的不同聚合物膜的皮肤透过率之间的比较(1)膜厚度(μm) 透过率(2)(mcg/cm2.hr±S.D.)(乙烯/乙烯雌二醇乙基羟基二降基乙酸酯)孕甾烯炔酮共聚体(3)51 0.17(0.02) 0.64(0.16)聚乙烯(4)51 0.93(0.18) 3.01(0.58)硅橡胶3000.000.17(0.02)
(1)用聚合物膜覆盖的人类尸体皮肤(女性，34岁，大腿区域)。
(2)自饱和的乙基羟基二降孕甾烯炔酮溶液测得，其中70%的酒精，2%的油酸，还含0.5mg/ml的雌二醇。
(3)3M公司(VAc28%(W/W);51μm)。
(4)3M公司(微孔的，18μm，空的体积占78%)。
例2双区域经皮药物释放系统，它可以分别从它的中心和边缘区域同时释放孕激素，如乙基羟基二降孕甾烯炔酮(LNG)和雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，该系统是通过下列方法和设备实现在容器内按重量充分混合0.52份E2，10.81份油酸(oA)和88.67份聚丙烯酸酯粘结溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.New Jersey提供，它含36%的固体)，以便形成均匀的E2/oA粘结溶液。该溶液通过特殊设计的图形涂覆装置涂在涂过硅氧烷的释放衬底(Akrosil B2M)上，以便形成周边区域的圆形环。该周边区域的内、外半径分别为1.59cm和2.18cm，以得到0.59cm的宽度和7平方公分的区域面积。该粘结溶液的涂层的湿厚度控制在500μm，然后将它在60℃的炉子中烘烤约10分钟，以形成厚约200μm干的边缘区域基体。以后将通过上述加工过程获得的边缘区域称为中间产品A(IP-A)。
油酸，乙醇和水按重量比1∶37∶14充分的混合，以便形成均匀的水醇溶液系统(HASS)。将(按重量)0.0036份的LNG溶解在(按重量)1.000份的HASS中。形成约匀的LNG/HASS溶液。用配药器将400mlLNG/HASS溶液仔细地施加到一片50μm厚的热密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(由3M公司提供的EVA，内含28%的乙烯基乙酸酯)上，该膜已预制在硅化处理过的纸释放衬底上。用一片药物不能通过的/可热密封的背片(由3M公司出售的ScotchPak1109)迅速地覆盖所配好的LNG/HASS溶液。然后用专门设计的热密封机把背片热密封到EVA薄膜上形成本双区域药物释放系统的中心区域。密封过程是在370°F，50psi的条件下停留1秒钟。将通过上述过程获得的中心区域(大小为7平方公分)命名为中间制品B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物释放系统的加工，将IP-A用叠层装置仔细地叠在IP-B上。最终以膏药形式的制品可以通过模切机切出。
这种膏药制品的新颖结构使两种药物能从一个膏药单元同时释放。LNG是从中心区域释放，而E2是从边缘区域释放。除了可改变在每一区域中的配方成份外，还可以通过改变两个区域的表面积的相对大小来改变每种药物的日传输率。这种最终制品与中心区域和边缘区域具有相等大小的表面积(7平方公分)，以便使LNG和E2分别能以所要求的量释放。在离体的皮肤透过率研究中，发现最终产品给出的LNG和E2的透过率分别为0.62和0.30μg/cm2/hr，转换成日传输率，LNG为104.2μg，E2为50.4μg。
例3一种双区域经皮药物释放系统，它可以同时从它的中心区域输送由孕激素(如乙基羟基二降孕甾烯炔酮(LNG))和雌二醇如17-β-雌二醇(E2)的组合制剂，它可以通过下列方法和设备完成在容器内充分混合(按重量计)5.06份Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，94.94份聚丙烯酸酯粘结溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical co.，New Jersey提供，它含48%的固体)，以便形成均匀的粘结溶液。将该溶液用专门设计的图形涂复装置涂在涂硅的释放衬底上(Akrosil B2M)，以便形成边缘区域的圆形环，边缘区域的内、外半径分别为1.59cm，2.18cm，宽为0.59cm，面积为7cm2。粘结液涂层的湿厚度控制在500μm，然后在60℃温度下在炉内烘烤约10分钟，以形成约220μm厚的干的边缘区域的基质。由上述方法获得的边缘区域命名为中间产品A(IP-A)。
油酸/乙酸和水按重量比1∶37∶14充分混合，以形成均匀的水醇溶剂系统(HASS)。(按重量)将0.0010份的E2，和(按重量)0.0036份的LNG溶入(按重量计)1000份HASS，形成均匀的E2/LNG/HASS溶液。用配药器将400ml的E2/LNG/HASS溶液仔细地施加到一片50μm厚的热密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(EVA，28%乙烯基乙酸酯，由3M公司提供)上，该膜预制在硅化处理的纸释放衬底上。施加的E2/LNG/HASS溶液快速地用一张药物不能透过的/热密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M CO.提供)复盖。然后用专门设计的热密封机把背片热密封到EVA片上，形成该双区域药物传输系统的中心区域。密封过程在370°F，50psi条件下持续1分钟形成。由该方法获得的中心区域(大小为7cm2)命名为中间产品B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物释放系统的装配，IP-A由叠层机仔细地叠在IP-B上，成经皮膏药的形式的最终制品(大小为15cm2)由模切机切出。
这种膏药制品的新结构使两种药物能从一个经皮膏药同时释放。E2和LNG从双区域的经皮膏药的中心区域释放。装有压敏粘结剂的边缘区域将保证中心区域与皮肤有良好的接触，所说的粘结剂含防水粘结物(Ceraphil 31)，成份为50-60%月桂基乳酸酯，15-20%的肉豆蔻基乳酸酯，10-20%的月桂基乙醇，2-10%的豆蔻基乙醇。除了可以改变EVA膜的厚度和/或乙烯基乙酸酯含量外，还可以通过改变密封在中心区域中的HASS的浓度改变每种药物的日传输率。该剂型的中心和边缘区域具有相等的表面积(7cm2)，使LNG和E2能够根据需要释放。在离体皮肤透过率试验中发现最终制品给出的LNG和E2的透过率分别为104.2μg和43.7μg。另一种剂型配方，其中中心区域由(按重量)0.005份E2，0.001份LNG在1.000份的HASS中制成，发现该中心区域在离体试验中给出的人类尸体活动部位的E2和LNG的皮肤透过率分别为1.63和0.25μg/cm2/hr，转换成日传输率分别为273.8和42.0μg/day。
例4双区域经皮药物释放系统，它可以同时分别从它的中心区域和边缘区域释放孕激素(如乙基羟基二降孕甾烯炔酮(LNG))和雌激素(如17-β-雌二醇(E2))，该方式用下列方法设备实现在容器内充分混合(按重量计)0.48份E2，9.68份油酸(OA)和89.84份聚丙酸酯粘结溶液(Duro-Tak80-1054，由NationalStarch and Chemical CO.New Jersey提供，它含36%的固体)，以便形成均匀的E2/oA粘结溶液，该溶液用专门设计的图形涂复装置涂复在涂硅释放衬底(Akrosil B2M)上，以便形成边缘部份的园形环，该环内、外半径分别为0.9cm和1.78cm，宽为0.88cm，区域面积为7.46cm2。该粘结溶液涂层的湿厚度控制在500μm，然后在60°的炉中烘烤10分钟，以形成厚200μm的干的边缘区域的基质，由上述产物获得的边缘区域命名为中间制品A(IP-A)。
将Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，n-癸基乙醇，双甲基增效砜和乙醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，以形成均匀的醇增强系统(AES)，在AES中溶解过量的LNG，形成过饱和的LNG/AES溶液。用配药器仔细地将130ml的LNG/AES溶液配到一张预制在硅化处理的纸释放衬底上的50μm厚的热密封(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(EVA，28%的乙烯基乙酸酯，由3M Co、提供)上，配好的LNG/AES溶液很快地用一张药物不能透过的/热密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M Co，提供)覆盖。然后用专门设计的热密封机把背片热密封到EVA薄膜上，形成该双区域药物释放系统的中心区域。密封过程在370°F，50psi的条件下持续1秒钟完成。用这种方法获得的中心区域(大小为2.01cm2)命名为中间产品B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物释放系统的装配，用专门设计的叠层装置将IP-A仔细地叠在IP-B上，最终的剂型用模切机切出。
这种膏药制品的新结构能够从一个经皮剂型同时释放两种药物，LNG从中心区域释放，E2从边缘区域释放，除了可以改变在每个区域中的配方外，还可以通过改变两个区域的表面积的相对大小来改变每种药物的日传输率。这种最终制品的中心和边缘区域的表面积分别为2.01和7.46cm2，以便使所要求量的LNG和E2能分别释放。在活体外的皮肤透过率研究中，发现最终剂型给出的LNG和E2的透过率分别为3.18和0.28μg/cm2/hr，转换成日传输率分别为153.3μg和50.1μg。
例5一种双区域经皮药物释放系统，它可以分别从中心和边缘区域同时释放孕激素，如乙基羟基二降孕甾烯炔酮(LNG)和雌激素，如17-β雌二醇(E2)，它是用下列方法和设备制造在容器内充分混合(按重量计)0.48份E2，9.68份油酸(OA)和89.64份聚丙烯酸酯粘结溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固体)，以形成均匀的E2/oA粘结溶液。该溶液用专门设计的图形涂复装置涂覆在涂硅的释放衬底(Akrosil B2m)上。以形成边缘区域的园形环，它的内、外半径分别为0.9cm和1.78cm，因而宽度为0.88cm，面积为7.46cm2。粘结溶液的涂层湿厚度控制在500μm，然后在60℃的炉中烘烤10分钟，得到厚约200μm的干的边缘区域的基底，由这种产品获得的边缘区域命名为中间产品A(IP-A)。
Ceraphil31(由VanDyk，NewJersey提供)，N-癸基乙醇，乙基乳酸酯和丙烯乙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均匀的非乙醇增强溶剂系统(NES)，在NES中溶解过量的LNG，形成过饱和的LNG/NES溶液，通过配药器仔细地将上述150ml的LNG/NES溶液配到一片50μm厚的可热密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%的乙烯基乙酸酯，由3M CO.提供)，所说的膜是预制在硅化处理纸的释放衬底上的。然后将一张药物不能透过的/可热密封的背膜(Scotch pak 1109，由3M CO.提供)快速地复盖在配好的LNG/NES溶液上。然后通专门设计的热密封机把背片热密封在EVA薄膜上，形成双区域的药物释放系统的中心区域。密封过程是在370°F和50psi条件下持续1秒钟实现的，由这种方法获得的中心区域(大小为2.01cm2)命名为中间产品B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物系统的装配，用叠层装置仔细地把IP-A叠合在IP-B上;最终的剂型(大小为10cm2)由模切机切出。
这种膏药制品的新结构使两种药物能从同一个经皮剂型同时释放，LNG从中心区域释放，而E2从边缘区域释放。除了可以改变每个区域的配方成份外，还可以通过改变两个区域的相对表面积大小来改变每种药物的日释放率。这种最终制品的中心和边缘区域的表面积分别为2.01cm2和7.46cm2，以便以所要求的LNG和E2的量分别释放。在离体皮肤透过率研究中，发现最终剂型给出的LNG和E2的透过率分别为2.32μg/cm2/hr，和0.28μg/cm2/hr，转换成日输送率，LNG为112.0mg，E2是50.1μg。
例6一种双区域经皮药物释放系统，它可以从它的中心区域和边缘区域分别同时释放孕激素，如炔诺酮(NET)，和雌激素，如乙炔基雌二醇，它可以用下述方法和装置制造在容器内充分混合(按重量计)0.65份EE，8.96份(正)癸醇(n-DA)，和90.39份聚丙烯酸酯粘结溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固体)，形成均匀的EE/n-DA粘结溶液。该溶液用专门设计的图形涂复装置涂复在涂硅的释放衬底上，形成边缘部份的圆形环，该环的内、外半径分别为1.956cm和2.52cm，其宽为0.66cm，区域面积为7.93cm2。这种粘结溶液涂层的湿厚度控制在500μm，然后在60℃的炉中烘烤10分钟，形成厚为200μm的干的边缘区域的基质，通过这种方法获得的边缘区域命名为中间产品A(IP-A)。
将Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，正癸醇，乙基乳酸酯，和丙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均匀的非醇增强溶剂(NES)，在NES中溶解过量的LNG，形成过饱和的NET/NES溶液。通过配药器仔细地将上述150ml的NET/NES溶液施放在一张50μm厚的热密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%的乙烯基乙酸酯，由3M CO.提供)，该膜是预制在硅化处理纸的释放衬底上的。用一张药物不能透过的/可热密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M CO.提供)快速地复盖配好的NET/NES溶液。然后用专门设计的热密封机把背片热密封到EVA薄膜上，形成这种双区域的药物释放系统的中心区域。密封过程在370°F，50psi条件下持续1秒钟实现。通过上述方法获得的中心区域(大小为12.0cm2)命名为中间产品B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物释放系统的制作，用叠层装置把IP-A仔细地叠到IP-B上;用模切机切出这种经皮膏药形式的最终产品(大小为20cm2)。
这种膏药制品的新颖结构使两种药物能够从一个剂型同时释放，NET从不含乙醇作为溶剂的中心区域释放，而EE从边缘区域释放。除了可以改变每个区域中的配方成份以外，还可以通过改变两个区域的相对表面积大小改变每种药物的日输送率。这种产品中心和边缘区域的表面积分别为12.0cm2和7.93cm2，使NET和EE能按各自要求的量释放。在离体皮肤透过率研究中，发现这种最终产品给出的NET和EE的透过率分别为2.69和0.19μg/cm2/hr，转换成日输送率分别为774.7μg，和36.2μg。
例7一种双区域经皮药物释放系统，它可以从它的中心和边缘区域同时释放孕激素，如6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮(MPA)，和雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，它可以按下列方法和设备制造在容器内充分混合(按重量计)0.48份E2，9.68份异丙基肉豆蔻酯(IPM)，和89.84份聚丙烯酸酯粘结溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，内含36%的固体)，以便形成均匀的E2/IPM粘结溶液。这种聚丙烯酸酯含5%的乙烯基乙酸酯聚合物单位含量，用专门设计图形的涂复装置把上述溶液涂在涂硅的释放衬底上(Akrosil B2M)，形成边缘部份的圆形环，它的内、外半径分别为2.36cm和2.82cm，其宽度为0.46cm，区域的面积为7.50cm2，这种粘结溶液涂层的湿厚度控制在500μm，然后在60℃的炉中烘烤10分钟，以便形成厚200μm的干的边缘部分的基质，由这种方法获得的边缘部分命名为中间产品A(IP-A)。
将Ceraphil31(由VanDyk，NewJersey)，正癸醇，乙基乳酸酯和乙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均匀的醇增强剂(AES)。在AES中溶入过量的MPA，形成过饱和的MPA/AES溶液。用配药器把50ml MPA/AES溶液配在一张50μm厚的可热密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%乙烯基乙酸酯)，该膜预制在硅化处理纸的释放衬底上。用一张药物不能透过的/可热密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M公司提供)迅速地覆盖该配制好的MPA溶液。然后用专门设计的热密封机把背片热密封到EVA薄膜上，形成双区域的药物释放系统的中心区域。密封过程在370°F，50psi条件下持续1秒钟实现。由上述方法获得的中心区域(大小为16cm2)命名为中间产品B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物系统的装配，用叠层装置把IP-A仔细地叠在IP-B上。按经皮膏药形式的最终产品(大小为25.0cm2)可以由模切机切出。
这种膏药产品的新颖结构使两种药物能够同时从一个剂型经皮释放。MPA从中心区域释放，而E2从边缘区域释放。除了可以改变每个区域中的配方成份外，还可以通过改变两个区域相对表面积的大小改变每种药物的日输送率。最终产品的中心和边缘区域分别具有16.0和7.50cm2的表面积，以便能分别释放所要求的MPA和E2剂量。在离体皮肤透过率研究中，发现最终产品分别给出的MPA和E2的透过率分别为39.13μg/cm2/hr和0.31μg/cm2/hr，转换成日输出率分别为15.03μg，和55.8μg。
例8一种双曲域经皮药物释放系统，它可以分别从它的中心区域和边缘区域同时释放两种雄性激素，如睾酮(T)和17-α-甲基睾酮(m-T)和一种雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，它通过使用下述方法和设备制造在容器内充分混合(按重量计)0.65份E2，8.96份n-癸酸(n-DA)，和90.39份聚丙烯酸酯粘结溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固体)，形成均匀的E2/n-DA粘结溶液。该溶液用专门设计图形的涂复装置涂在涂硅的释放衬底上(Akrosil B2M)，形成边缘部份的圆形环。边缘区域的内、外半径分别为1.96cm和2.52cm，其厚度为0.56cm，环的面积为7.93cm2。这种粘结溶液涂层的湿厚度控制在500μm，然后在60℃的炉中烘烤10分钟，以便形成厚200μm的干的边缘区域的基质，通过这种产品获得的边缘区域命名为中间产品A(IP-A)。
将Ceraphil31(由VanDyk，NewJersey提供)，n-癸醇，乙基乳酸酯和丙二醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，形成均匀的非醇增强剂(NES)。在NES中溶解过量的T和m-T，形成过饱和的T和m-T/NES溶液。用配药器将150ml的T和m-T/NES溶液仔细地配到一张预制在硅化纸释放衬底上的50μm厚的可热密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜(EVA，28%乙烯基乙酸酯，由3MCO.提供)上，用一张药物不能透过的/可热密封的背片(ScotckPak1109，由3MCo.提供)快速覆盖配好的T和m-T/NES溶液。然后用专门设计的热密封机把背片热密封到EVA薄膜上，形成双区域的药物释放系统的中心区域。密封过程在370°F，50psi条件下持续1分钟实现。由这种方法获得的中心区域命名为中间产品B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物释放系统的装配，用叠层装置仔细地把IP-A叠在IP-B上;呈经皮膏药形式的最终产品(大小为20cm2)用模切机切出。
该膏药制品的新颖结构使两种药物能够通过同一个经皮膏药剂型同时释放。T和m-T从中心部分释放，而E2从边缘部分释放。除了可以改变在每个区域内的配方成份外，还可以通过改变两个区域的表面积改变每种药物的日释放率。这种最终产品的内、外区域的表面积分别为12.0cm2和7.93cm2，使T，m-T和E2能分别以所要求的量释放。在离体皮肤透过率的研究中，发现最终剂型给出的T，m-T和E2的透过率分别为14.34、13.64和0.24μg/cm2/hr，转换成日释放率分别为4，130.0μg，3，928.3μg和45.7μg。
例9一种双区域经皮药物释放系统，它可以分别从它的中心和边缘区域释放孕激素，如黄体酮(P4)，和雌激素，如17-β-雌二醇(E2)，它可以用下述方法和设备制造在容器内充分混合(按重量计)0.48份E2，9.68份异丙基肉豆蔻酸酯(IPM)和89.84份聚丙烯酸酯粘结溶液(Duro-Tak 80-1054，由National Starch and Chemical Co.，New Jersey提供，它含36%的固体)，形成均匀的E2/IPM粘结溶液。该溶液用专门设计图形的涂复装置涂在涂硅的释放衬底上，形成边缘部份的圆形环。这种边缘部分的内、外半径分别为2.36cm和2.82cm，由此得出区域的宽度为0.46cm，面积为7.50cm2。这种粘结溶液涂层的湿厚度控制在500μm，然后放在60℃的炉中烘烤10分钟，形成厚度为200μm的干的边缘部分的基质。由该产品获得的边缘部分命名为中间产品A(IP-A)。
将Ceraphil 31(由Van Dyk，New Jersey提供)，n-癸醇，乳酸乙酯和乙醇按重量比1∶1∶1∶2充分混合，以形成均匀的醇的增强剂系统(AES)。在AES中溶入过量的P4，形成过饱和P4/AES溶液。用配药器将150ml P4/AES溶液仔细地配在一张50μm厚的可热密封的(乙烯/乙烯基乙酸酯)膜上(EVA，28%乙烯基乙酸酯，由3M CO.提供)，该膜被预制在硅化处理纸的释放衬底上。用一张药物不能透过的/可热密封的背片(Scotch Pak 1109，由3M Co.提供)快速地覆盖在配好的P4/AES溶液上。然后用专门设计的热密封机将背片热密封到EVA薄膜上形成这种双区域的药物释放系统的中心部分。密封过程在370°F，50psi条件下持续时间1秒钟完成。由该方法所获得的中心区域(大小为16.0cm2)命名为B(IP-B)。
为了完成双区域经皮药物释放系统的装配，用叠层装置仔细地把IP-A叠在IP-B上;最终的剂型制品(大小为25cm2)用模切机切出。
这种剂型的新颖结构使两种药物能同时释放。P4是从中心区域释放，而E2是从边缘区域释放。除了可以改变在每个区域中的配方成份外，还可以通过改变两个区域的表面积的相对大小改变每种药物的日传输率。这种剂型的中心和边缘区域的表面积分别为16.0cm2和7.50cm2，它使P4和E2分别以要求的量释放。在离体皮肤透过率研究中，发现这种最终产品给出的P4和E2的透过率分别为44.88μg/cm2/hr和0.31μg/cm2/hr，转换成日透过率分别为17.23μg和55.8μg。
例10本例说明多个区域经皮避孕药释放(Mr-TCD)剂型和用于制造它们的方法。这种剂型设计来在一个剂型内的不同部份释放不同的避孕的甾类激素。孕酮和雌激素可以同时从本系统的单个剂型经皮释放，以达到所要求的避孕效果。该剂型有一个具有不同区域的含激素层，在这些区域内，含具有/或不具有皮肤透过率增强剂的不同的甾族化合物。一个区域可以含有带增强剂的孕激素，而另一个区域可以包括不含或含其它增强剂的雌激素。如果需要，Mr-TCD系统可以具有一个不含甾类激素，且没有皮肤透过率增强剂的区域，该区域可以用于分离其它含激素的区域。在Mr-TCD系统中每个区域的位置和面积可以改变，且可以专门地被设计成以最佳速率控制激素的释放，以便达到更好的避孕效果。
可以通过改变以下因素来控制本系统释放的孕激素和雌激素的剂量或孕激素与雌激素的剂量比。
1.每个区域的面积和面积比;
2.在形成每个区域的聚合物或聚合物粘结剂中的激素浓度;
3.形成每个区域的聚合物或聚合物粘结剂的类型;
4.加在聚合物或聚合物粘结剂内的皮肤透过率增强剂的类型;
5.加在聚合物或聚合物粘结剂内的皮肤透过率增强剂的剂量;
6.每个区域的涂层厚度。
图18示出了一个三区域的Mr-TCD系统的剂型的剖面图和顶视图，这种系统包括下列元件
A.低粘结力的激素不能透过的释放衬底;
B.包括含/不含皮肤透过能力增强剂的激素的中心区域;
C.包括含/不含皮肤透过能力增强剂的激素的边缘区域;
D.激素不能透过的背片;
E.既不含激素也不含皮肤透过能力增强剂的阻挡区域。
要根据治疗需要，配方因素和制造方法来决定将哪一种激素(雌激素或孕激素)加进哪一个区域(或中心或边缘)。
如果皮肤透过能力增强剂与孕激素一起结合到中心区域B内，雌激素可以加在不含或有少量的皮肤透过能力增强剂的边缘区域C内。当采用这样一种结构时，含雌激素的边缘部份C也可以作为边缘粘环用，它将有助于将整个Mr-TCD保持在所贴敷的皮肤表面上。这种结构在下列情况下特别有用，即中心部份B要求含较高浓度的皮肤透过能力增加剂，以便达到所要求的孕激素的皮肤透过率，并由此而失去了足够的粘结性能。因此，一般说来，应该将包括更好的粘结到皮肤上的配方的区域指定为边缘区域。
可以用于本系统的雌激素包括17-雌二醇，乙炔基雌二醇，和如前所述的其它雌激素。孕激素，如乙基羟基二降孕甾烯炔酮，炔诺酮和如前所述的其它孕激素，它们可以与雌激素一起使用。如上所述的不同类型的皮肤透过能力增强剂、表面活化剂(阳离子的、阴离子的、无离子的和双性离子类型的)，和表面活化剂与直长链的链烷醇，链烷酸或链烷酸酯的组合物也可以以不同的浓度用在Mr-TCD系统的中心区域内。区域E可以留作一条槽或用诸如聚合物或聚合物粘结剂一类的材料充填，以防止或阻止激素和/或皮肤透过能力增强剂的区域间的迁移。用于构成这种带的聚合物可以从高密度聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯，聚异丁烯和其它合适的材料中选取。
在一张背片上(ScotchPak1109，由3MCo.提供)施加了一层200μm厚的粘结溶液层(Duro-Tak80-1054，NationalStarchandChemicalCo.提供)。这种粘结溶液按(W/W)含1%的雌二醇，和10%的正癸醇(n-DA)。这种E2/(n-DA)粘结溶液的涂层用于形成如图18所示的边缘区域C。涂复是通过使用高级的实验室涂复机(LTSV型，WernerMathisAG)实现，该涂复机装有一个专门设计的涂复头部和一个控制涂复厚度的测微器。然后，用实验室干燥器(LTF型，WernerMathisAG)将边缘的涂层C在60℃的温度下干燥10分钟。这种边缘涂层在下面称之为中间产品(Ⅰ)。用同样的设备，将一层20%(W/W)的聚异丁烯(oppanolB80，BASFCO)溶液涂在低粘结力的释放衬底(stotchpak1022，由3MCO.提供)的侧面，厚约600μm。该涂层用上面步骤所使用的干燥器在50℃温度下干燥5分钟。然后将干燥的聚异丁烯的聚合物重叠在中间制品(Ⅰ)上，再去掉释放衬底形成如图18所示的区域D。之后将得到的这个产品称之为中间产品Ⅱ。再使用相同的涂复设备，将一层含1%(W/W)的乙基羟基二降孕甾烯炔酮，10%的Span20(SigmaChemicalCO.提供)，10%的丙基乙二醇(FisherScientificCO.提供)和10%的月桂酸(SigmaChemicalCO.提供)的Duro-Tak(80-1054，NatinalStarchandChemicalCO.提供)的粘结溶液涂在中间产品(Ⅱ)上，厚约400μm。该涂层用前面使用的相同的干燥器在60℃的温度下干燥15分钟。在干燥完成之后，用释放衬底(ScotchPak1022，3MCO.提供)复盖三个区域的涂层。在涂复、干燥和叠层处理这些步骤之后的产品包括三个如图18所示的同心的区域。在这种情况下，区域C与区域B的面积比是1.25∶1。当用成人白人妇女的尸体皮肤按离体试验方法进行测定时，发现乙基羟基二降孕甾烯炔酮和雌二醇长时间的(140小时)在离体皮肤上的透过率分别为0.52±(0.07)和0.20(±0.03)μg/cm2/hr。如果区域B的面积是5cm2(区域C为6.25cm2)，这种结构和大小的Mr-TCD系统将能每天同时释放62.4(±8.4)μg的乙基羟基二降孕甾烯炔酮和30.0(±4.5)μg的雌二醇。因此，可以算出乙基羟基二降孕甾烯炔酮与雌二醇的日释放率之比为2.08。
这个例子说明了通过控制增强剂的成份、药物充填，每个区域的涂层区的厚度，可以用如上所述的Mr-TCD系统控制孕激素/雌激素的日释放率之比。
剂型的形状可以改变。区域可以是平行条的或者具有其它的适当的形状和/或结构。
可以用乙炔基雌二醇或其它可用的雌激素和上面所述的孕激素分别替代17-β-雌二醇或乙基羟基二降孕甾烯炔酮。
权利要求
1.一种经皮剂型，包括a.一个剂型成份不能透过的背片；b.一个储药囊层，它具有一个储药区，在该区域中，在液体介质中溶有用于经皮吸收的一种或多种药物，所说的药物是以微量储药囊或常量储药囊形式存在；c.所说的一种或多种药物的吸收率至少在24小时内基本上是恒定的，并以药物的经皮吸收的有效剂量提供；d.所说的储药囊区域具有一个能调节透过率的聚合物膜的外壁，所说的膜是基本上没有孔的，且提供一种或多种药物的基本上恒定的经皮吸收率；和e.所说的剂型适合于贴附到使用所说的剂型的患者身上。
2.按以权利要求1所说的剂型，其中储药囊内具有以常量储药囊区域的形式存在的药物。
3.按照权利要求2所说的剂型，其中储药囊层具有一个与所说的常量储药囊区域分开的粘结区域。
4.按照权利要求3所述的剂型，其中常量储药囊区域将适合于粘结所说的剂型的粘结层粘结到所说的患者身上。
5.按照权利要求1所述的剂型，其中所说的储药囊区域的药物是以微量储药囊形式存在。
6.按照权利要求5所述的剂型，它还包括一个第二区域，该区域粘结所说的患者。
7.按照权利要求1所述的剂型，其中所说的储药囊区域具有一粘结区域，该区域与所说的储药囊区域是分开的，且具有以微量储药囊形式存在的在其内扩散的药物。
8.按照权利要求1所述的剂型，其中所说的液体介质是生物相容的、易于混合的溶剂的组合物。
9.按照权利要求8所述的剂型，其中所说的溶剂之一是水。
10.按照权利要求8所述的剂型，其中易于混合的溶剂的组合物包括水和乙醇。
11.按照权利要求1所述的剂型，其中所说的液体介质包括C3-C4链烷二醇。
12.按照权利要求2所述的剂型，其中溶剂是丙二醇。
13.一种经皮剂型，包括a.一个剂量型成份不能透过的背片;b.一个装在所说背片上的储药囊层，该层具有多个区域，且其中至少有两个区域在使用时与使用所说剂型的患者的皮肤接触，并使一或多种药物可以同时经皮吸收。
14.按照权利要求2、5或13所述的剂型，其中所说的药物是从激素甾族化合物或它们的组合物中选取。
15.按照权利要求2所说的剂型，其中至少一种所说的药物是17-β-雌二醇。
16.按照权利要求2、5、7或13所述的剂型，其中药物是抗HIV的药物。
17.按照权利要求2、5、7或13所述的剂型，其中所说的药物是能提供综合治疗的药物组合物。
18.按照权利要求2、5、7或13所述的剂型，其中所说的药物是能提供综合治疗的利尿的和降血压药物的组合物。
19.按照权利要求2、5、7或13所述的剂型，其中所说的剂型具有有效剂量的一种或多种经皮吸收增强剂。
20.按照权利要求19所述的剂型，其中所说的经皮吸收增强剂是从包括长链的链烷酸，长链的链烷醇，乳酸的烷基酯和它们的组合物的基团中选择。
21.按照权利要求1所述的剂型，其中所说的膜是基本上没有孔的乙烯/乙烯基乙酸酯薄片。
22.用于使用权利要求2、5、7或13的剂型经皮施予一种或多种药物的方法。
全文摘要
本发明提供了一种经皮聚合物剂型，它包括一个背层和一个储药囊层。储药囊层可以具有多个在使用时与使用者的皮肤接触的区域，且可以具有不同的药物，可以提供可变的经皮吸收率，可以以微量储药囊形式或者一种或多种常量储药囊形式提供药物。储药囊区可以有含一种或多种药物的常量囊，该囊被一个背层和一层基本上无孔的透过力调节聚合物膜包裹，该膜在经皮吸收时直接或间接地接触皮肤。本发明还提供了一种使用该新颖剂型经皮给药的方法。
文档编号A61K9/70GK1092287SQ9311922
公开日1994年9月21日 申请日期1993年9月14日 优先权日1992年9月14日
发明者简逸文, 陈国神, 简德源 申请人:新泽西州州立大学(拉特格斯)