氨基酸衍生物的制作方法

专利名称：氨基酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基酸衍生物，更具体地讲，涉及作为药物的具有优良效果的氨基酸衍生物。
相关技术的描述在通常称为心衰的心脏病中，不仅急性心衰，而且不需要立即治疗的疾病(例如慢性心衰)，一旦发展，对于我们都是直接致命的。因此，长期以来人们一直在积极地进行所述疾病的治疗药物方面的研究。其结果，至今已开发了许多具有各种作用机制的治疗心衰的药物。
例如，以洋地黄为代表的强心苷类长期以来一直用作能改善心脏收缩力和运动耐受限度而不增加心率的药物。然而，这些强心苷具有如下缺点它们都有很窄的安全剂量范围，且仅能施用于有限范围的病人。另外，它们呈现出某些副作用，例如引起严重的心律失常，这限制了它们的应用。
为了减轻心衰的后方障碍引起的充血，有时使用利尿剂，例如利尿磺胺和螺内酯。尽管这些药物有如下优点，即它们也可应用于轻度的心衰病症并减轻主观症状;但它们也有下述的缺点它们呈现出例如电解质异常和血糖代谢障碍等副作用，并且不能直接涉及运动耐受限度和所谓“生命质量”的改善。
作为改善冠状血管血流量的血管扩张剂，硝酸酯类(如硝酸异山梨醇酯)和由布那唑嗪和哌唑嗪代表的α受体阻断剂类也一直在应用。虽然前者由于具有能减轻前负载、改善主观症状及运动耐受限度、立即产生作用和没有严重的副作用等特征，因而一直广泛使用，但它有易于产生耐受性的缺点。另一方面，后者的特征是能减轻前负载和后负载，并能增加心博出量。然而，有人报告这些药剂没有改善主观症状或运动耐受限度的作用。
另外，还有一直为人们所知的作为急性心衰紧急治疗的首选药物的β刺激药物类，例如多巴胺和杜丁胺，它们都有很强的增强心脏收缩力的作用。然而这些药物是易于耐受的，且有时引起心律失常等副作用。还知道它们产生某些其它的副作用，例如心肌障碍。因此必须谨慎使用这些药物。
近年来，心房促尿钠排泄肽水解酶(中性肽链内切酶NEP-24，11)抑制剂和血管紧张肽Ⅰ转化酶(下文简称ACE)抑制剂作为治疗心衰的新药正在引起人们的关注。
上述的心房促尿钠排泄肽(下文简称ANP)是存在于生物体内的一种激素，它除了具有有效的排水性利尿/促尿钠排泄作用、血管扩张作用等作用之外，还具有通过抑制交感神经从而对去甲肾上腺素的释放产生抑制作用、对肾脏中肾素的分泌的抑制作用、对肾上腺中醛甾酮的分泌的抑制作用、及通过增加静脉中的水通透性从而产生降低灌注的作用，等等。例如，关于在患有伴随前负载增加的充血性心衰的病人中ANP的功能，认为ANP分泌的加速与心房牵拉刺激成正比，并因此使循环体液的量受到代偿性控制。事实上，通过给予心衰病人ANP，可观察到肺动脉楔入压力降低和利尿作用，也获得心指数和心搏出量的改善。此外，有人报导ANP能抑制促进心衰恶性循环的内源性激素(例如醛甾酮和去甲肾上腺素)的释放，从而从各个角度减轻心衰的病理学状况。人们认为ANP的这些作用不仅在心衰的治疗中，而且在高血压的治疗中都是有利的。
然而，由于ANP是一种肽，它不能口服给药，且具有很差的代谢稳定性，这就带来一个问题，即目前在临床上它只能用于急性阶段。也有人报导在长期给药期间ANP的作用会减退，因此应小心地使用。
因此，考虑到ANP的上述特征，人们一直在更多地注意将上述ANP水解酶抑制剂(下文简称NEP抑制剂)作为口服给药的ANP联合制剂。据报导给予心衰病人NEP抑制剂可增加血液中的ANP浓度并产生促尿钠排泄作用。然而现有的NEP抑制剂对心血液循环动态方面仅有轻微作用，并不能明显地显示出减轻前负载和后负载的作用。
另一方面，已证明了是血管扩张剂之一的ACE抑制剂的用途，它抑制作为心衰的促进因素的血管紧张肽Ⅱ(下文简称AT-Ⅱ)的生成，因此对于慢性心衰，能明显改善NYHA的严重性和运动耐受限度，从而呈现出生命延长作用。但现有的ACE抑制剂对病人的有效率并不总是高的，且它们的有效性因病人的不同而差异很大。另外，有人指出下述问题由于ACE抑制剂具有副作用，例如引起低血压，这限制了其施用于患肾功能低下的那些病人。
本发明的描述如上所述，虽然NEP抑制剂和ACE抑制剂作为治疗心衰的新药已引起公众的注意，但现有的NEP抑制剂和ACE抑制剂在应用中均受到限制。因此迫切需要研究一种具有NEP抑制活性和ACE抑制活性两者的优点的药物。
鉴于上述情况，本发明人进行了有关药物的研究，所述药物可口服给药并具有良好的代谢稳定性和高的有效率，而且还可广泛地应用于具有各种并发症的病人。结果发现用如下所示的氨基酸衍生物或其可药用的盐可以达到期望的目的，从而完成了本发明。
本发明涉及药物组合物，它由治疗或预防有效剂量的通式(Ⅰ)代表的氨基酸衍生物或其可药用的盐及可药用赋形剂构成， 其中R1表示氢原子或酰基;
R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基、可带有取代基的芳基、或可带有取代基的杂芳基;
m和n各自独立地表示整数0、1或2;
J代表具有血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性的环状基团。
在上述通式(Ⅰ)中，在J的定义中给出的具有ACE抑制活性的环状基团包括具有ACE抑制活性的带有饱和或不饱和的单环或稠环的任何基团。其具体实例包括下列通式代表的那些基团，但并不只限于这些基团
其中R3代表氢原子或羧基保护基;
Y1代表式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基团[其中，R5、R6、R7和R8彼此相同或不同，且各自代表氢原子、低级烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氢原子或低级烷基)所示基团;p和q各自独立地表示0或1至4的整数，且p+q在6以下。
但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，当与选自R5至R9的任意两个取代基结合的碳原子相互邻接时，所述两个取代基可以和与它们结合的碳原子一起可形成可任选带有取代基的苯环或杂芳环。
另外，在R2是芳基的情形中，当p是2，q是2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′是0)所示基团，且与邻接的碳原子结合的选自R5、R6、R7和R8中的两个取代基一起形成苯环时，所述苯环必须被可带有取代基的芳基取代];
R4代表氢原子或可与R7或R8一起形成可含有一个硫原子或氧原子的5～7元环的基团。
为了进一步帮助理解本发明，下面给出本发明化合物的具体实例，但本发明决不限于这些实例。
其中
R1表示氢原子或酰基;
R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;
R3代表氢原子或羧基保护基;
R11和R12彼此相同或不同，且各自代表氢原子或低级烷基;
u代表0、1或2;
R19代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子;
m和n各自独立地代表0、1或2;
R14和R15各自代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基;
s和t各自代表整数0、1或2;
Y9代表式-(CH2)w-(其中w表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17代表氢原子或低级烷基)所示基团;
R10代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可任选带有取代基的芳基或可任选带有取代基的杂芳基;
Y4代表式-(CH2)x-(其中x代表整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17表示氢原子或低级烷基)所示基团;
R18代表氢原子、低级烷基或可带有取代基的芳基烷基。
在本发明中，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19的定义中所述的低级烷基意指具有1至8个碳原子(优选1至6个碳原子)的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和异戊基。在R2中，可以特别提及的是异丁基，更优选S-异丁基，即1(S)-甲基丙基。
R10、R13、R14和R15的定义中所述的低级烷氧基意指由上述的低级烷基衍生的基团，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
R2、R5、R6、R7、R8、R10、R14和R15的定义中所述的可带有取代基的芳基中，作为芳基的实例，可以举出苯基、2-萘基、3-萘基、蒽基等。
上述情况中的取代基指的是低级烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基等)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基等)、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、硝基、羟基、可被一或二取代的氨基、酰基(例如甲酰基和乙酰基等)、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基甲酰基、巯基、烷硫基、亚磺酰基、磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤原子、可被保护的羧基、可被保护的羧基烷基、酰基烷基等。
R2、R5、R6、R7、R8、R10、R14和R15的定义中所述的可带有取代基的杂芳基意指含有一个以上杂原子(例如氧、硫和氮原子)的3至8元(优选5至6元)环或稠环。
其具体实例包括噻吩基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、吲哚烷基(indolidinyl)、异吲哚基、吲哚基、嘌呤基、喹啉烷基(quinolidinyl)、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基等。
在上述情况中，其取代基的定义与上述芳基的取代基的定义相同。
R2、R5、R6、R7、R8和R18的定义中所述的可带有取代基的芳基烷基中，所述芳基的定义与上述芳基的定义相同。
在这种情况中，烷基的定义与上述低级烷基的定义相同。另外，这种情况中的取代基的定义与上述芳基的取代基的定义相同。
R2、R5、R6、R7和R8的定义中所述的可带有取代基的杂芳基烷基中，其定义与上述杂芳基的定义相同。
另外，这种情况中的烷基的定义与上述低级烷基的定义相同。这种情况中的取代基的定义也与上述杂芳基的取代基的定义相同。
R10、R13、R14、R15和R19的定义中所述的卤原子意指氟、氯、溴和碘原子等。
R3的定义中所述的羧基保护基指的是可在体内被分解并游离出羧基的那些基团。其实例包括低级烷基，例如甲基、乙基、叔丁基等;被可带有取代基的苯基取代的低级烷基，例如对甲氧基苄基、对硝基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基等卤代低级烷基，例如2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基等;低级烷酰氧基低级烷基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基;高级烷酰氧基低级烷基，例如十六烷酰氧基乙基、十七烷酰氧基甲基、1-十六烷酰氧基乙基等;低级烷氧羰基氧基低级烷基，例如甲氧羰氧基甲基、1-丁氧羰氧基乙基、1-(异丙氧羰氧基)乙基;羧基低级烷基，例如羧甲基、2-羧基乙基等;杂环基团，例如3-(2-苯并[c]呋喃酮)基等;可带有取代基的苯甲酰氧基低级烷基，例如4-甘氨酰氧基苯甲酰氧基甲基、4-[N-(叔丁氧羰基)甘氨酰氧基]苯甲酰氧基甲基等;(取代的二氧杂环戊烯)低级烷基，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等;环烷基取代的低级烷酰氧基低级烷基，例如1-环己基乙酰氧基乙基等;以及环烷氧羰氧基低级烷基，例如1-环己氧基羰氧基乙基等。
R1的定义中所述的酰基包括脂肪族、芳香族、杂环衍生的酰基。例如低级烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等)、杂芳酰基(例如呋喃甲酰基、烟酰基、异烟酰基等)。其中优选的实例为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等。
在本发明中，可药用的盐可举例如下无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等;有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等。
另外，本发明化合物由于其结构上的原因，可存在各种立体异构体。不必说，其中任何一个均在本发明的范围内。
本发明化合物中优选的化合物可举出下面通式(Ⅶ)所示的化合物 虽然这些化合物由于上述结构上的原因存在旋光异构体，但由下面通式(Ⅶ’)所示的化合物具有优选的立体结构 在通式(Ⅶ)所示的化合物中，由于相同的侧链部分 与环状基团相连，本发明化合物与具有类似结构的其它化合物相比，可产生增效作用。当静脉内给药时，当然可产生改善的效果，另外，由于生物利用性提高，因此，当口服给药时，当结构相似的化合物相较，它们可产生明显改善的效果。
下面给出制备本发明化合物的主要方法。当然，除了下面给出的制备方法外，结合已知的反应也可获得本发明的化合物。
制备方法A-1
其中，R2代表氢原子、低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;
R10代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基;
R1a代表酰基;
R3a代表羧基保护基;
p代表整数1或2;m和n各自独立地代表0至2的整数。
(步骤1)在此步骤中，将3-氨基苯并吖庚因-2-酮衍生物(XX)与羧酸衍生物(XXI)或其酰卤等活性衍生物缩合，得到酰胺衍生物(XXII)。该缩合反应按常规方法进行。例如，在本领域常用的缩合剂存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中，将3-氨基苯并吖庚因-2-酮衍生物(XX)与羧酸衍生物(XXI)反应，得到酰胺衍生物(XXII)。所述缩合剂的实例是EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)、DEC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐]或氰基膦酸二乙酯等。当通过羧酸衍生物(XXI)的酰氯进行缩合反应时，可使用本领域常用的氯化剂(例如亚硫酰氯和草酰氯等)于适宜的惰性溶剂中，将羧酸衍生物(XXI)转变成其酰氯，然后将其与3-氨基苯并吖庚因-2-酮衍生物(XX)反应，得到化合物(XXII)。
(步骤2)在此步骤中，通过常规方法将步骤1中得到的酰胺衍生物(XXII)的酯基和酰硫基脱保护，得到目的化合物(XXIII)。脱保护反应通过常规方法进行，例如，在稀的碱水溶液(例如氢氧化钠和氢氧化锂等)或稀无机酸水溶液中通过水解酰胺衍生物(XXII)来进行脱保护。
制备方法A-2当R10是可带有取代基的芳基时，可通过下述方法合成化合物(XX)

其中，R3a和p分别与上述各自的定义相同;
R10a代表可带有取代基的芳基;
X代表卤原子。
(步骤1)在此步骤中，将羟基四氢萘酮衍生物(XXIV)三氟甲磺酰化，得到三氟甲磺酰氧基化合物(XXV)。三氟甲磺酰化反应按下法进行在碱(例如吡啶)存在下，于惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中，将衍生物(XXIV)与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应。
(步骤2)在此步骤中，将步骤1中得到的三氟甲磺酰氧基化合物(XXV)与芳基硼酸化合物(Ⅹ)或芳基锡化合物(Ⅺ)偶合，得到芳基四氢萘酮衍生物(XXVI)。化合物(XXV)与化合物(Ⅹ)或(Ⅺ)的偶合反应在适当的碱和钯催化剂存在下于不影响此反应的适宜溶剂中进行。作为溶剂的实例，可举出烃类(例如甲苯等)和酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺)。作为碱的实例，可举出碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钙等)、有机碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉)。作为钯催化剂，可举出四(三苯膦)钯(O)。
(步骤3)在此步骤中，由步骤2中得到的芳基四氢萘酮衍生物(XXVI)通过常用的重排反应，得到苯并吖庚因衍生物(XXVII)。可按照本领域常用的方法，例如贝克曼重排、施密特重排等进行所述的重排反应。更具体地讲，在贝克曼重排的情况下，可通过用盐酸羟胺处理芳基四氢萘酮衍生物(XXVI)得到肟，然后例如在适宜的酸存在下加热该肟，得到苯并吖庚因衍生物(XXVII)。在施密特重排的情况下，例如通过在适宜的酸存在下与叠氮酸或叠氮化钠反应的方法来进行。作为所述的酸，可使用本领域常用的任何一种酸。其实例包括硫酸、多磷酸、三氯乙酸、甲磺酸等。
(步骤4和5)在这两个步骤中，通过将步骤3中得到的苯并吖庚因(XXVII)卤化和还原，得到3-卤代苯并吖庚因衍生物(XXIX)。
可按本领域通用的方法进行二卤化和还原反应。特别是，按Nagasawa等人的方法[J.Med.Chem.，14，501(1979)]进行所述反应可得到理想的结果。
即，首先将步骤3中得到的苯并吖庚因衍生物(XXVII)与PX5(其中X是Br或Cl)反应，得到二卤代苯并吖庚因衍生物(XXVIII)，然后在钯催化剂存在下催化氢化，得到3-卤代苯并吖庚因衍生物(XXIX)。
(步骤6)在此步骤中，通过将步骤5中得到的3-卤代苯并吖庚因衍生物(XXIX)叠氮化，得到叠氮化物(XXX)。
通过本领域常用的方法进行叠氮化反应。即在适宜溶剂(例如乙醇、二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中，将3-卤代苯并吖庚因衍生物(XXIX)与叠氮化钠或叠氮化锂反应。
(步骤7)在此步骤中，通过将步骤6中得到的叠氮化物(XXX)用常规方法烷基化，得到N-烷基化的化合物(XXXI)。
可以通过本领域常用的方法实施烷基化反应。例如，在强碱(例如氢化钠)存在下，于适宜溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中将叠氮化物(XXX)与碘代烷基酯反应，或在碱(如碳酸钾等)存在下，于四氢呋喃中，使用相转移催化剂(例如四正丁基溴化铵和苄基三乙基碘化铵等)，将叠氮化物(XXX)与卤代烷基酯反应。
(步骤8)在此步骤中，通过将步骤7中得到的N-烷基化的化合物(XXXI)用常规方法还原，得到胺化合物(XX′)。
可通过本领域常用的方法进行还原反应。例如，通过在适宜溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在催化剂(如钯/碳)存在下，催化氢化N-烷基化的化合物(XXXI)来实施还原反应。
作为制备其中Y3是基团-CH2-的通式(Ⅱ)化合物的中间体，胺化合物(XX′)是十分重要的。
制备方法B-1


在上述的一系列化学式中，R1a代表酰基R2代表氢原子、低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;R3a和R3a’代表羧基保护基;R14代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基;t代表整数0、1或2;m代表整数0、1或2;n代表整数0、1或2。
(步骤1)在此步骤中，通过常规方法进行邻苯二甲酰亚胺化，使2-噻吩基丙氨酸衍生物(XLⅡ)的氨基被保护，得到邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(XLⅢ)。按本领域常用的邻苯二甲酰亚胺化的方法，可得到化合物(XLⅡ)。例如，在碱(例如三乙胺等)存在下或不用任何碱，在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺或含水二噁烷等)中或不用任何溶剂，将邻苯二甲酸酐和化合物(XLⅡ)加热，或者，在碱(例如碳酸钠和碳酸氢钠等)存在下，将邻苯二甲酰亚胺化试剂(例如乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺等)与化合物(XLⅡ)反应，得到邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(XLⅢ)。
(步骤2)在此步骤中，通过常规方法将步骤1中得到的邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(XLⅢ)或其活性衍生物(例如其酰卤等)与氨基酸酯衍生物(Ⅻ)缩合，得到酰胺衍生物(XLⅣ)。
通过本领域常用的方法进行缩合反应。例如，在常用的缩合剂存在下，于惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中，将化合物(XLⅢ)与氨基酸酯衍生物(Ⅻ)反应，得到化合物(XLⅣ)。所述的缩合剂的实例是EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)或氰基膦酸二乙酯。
另外，当通过化合物(XLⅢ)的酰氯进行缩合反应时，先于适宜的惰性溶剂中，用常用的氯化剂(例如亚硫酰氯和草酰氯等)将化合物(XLⅢ)转变成其酰氯，然后将得到的酰氯与氨基酸酯衍生物(Ⅻ)反应，得到化合物(XLⅣ)。
(步骤3)在此步骤中，将步骤2中得到的酰胺衍生物(XLⅣ)的羟基氧化，得到醛衍生物(XLV)。通过常用的烷醇氧化方法可得到化合物(XLV)。例如，在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中，用草酰氯和二甲亚砜进行Swann氧化，或用二氧化锰进行氧化，可得到醛衍生物(XLV)。
(步骤4)在此步骤中，将步骤3中得到的醛衍生物(XLV)环化，经由烯胺衍生物直接得到酯衍生物(XLⅥ)或羧酸衍生物(XLⅦ)。例如，在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟乙酸处理化合物(XLV)，可得到酯衍生物(XLⅥ)。此外，在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的混合物或仅用三氟甲磺酸处理化合物(XLV)，可得到羧酸衍生物(XLⅦ)。
(步骤5)在此步骤中，通过常规方法将步骤4中直接得到的酯衍生物(XLⅥ)脱保护，得到羧酸衍生物(XLⅦ)。例如，在质子溶剂(如乙醇等)中，用三氟甲磺酸将酯衍生物(XLⅥ)进行质子强酸处理，得到羧酸衍生物(XLⅦ)。
(步骤6)在此步骤中，通过酯化保护步骤4和5中得到的羧酸衍生物(XLⅦ)的羧酸官能基，得到酯衍生物(XLⅧ)。作为所述的酯基，通常引入烷基、支链烷基或在步骤8中合成的化合物(L)的酰硫基不被水解的条件下能被选择性地脱保护的基团。通过本领域常用的方法进行酯化反应。例如，在无机酸(如盐酸和硫酸等)存在下使羧酸衍生物(XLⅦ)与醇反应，或者，在碱(如碳酸铯和碳酸钾等)存在下，于惰性溶剂(如二甲基甲酰胺和四氢呋喃等)中，将衍生物(XLⅦ)与例如二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反应，可得到酯衍生物(XLⅧ)。
(步骤7)在此步骤中，将步骤6中得到的酯衍生物(XLⅧ)的邻苯二甲酰亚氨基脱保护，得到胺化合物(XLⅨ)。此方法是常规方法。例如，在溶剂(如水、醇类和四氢呋喃等)中，用肼处理酯衍生物(XLⅧ)，脱去邻苯二甲酰亚氨基，可得到胺化合物(XLⅨ)。
(步骤8)在此步骤中，将羧酸衍生物(XⅢ)或其活性衍生物(例如其酰卤等)与步骤7中得到的胺化合物(XLⅨ)缩合，得到酰胺衍生物(L)。此反应按本领域常用方法进行。例如，在常用的缩合剂(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，将羧酸衍生物(XⅢ)与胺化合物(XLⅨ)反应，得到化合物(L)。当反应通过羧酸衍生物(XⅢ)的酰氯进行时，在适宜的惰性溶剂中，用本领域常用的卤化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)将羧酸衍生物(XⅢ)转化成其酰卤，然后将得到的酰卤与胺化合物(XLⅨ)反应，得到化合物(L)。
(步骤9)在此步骤中，通过常规方法使步骤8得到的酰胺衍生物(L)的酰硫基或酯基或两者脱保护，得到羧酸衍生物(LI)。当要消除的基团是常用的烷基、支链烷基等基团时，例如，将酰胺衍生物(L)于碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或者于无机酸的稀水溶液中水解，得到R1a为氢原子的巯基羧酸衍生物(LI)。当要消除的基团是叔丁基、芳烷基、支链芳基烷基等基团时，脱保护反应在酰硫基保持稳定的反应条件下进行，例如通过催化氢化或用三氟乙酸处理等等，可得到酰硫基羧酸衍生物(LI)。
(步骤10)在此步骤中，当步骤9得到的羧酸衍生物(LI)含有酰硫基时，将其水解，得到巯基羧酸衍生物(LⅡ)。水解反应可在本领域常用的水解条件下进行，即，在碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中进行。
制备方法B-2当n是0时，也可按下述方法合成化合物(LIV)。

在一系列化学式中，R1a、R2、R3a、R14、m和t各自具有前述意义。
(步骤1)在此步骤中，通过常规方法将α-羟基羧酸衍生物(XIV)与上述制备方法B-1的步骤7中得到的胺化合物(XLIX)缩合，得到α-羟基羧酰胺衍生物(LⅢ)。类似于制备方法B-1的步骤8，在本领域常用的缩合剂(例如EEDQ、DCC、DEC、氰基膦酸二乙酯等)存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中使化合物(XIV)和(XLIX)反应，可得到酰胺衍生物(LⅢ)。
(步骤2)在此步骤中，通过常规方法将步骤1得到的酰胺衍生物(LⅢ)的羟基酰硫化，得到酰硫基衍生物(LIV)。可按常用的酰硫化方法合成化合物(LIV)。例如，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使用三苯膦和DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)等偶氮二甲酸酯，通过Mitsunobu型反应处理化合物(LⅢ)，可得到酰硫基衍生物(LIV)。
制备方法B-3通过下述方法可制得通式(LIb)代表的化合物



在一系列化学式中，R1a代表酰基;R2代表氢原子、低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;R3a代表羧基保护基;R15代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基;s代表整数0、1或2;m代表整数0、1或2;n代表整数0、1或2。
(步骤1)在此步骤中，通过邻苯二甲酰亚胺化保护3-噻吩基丙氨酸衍生物(LV)的氨基，得到邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(LVI)。可通过本领域常用的方法得到化合物(LVI)。例如，在碱(如三乙胺等)存在下或不用任何碱，在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺和含水二噁烷等)中或不用任何溶剂，将邻苯二甲酸酐与化合物(LV)一起加热，或者，在碱(如碳酸钠和碳酸氢钠等)的存在下，将邻苯二甲酰亚胺化试剂(如乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺等)与化合物(LV)反应，得到邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(LVI)。
(步骤2)在此步骤中，通过常规方法将步骤1得到的邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(LVI)或其活性衍生物(如其酰卤等)与氨基酸酯衍生物(Ⅻ’)缩合，得到酰胺衍生物(LVⅡ)。
通过本领域常用的方法进行缩合反应。例如，在常用的缩合剂(例如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，将化合物(LVI)与氨基酸酯衍生物(Ⅻ’)反应，得到化合物(LVⅡ)。当缩合反应通过化合物(LVI)的酰氯进行时，先在适宜的惰性溶剂中用常用的氯化剂(如亚硫酰氯和草酰氯)将化合物(LVI)转变成酰氯，然后将得到的酰氯与氨基酸酯衍生物(Ⅻ′)反应，可得到化合物(LVII)。
(步骤3)在此步骤中，通过常规方法将步骤2得到的酰胺衍生物(LVⅡ)的羟基氧化，得到醛衍生物(LVⅢ)。可通过常用的烷醇氧化方法得到化合物(LVⅢ)。例如，在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中，使用草酰氯和二甲亚砜进行Swann氧化或使用二氧化锰进行氧化，可得到醛化合物(LVⅢ)。
(步骤4)在此步骤中，通过常规方法将步骤3得到的醛衍生物(LVⅢ)环化，经由烯胺衍生物而得到酯衍生物(LIX)。此外，此步骤也可按下法进行将醛衍生物环化，经由烯胺衍生物直接得到羧酸衍生物(LX)。
例如，在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟乙酸处理化合物(LVⅢ)，可得到酯衍生物(LIX)。另外，在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中，用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的混合物或只用三氟甲磺酸处理化合物(LVⅢ)，可得到羧酸衍生物(LX)。
(步骤5)在此步骤中，使步骤4得到的酯衍生物(LIX)脱保护，得到羧酸衍生物(LX)。例如，在质子溶剂(如乙醇等)中，用质子强酸(如三氟甲磺酸)处理酯衍生物(LIX)，可得到羧酸衍生物(LX)。
(步骤6)在此步骤中，通过酯化保护步骤4和5中得到的羧酸衍生物(LX)的羧酸官能基，得到酯衍生物(LXIV)。
作为保护基，可引入常用的烷基、支链烷基或在步骤8合成的化合物(LXⅢ)的酰硫基不被水解的条件下可选择性地脱保护的基团。按本领域常用的方法进行酯化反应。例如，在无机酸(如盐酸或硫酸等)存在下，使羧酸衍生物(LX)与醇反应，或者，也可在碱(如碳酸铯和碳酸钾等)存在下，于惰性溶剂(如二甲基甲酰胺和四氢呋喃等)中，使衍生物(LX)与例如二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反应，可得到酯衍生物(LXIV)。
(步骤7)在此步骤中，使步骤6得到的酯衍生物(LXIV)的邻苯二甲酰亚氨基脱保护，得到胺化合物(LXⅡ)。通过常规方法进行此反应。例如，在溶剂(如水、醇和四氢呋喃等)中，用肼处理化合物(LXIV)，使邻苯二甲酰亚胺脱保护，可得到胺化合物(LXⅡ)。
(步骤8)在此步骤中，将羧酸衍生物(XⅢ)或其活性衍生物(如其酰卤等)与步骤7得到的胺化合物(LXⅡ)缩合，得到酰胺衍生物(LXⅢ)。通过本领域常用的方法进行此反应。例如，在常用的缩合剂(例如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)的存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使羧酸衍生物(XⅢ)与胺化合物(LXⅡ)反应，得到化合物(LXⅢ)。当通过羧酸衍生物(XⅢ)的酰卤进行反应时，先于适宜的惰性溶剂中用本领域常用的卤化剂(如亚硫酰氯、草酰氯等)将羧酸衍生物转变成酰卤，然后将得到的酰卤与胺化合物(LXⅡ)反应，得到化合物(LXⅢ)。
(步骤9)在此步骤中，通过常规方法使步骤8得到的酰胺衍生物(LXⅢ)的酰硫基或酯基或两者脱保护，得到羧酸衍生物(LIa)。当要消除的基团是常用的烷基、支链烷基等基团时，例如，使酰胺衍生物(LXⅢ)在碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中水解，得到R1a为氢的巯基羧酸衍生物(LIa)。另外，当要消除的基团是叔丁基、烯丙基烷基、支链烯丙基烷基等基团时，脱保护反应在酰硫基仍保持稳定的反应条件下进行，例如通过催化氢化或用三氟乙酸处理等，得到酰硫基羧酸衍生物(LIa)。
(步骤10)在此步骤中，当步骤9得到的羧酸衍生物(LIa)含有酰硫基时，将其水解，得到巯基羧酸衍生物(LIb)。可在本领域常用的水解条件下进行水解反应，即在碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中进行水解。
制备方法B-4当n为0时，通过下述方法也可合成化合物(LVIa)
在一系列化学式中，R1a代表酰基R2代表氢原子、低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基R3a代表羧基保护基;R15代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基;s代表整数0、1或2;m代表整数0、1或2。
(步骤1)在此步骤中，通过常规方法将α-羟基羧酸衍生物(XIV)与上述制备方法B-3的步骤7中得到的胺化合物(LXⅡ)缩合，得到α-羟基酰胺衍生物(LXV)。类似于制备方法B-3的步骤8，在本领域常用的缩合剂(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使化合物(XIV)和(LXⅡ)反应，可得到酰胺衍生物(LXV)。
(步骤2)在此步骤中，将步骤1得到的酰胺衍生物(LXV)的羟基酰硫化，得到酰硫基衍生物(LVIa)。可按常用的羟基酰硫化方法合成化合物(LVIa)。例如，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使用三苯膦和偶氮二甲酸酯(如DIAD，即偶氮二甲酸二异丙酯等)，通过Mitsunobu型反应处理化合物(LXV)，可得到酰硫基衍生物(LVIa)。
制备方法C-1通过下述方法制备通式(Ⅶ)代表的化合物。

在一系列化学式中，R1代表氢原子或酰基J代表具有ACE抑制活性的环状基团。
(步骤1)此步骤即将D-别异亮氨酸(XXXⅡ)的氨基溴化，得到溴化物(XXXⅢ)。可按本领域常用的立体选择性溴化的方法得到溴化物(XXXⅢ)。例如，在溴化氢的水溶液中用亚硝酸盐(如亚硝酸钠和亚硝酸银等)处理化合物(XXXⅡ)，可得到溴化物(XXXⅢ)。
(步骤2)在此步骤中，将步骤1得到的溴化物(XXXⅢ)的溴基团转变成酰硫基，得到酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)。按常规方法进行此反应。例如，在极性溶剂(如乙腈和丙酮等)中，将溴化物(XXXⅢ)与硫代乙酸盐(如硫代乙酸钾和硫代乙酸钠等)反应，或者，在碱(如碳酸钾和碳酸铯等)存在下，将溴化物(XXXⅢ)与硫代羧酸(如硫代乙酸和硫代苯甲酸等)反应，可得到酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)。
(步骤3)在此步骤中，将步骤2得到的酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)或其活性衍生物(如其酰卤等)与氨基酸酯衍生物(XXXV)缩合，得到酰胺衍生物(Ⅶ)。例如，在常用的缩合剂(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)与氨基酸酯衍生物(XXXV)反应，得到酰胺衍生物(Ⅶ)。当缩合反应通过酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)的酰氯进行时，先于适宜溶剂中用常用的氯化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)将酰硫基戊酸衍生物(XXXⅣ)转变成酰氯，然后将得到的酰氯与氨基酸酯衍生物(XXXV)反应，得到目标化合物(Ⅶ)。
制备方法C-2通过下述方法也可制得通式(Ⅶ)代表的化合物。

在一系列化学式中，R1和J具有前述意义。
(步骤1)在此步骤中，将制备方法C-1的步骤1中得到的溴代羧酸衍生物(XXXⅢ)或其活性衍生物(如其酰卤等)与氨基酸酯衍生物(XXXⅦ)缩合，得到酰胺衍生物(XXXⅧ)。通过进行与制备方法C-1的步骤3相同的处理，可得到酰胺衍生物(XXXⅧ)。
(步骤2)在此步骤中，将步骤1得到的酰胺衍生物(XXXⅧ)的溴基团转变成酰硫基，得到酰胺衍生物(Ⅶ)，它与制备方法C-1的步骤3中得到的化合物是同一化合物。按与制备方法C-1的步骤2相同的方法进行处理，可得到酰胺衍生物(Ⅶ)。
制备方法C-3在通式(Ⅶ)代表的化合物中，也可通过下述方法得到其中R3是氢原子的化合物。
在一系列化学式中，R1代表氢原子或酰基R3a代表羧基保护基R4代表氢原子、低级烷基或可带有取代基的芳基烷基;Y1的定义与前述定义相同。
即，通过常规方法，将可通过制备方法C-1和C-2得到的化合物(XL)的酯基或酯基和酰硫基两者脱保护，得到羧酸衍生物(XLI)。当要消除的基团是常用的烷基、支链烷基等基团时，将酰胺衍生物(Ⅶ)在碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中水解，得到R1为氢的羧酸衍生物(XLI)。另外，当要消除的基团是叔丁基、支链的烯丙基烷基、二苯甲基或甲硅烷基乙基(如三甲基甲硅烷基乙基等)等基团时，在酰硫基仍保持稳定的反应条件下仅使酯基部分脱保护，例如，通过用三氟乙酸或氟化烷基铵处理，可得到酰硫基羧酸衍生物(XLI)。
制备方法D-1通过下述方法可制备由下面通式(D)代表的化合物。
其中，R1、R2、R3、R18、m和n各自具有前述意义。


在代表上述制备方法D-1的一系列化学式中，R2、R3a、R18和n各自具有前述意义。R1a代表一个基团，该基团选自上述R1的定义中除氢原子外的那些基团。
(步骤1)在此步骤中，将公知的环状氨基酸衍生物(Ⅰ)或通过公知方法得到的环状氨基酸衍生物(Ⅰ)硝化。
通过常规方法进行上述的硝化。通常可例举下述方法在惰性有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷等)中，用本领域常用的硝化剂(例如四氟硼酸硝鎓等)处理，进行硝化的方法;在乙酸、乙酐或硫酸等的存在下，用发烟硝酸等进行硝化的方法;等等。
(步骤2)在此步骤中，将步骤1中得到的硝基化合物(Ⅱ)的羧酸官能基酯化。
上述的酯引入低级烷基或一个可在后面步骤6中要合成的化合物(Ⅸ)的乙酰硫基不被水解的反应条件下选择性地脱保护的基团。通过下述方法可得到酯化合物(Ⅳ)例如，在无机酸(例如盐酸或硫酸等)存在下，将硝基化合物(Ⅱ)与醇反应;或者在碱(例如碳酸铯和碳酸钾等)存在下，于惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺和四氢呋喃等)中，将硝基化合物(Ⅱ)与二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反应。
(步骤3)在此步骤中，通过常规方法还原步骤2中得到的化合物(Ⅳ)的硝基，得到苯胺化合物(Ⅵ)。
可按本领域常用的方法进行上述的还原反应。例如，通常可用钯、铂等作为催化剂进行催化还原，或用金属(例如锌和铁等)在酸性条件下进行还原。
(步骤4)在此步骤中，将步骤3中得到的苯胺化合物(Ⅵ)与公知的氯磺酸衍生物或通过已知方法得到的氯磺酸衍生物反应，得到磺酰胺衍生物(Ⅶ)。
例如，在碱(如吡啶、三乙胺和碳酸钠等)的存在下，使用惰性溶剂(如乙腈、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷等)，将苯胺化合物(Ⅵ)与氯磺酸衍生物反应，可得到磺酰胺衍生物(Ⅶ)。
(步骤5)在此步骤中，将步骤4中得到的磺酰胺衍生物(Ⅶ)的邻苯二甲酰亚氨基脱保护，得到胺化合物(Ⅷ)。
可按常规方法进行上述的脱保护反应。例如，通常可在溶剂(如水、醇类和四氢呋喃等)中用肼处理化合物(Ⅶ)，脱去邻苯二甲酰亚氨基，得到胺化合物(Ⅷ)。
(步骤6)在此步骤中，将公知的羧酸衍生物或按公知方法制得的羧酸衍生物，或其活性衍生物(如其酰卤等)，与步骤5中得到的胺化合物(Ⅷ)缩合，得到酰胺衍生物(Ⅸ)。
可按常规方法进行上述的缩合反应。例如，在缩合剂(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺·盐酸盐)、DEC或氰基膦酸二乙酯等)存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，将上述的羧酸衍生物与胺化合物(Ⅷ)反应，得到酰胺衍生物(Ⅸ)。当通过所述羧酸衍生物的酰氯进行缩合反应时，可在适宜的惰性溶剂中用氯化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)先将所述的羧酸衍生物转变成其酰氯，然后将得到的酰氯与胺化合物(Ⅷ)反应，得到酰胺衍生物(Ⅸ)。
(步骤7)在此步骤中，使上述步骤6中得到的酰胺衍生物(Ⅸ)的酯基或酰硫基或者它们两者脱保护，得到目标化合物(Ⅹ)。当酯基是通常的烷基、支链烷基等时，将酰胺衍生物(Ⅹ)在碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中水解，得到R1为氢的巯基羧酸衍生物(Ⅹ)。当酯基是叔丁基、烯丙基烷基、支链的烯丙基烷基等基团时，可在酰硫基仍保持稳定的条件下，通过催化氢化或使用三氟乙酸等进行脱保护反应，得到酰硫基羧酸(Ⅹ)。
制备方法D-2上述通式(D)代表的化合物中，可按下述方法制备其中n是0的那些化合物。


在上述的一系列化学式中，R1a、R2、R3a、R18和m各自具有前述意义。
(步骤1)在此步骤中，将公知的α-羟基羧酸衍生物(Ⅺ)或通过公知方法制得的α-羟基羧酸衍生物(Ⅺ)与上述制备方法D-1的步骤5中得到的胺化合物(Ⅷ)缩合，得到酰胺衍生物(Ⅻ)。
在上述的缩合反应中，与上述制备方法D-1的步骤6类似，在缩合剂例如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺·盐酸盐)、DEC或氰基膦酸二乙酯等存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中将化合物(Ⅺ)与化合物(Ⅷ)反应，可得到酰胺衍生物(Ⅻ)。
(步骤2)在此步骤中，使步骤1中得到的酰胺衍生物(Ⅻ)的羟基硫酯化，得到酰硫基衍生物(Ⅻ)。化合物(XⅢ)可按常用的羟基的硫酯化方法合成。例如在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使用三苯膦和偶氮二甲酸酯(例如DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)等)，通过Mitsunobu型反应处理化合物(Ⅻ)，可得到酰硫基衍生物(XⅢ)。
(步骤3)在此步骤中，使上述步骤2中得到的酰胺衍生物(XⅢ)的酯基或酰硫基或两者脱保护，得到羧酸衍生物(XIV)。可按与上述制备方法D-1的步骤7相同的方法合成羧酸衍生物(XIV)。
制备方法E-1下面通式(E)代表的化合物可通过下述方法制备。
其中，R1代表氢原子或酰基;
R2代表氢原子、低级烷基、可任选被取代的杂芳基或可任选被取代的芳基烷基;
R3代表氢原子、低级烷基或芳基烷基;
R19代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子;
p、m和n各自独立地代表整数0、1或2。




在上述的一系列化学式中，R2、R19、p、n和m各自具有前述意义;
R1a代表选自上述R1的定义中除氢原子外的那些基团的基团;
R3a代表选自上述R1的定义中除氢原子外的那些基团的基团。
(步骤1)在此步骤中，通过按常规方法进行邻苯二甲酰亚胺化保护通式(Ⅳ)代表的联苯基氨基酸衍生物的氨基，得到邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(Ⅴ)。可通过本领域常用的方法进行邻苯二甲酰亚胺化反应。例如，在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺和二噁烷等)中或不用任何溶剂，将邻苯二甲酸酐与化合物(Ⅳ)一起加热，或者，在碱(如碳酸钠和碳酸氢钠等)存在下将邻苯二甲酰亚胺化剂(例如乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺)与化合物(Ⅳ)反应，可得到邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(Ⅴ)。
(步骤2)在此步骤中，通过常规方法将步骤1得到的邻苯二甲酰亚胺羧酸衍生物(Ⅴ)或其活性衍生物(如其酰卤等)与通式(Ⅵ)代表的氨基酸酯衍生物缩合，得到酰胺衍生物(Ⅶ)。按本领域常用的方法进行缩合反应。例如，在常用的缩合剂(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)、DEC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐]或氰基膦酸二乙酯)的存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃等)中使化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)反应，得到化合物(Ⅶ)。当缩合反应通过化合物(Ⅴ)的酰氯进行时，先用常用的氯化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)于适宜的惰性溶剂中将化合物(Ⅴ)转变成其酰氯，然后将得到的酰氯与胺化合物(Ⅵ)反应，得到化合物(Ⅶ)。
(步骤3)在此步骤中，将步骤2得到的酰胺衍生物(Ⅶ)的羟基氧化，得到醛衍生物(Ⅷ)。可通过常用的烷醇氧化方法得到化合物(Ⅷ)。例如，在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中，用草酰氯和二甲亚砜进行Swann氧化反应，或用氯铬酸吡啶鎓或二氧化锰进行氧化反应，可得到醛衍生物(Ⅷ)。
(步骤4)在此步骤中，通过常规方法将步骤3得到的醛衍生物(Ⅷ)环化，得到烯胺化合物(Ⅸ)。例如，通过在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中用三氟乙酸处理醛衍生物(Ⅷ)，可得到烯胺化合物(Ⅸ)。
(步骤5)在此步骤中，使步骤4得到的烯胺化合物(Ⅸ)进行弗瑞德一克莱福特反应，得到相应的三环衍生物(Ⅹ)。此反应可按本领域常用的方法进行。例如，通过在适宜的非质子传递溶剂(如二氯甲烷和氯仿等)中用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐的混合物或仅用三氟甲磺酸处理化合物(Ⅸ)，可得到三环衍生物(Ⅹ)。
(步骤6)在此步骤中，通过酯化保护步骤5得到的三环衍生物(Ⅹ)的羧酸官司能基，得到酯衍生物(Ⅺ)。作为酯基团，可以引入通常的烷基、支链烷基或在步骤8中要合成的化合物(XIV)的酰硫基不被水解的反应条件下可选择性地脱保护的基团。通过本领域常用的方法进行酯化反应。例如，在无机酸(如盐酸或硫酸等)存在下，将化合物(Ⅹ)与醇反应，或者在碱(如碳酸铯和碳酸钾等)存在下，于惰性溶剂(如二甲基甲酰胺和四氢呋喃等)中将化合物(Ⅹ)与例如二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基乙醇反应，可得到酯衍生物(Ⅺ)。
(步骤7)在此步骤中，使步骤6得到的三环衍生物(Ⅺ)的邻苯二甲酰亚氨基脱保护，得到胺化合物(Ⅻ)。通过常规方法进行此反应。例如，在溶剂(如水、醇和四氢呋喃等)中用肼处理化合物(Ⅺ)，使邻苯二甲酰胺亚胺脱保护，可得到胺化合物(Ⅻ)。
(步骤8)在此步骤中，将通式(XⅢ)代表的羧酸衍生物或其活性衍生物(如其酰卤等)与步骤7得到的胺衍生物(Ⅻ)缩合，得到酰胺衍生物(XIV)。通过常规方法进行此反应。例如，在常用的缩合剂(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)的存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中将羧酸衍生物(XⅢ)与胺衍生物(Ⅻ)反应，得到酰胺衍生物(XIV)。当反应通过羧酸衍生物(XⅢ)的酰卤进行时，先用本领领域常用的卤化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)于适宜的惰性溶剂中将羧酸衍生物(XⅢ)转化成酰卤，然后将得到的酰卤与胺衍生物(Ⅻ)反应，得到酰胺衍生物(XIV)。
制备方法E-2当上述通式(E)中R3是氢原子时，该化合物可通过下述方法制备。
在一系列化学式中，R1、R2、R3a、R19、p、n和m各自具有前述意义。
即，通过常规方法使通式(XIV′)代表的酰胺衍生物脱保护，得到通式(XV)代表的羧酸衍生物。
通过本领域常用的方法进行脱保护反应。例如，当目标化合物羧酸衍生物(XV)中的R1是酰基时，选择其中R2a是叔丁基或芳烷基等的羧酸衍生物作为原料化合物，然后在保持酰硫基稳定的反应条件下，例如通过催化氢化或用三氟乙酸处理，使该原料化合物脱保护，可得到目标化合物(XV)。
另外，当目标化合物羧酸衍生物(XV)的R1是氢原子时，选择其中R2a是低级烷基的酰胺衍生物作为原料化合物，在碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中水解该原料化合物，得到目标化合物(XV)。
制备方法E-3当上述通式(E)中R1和R2都是氢原子时，也可按下述方法制备化合物(XV′)。

在一系列化学式中，R1a、R2、R3a、R19、p、n和m各自具有前述意义。
即，本反应包括通过常规方法水解通式(XIV)代表的羧酸衍生物，得到巯基羧酸衍生物(XVI)。
通过本领域常用的方法进行水解反应。例如，可在碱(例如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中进行水解反应。
制备方法E-4当上述通式(E)中m为0时，也可按下述方法合成化合物(XIV′)
在一系列化学式中，R1a、R2、R3a、R19、p和n各自具有前述意义。
(步骤1)在此步骤中，将α-羟基羧酸衍生物(XVⅡ)与上述制备方法E-1的步骤7中得到的胺化合物(Ⅻ)缩合，得到α-羟基羧酰胺衍生物(XVⅢ)。类似于上述制备方法1的步骤8，在本领域常用的缩合剂(如EEDQ、DCC、DEC或氰基膦酸二乙酯)存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中将化合物(Ⅻ)和(ⅩⅦ)进行反应，可得到酰胺衍生物(XVⅢ)。
(步骤2)在此步骤中，将步骤1得到的酰胺衍生物(XVⅢ)的羟基转变成酰硫基，得到酰硫基衍生物(XIV′)。可按常用的将羟基转变成酰硫基的方法合成化合物(XIV′)。例如，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使用三苯膦和DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)等偶氮二甲酸酯，通过Mitsunobu型反应处理化合物(XVⅢ)，可得到酰硫基衍生物(XIV′)。
制备方法F-1在下面通式(F)代表的化合物中，除其中R1和R3各自为氢原子的那些化合物外，其余化合物可按下述方法制备。
其中，R1代表氢原子或酰基;
R2代表氢原子、低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂芳基烷基或低级烷氧基;
R3代表氢原子或羧基保护基;
m和n各自独立地代表整数0、1或2。
在一系列化学式中，R2、m和n各自具有前述意义;R1a代表一个基团，该基团选自上述R1的定义中给出的除氢原子外的那些基团;R3a代表一个基团，该基团选自上述R3的定义中给出的除氢原子外的那些基团。
即，将通式(Ⅰ)代表的羧酸衍生物或其活性衍生物(如其酰卤等)与通式(Ⅱ)代表的胺衍生物缩合，得到酰胺衍生物(Ⅲ)。
可按常规方法进行上述缩合反应。例如，通常可在常用的缩合剂存在下进行缩合反应。所述缩合剂的实例是1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(下文简称EEDQ)、1，3-二环己基碳化二亚胺·盐酸盐(下文简称DCC)或氰基膦酸二乙酯等。
另外，作为反应溶剂，可使用在反应中保持惰性的所有有机溶剂。其实例包括二氯甲烷、四氢呋喃等。
当通过羧酸衍生物(Ⅰ)的酰氯进行缩合反应时，先于适宜的惰性溶剂中用常用的氯化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)将羧酸衍生物(Ⅰ)转变成酰氯，然后将得到的酰氯与胺衍生物(Ⅱ)反应，得到化合物(Ⅲ)。
制备方法F-2在上面通式(F)代表的化合物中，其中R1和R3各自为氢原子的那些化合物可按下述方法制备。

在一系列化学式中，R2、m、n、R1a和R3a各自具有前述意义。
即，通过常规方法水解通式(Ⅲ)的酰胺化合物，得到巯基羧酸衍生物(Ⅳ)。可采用本领域常用的方法进行水解反应。例如，在碱(例如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中，使酰胺化合物(Ⅲ)反应。
制备方法F-3在上述通式(F)代表的化合物中，其中n是0的那些化合物可按下述方法制备。

在一系列化学式中，R2、m、R1a和R3a各自具有前述意义。
(步骤1)此步骤即将通式(Ⅴ)代表的乳酸衍生物或其反应活性衍生物(如其酰卤等)与胺衍生物(Ⅱ)缩合，得到酰胺衍生物(Ⅵ)。类似于上述的制备方法F-1，在缩合剂(如EEDQ或氰基膦酸二乙酯等)存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使化合物(Ⅴ)和(Ⅱ)反应，得到酰胺衍生物(Ⅵ)。
(步骤2)此步骤即用常规方法使步骤1得到的酰胺衍生物(Ⅵ)的羟基硫酯化，得到酰硫基衍生物(Ⅶ)。
作为使羟基硫酯化的方法，例如，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，用三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯(下文简称为DIAD)等偶氮二甲酸酯，通过Mitsunobu型反应处理化合物(Ⅵ)，得到目标化合物(Ⅶ)。
另外，在通式(F)代表的化合物中，其中R2和R3均为氢的化合物可按与制备方法F-2相同的方法进行水解而制得。
下面将描述在制备方法F-1和F-3中使用的原料化合物的主要合成方法。
制备方法F-4在制备方法F-3中使用的由上述通式(Ⅴ)代表的化合物和制备方法F-1中使用的由上述通式(Ⅰ)代表的化合物中，其中n为0的那些化合物可按下述方法合成。

在一系列化学式中，R2、m、和R3a各自具有前述意义R20代表式-CHPh2(其中Ph代表苯基)、-CPh3或-(CH2)2-Si(CH3)3所示基团。
(步骤1)此步骤即将通式(Ⅷ)代表的氨基酸衍生物羟基化，得到乳酸衍生物(Ⅴ)，它是制备方法F-3的原料。
通过常用的氨基酸羟基化的方法可合成上述的乳酸衍生物(Ⅴ)。例如，通过在酸性水溶液(如稀盐酸或稀硫酸等)中处理氨基酸衍生物(Ⅷ)和重氮化剂(如亚硝酸钠和亚硝酸银等)，可合成乳酸衍生物(Ⅴ)。
(步骤2)此步骤即通过酯化保护步骤1得到的乳酸衍生物(Ⅴ)的羧酸官能基，得到酯衍生物(Ⅸ)。
作为适宜的保护基，应引入这样的基团，即该基团在后面步骤3要合成的化合物(Ⅹ)的酰硫基不被水解的条件下可选择性地脱保护。例如，在碱(如碳酸铯和碳酸钾等)的存在下，在本领域常用的惰性溶剂(如二甲基甲酰胺和四氢呋喃等)中，将乳酸衍生物(Ⅴ)与二苯基溴甲烷、三苯基溴甲烷或三甲基甲硅烷基溴乙烷反应，可得到乳酸酯衍生物(Ⅸ)。
(步骤3)此步骤即将步骤2得到的乳酸酯衍生物(Ⅸ)的羟基硫酯化。
可按制备方法F-3的步骤2相同的方法进行此步反应。
(步骤4)此步骤即将步骤3得到的酰硫基衍生物(Ⅹ)的酯基脱保护，得到羧酸衍生物(Ⅺ)。当酯保护基R4是芳烷基(如二苯甲基和三苯甲基等)时，用三氟乙酸和苯甲醚处理酰硫基衍生物(Ⅹ)，可得到羧酸衍生物(Ⅺ)。另外，当酯保护基R4是甲硅烷基烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)时，用氟化合物(如氟化钾和氟化四丁基铵)处理酰硫基衍生物(Ⅹ)，可得到羧酸衍生物(Ⅺ)。
通过本领域常用的方法或这些方法的组合，可得到本发明化合物。下面描述主要的制备方法。
制备方法1在通式(Ⅰ)代表的化合物中，通过下述方法可制得其中R1是前面定义的除氢原子外的基团的那些化合物(Ⅹ)。
在一系列化学式中，R1a代表酰基;R2代表氢原子、低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;
m和n各自独立地代表整数0、1或2;
J代表具有血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性的环状基团。
即，通过常规方法将通式(Ⅷ)代表的氨基酸衍生物与通式(Ⅸ)代表的羧酸衍生物或其活性衍生物(如其酰卤等)缩合，得到通式(Ⅹ)代表的酰胺衍生物。
通过本领域常用的方法进行该缩合反应。例如，在常用的缩合剂(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)、DEC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)或氰基膦酸二乙酯)的存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃等)中，使氨基酸衍生物(Ⅷ)与羧酸衍生物(Ⅸ)反应，可得到酰胺衍生物(Ⅹ)。
当缩合反应通过羧酸衍生物(Ⅸ)的酰氯进行时，先在适宜的惰性溶剂中用常用的氯化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)将羧酸衍生物(Ⅸ)转变成酸氯，然后将得到的酰氯与氨基酸衍生物(Ⅷ)反应，得到目标化合物，即酰胺衍生物(Ⅹ)。
制备方法2当R1是氢原子时，也可按下述方法制备化合物(Ⅺ)。

在一系列化学式中，R1a、R2、J、n和m各自具有前述意义。
本方法即通过常规方法使制备方法1得到的酰胺衍生物(Ⅹ)的酯基和酰硫基脱保护，得到氨基酸衍生物，即目标化合物(Ⅺ)。
通过本领域常用的方法进行脱保护反应。即，在碱(如氢氧化钠和氢氧化锂等)的稀水溶液中或在无机酸的稀水溶液中水解酰胺衍生物(Ⅹ)。
制备方法3在通式(Ⅰ)代表的化合物中，通过下述方法也可制备其中n是0的化合物(XIV)。

在一系列化学式中，R1a、R2、m和J各自具有前述意义。
(步骤1)此步骤即将通式(Ⅻ)代表的乳酸衍生物或其反应活性衍生物(如其酰卤等)与通式(Ⅷ)代表的胺衍生物缩合，得到酰胺衍生物(XⅢ)。类似于上述的制备方法1，在缩合剂(如EEDQ或氰基膦酸二乙酯等)的存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使化合物(Ⅻ)与(Ⅷ)反应，可得到酰胺衍生物(ⅩⅢ)。
(步骤2)此步骤即按常规方法将步骤1得到的酰胺衍生物(ⅩⅢ)的羟基硫酯化，得到通式(XIV)代表的目标化合物。
使所述羟基硫酯化的方法的一个实例是在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中使用三苯膦和偶氮二甲酸酯(如偶氮二甲酸二异丙酯(下文称为DIAD)等)，通过Mitsunobu型反应处理酰胺衍生物(XⅢ)，得到目标化合物(XIV)。
制备方法4通过下述方法也可制得通式(Ⅶ)代表的化合物。
在一系列化学式中，R1和J各自具有前述意义。
(步骤1)本步骤即将D-别异亮氨酸(XV)的氨基溴化，得到溴化物(XVI)。可按本领域常用的立体选择性溴化的方法得到化合物(XVI)。例如，在溴化氢水溶液中用亚硝酸盐(如亚硝酸钠或亚硝酸银等)处理化合物(XV)，得到溴化物(XVI)。
(步骤2)本步骤即将步骤1得到的溴化物(XVI)的溴基团转化为酰硫基，得到酰硫基戊酸衍生物(XVⅡ)。按常规方法进行此反应。例如，在极性溶剂(如乙腈和丙酮等)中将溴化物(XVI)与硫代羧酸盐(如硫代乙酸钾和硫代乙酸钠等)反应，或者，在碱(如碳酸钾和碳酸铯等)存在下，将溴化物(XVI)与硫代羧酸(如硫代乙酸和硫代苯甲酸等)反应，可得到酰硫基衍生物(XVⅡ)。
(步骤3)此步骤即将步骤2得到的酰硫基戊酸衍生物(XVⅡ)或其活性衍生物(如其酰卤等)与公知的或通过公知方法得到的氨基酸酯衍生物缩合，得到目标化合物(Ⅶ)。例如，在常用的缩合剂(如EEDQ(1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)、DCC(1，3-二环己基碳化二亚胺)、DEC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐]或氰基膦酸二乙酯)的存在下，在惰性溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃等)中，使酰硫基衍生物(XVⅡ)与氨基酸酯衍生物反应，得到化合物(Ⅶ)。当通过酰硫基衍生物(XVII)的酰氯进行缩合反应时，先在适宜的惰性溶剂中用氯化剂(如亚硫酰氯和草酰氯等)使酰硫基衍生物(XVⅡ)转化为酰氯，然后将得到的酰氯与氨基酸酯衍生物反应，可得到目标化合物(Ⅶ)。
制备方法5通过下述方法也可制得通式(Ⅶ)代表的化合物。
在一系列化学式中，R1代表氢原子或酰基J具有前述意义。
(步骤1)此步骤即通过常规方法使制备方法4的步骤1得到的溴代羧酸衍生物(XVI)或其活性衍生物(如其酰卤等)与氨基酸酯衍生物(XVⅢ)缩合，得到酰胺衍生物(XIX)。可按与制备方法4的步骤3相同的方法处理，得到酰胺衍生物(XIX)。
(步骤2)本步骤即将步骤1得到的酰胺衍生物(XIX)的溴基团转变成酰硫基，得到目标化合物(Ⅶ)。可按与制备方法4的步骤2相同的方法处理，得到目标化合物(Ⅶ)。
为了说明本发明化合物的作用，下面给出药理实验的实施例。
药理实验实施例A-1用大鼠肾皮质测定药物的NEP抑制活性1.实验方法按照Booth和Kenny的方法(兔肾微绒毛的快速纯化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠肾皮质制备的膜碎片来测定NEP活性。
按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂体膜结合金属肽链内切酶的纯化和特异性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950.)，采用以下方法测定NEP活性。
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作为底物，在NEP酶制剂和过量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游离萘胺先经石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)显色，然后在540nm波长处测定其吸光度。
关于NEP抑制活性，将抑制剂加入上述实验体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。
2.实验结果表A-1列出了上述实验和下面药理实验实施例A-2的结果。
药理实验实施例A-2用大鼠肺测定药物的ACE抑制活性1.实验方法按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺内皮素转化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制备的膜碎片来测定ACE抑制活性。
采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管紧张肽转化酶的分光光度测定和性质，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的变换方法(改为硼酸盐缓冲液，pH8.3)来测定ACE活性。
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取从马尿酰-组氨酰-亮氨酸(马尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))释放出的马尿酸盐，然后在228nm波长处测定其吸光度。
关于ACE抑制活性，将抑制剂加入上述实验体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。
2.实验结果下表A-1列出了按照上述实验方法完成的实验的结果。
药理实验实施例B-1用大鼠肾皮质测定药物的NEP抑制活性1.实验方法按照Booth和Kenny的方法(兔肾微绒毛的快速纯化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠肾皮质制备的膜碎片来测定NEP活性。
按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂体膜结合金属肽链内切酶的纯化和特异性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950.)，采用以下方法测定NEP活性。
用苯甲酰-甘氨酸-精氨酸-精氨酸-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作为底物，在NEP酶制剂和过量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游离萘胺先经石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)显色，然后在540nm波长处测定其吸光度。
关于NEP抑制活性，将抑制剂加入上述实验体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。
2.实验结果下述的表B-1列出了以上实验和以下药理实验实施例B-2的结果。
药理实验实施例B-2用大鼠肺测定药物的ACE抑制活性1.实验方法按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺内皮素转化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制备的膜碎片来测定ACE抑制活性。
采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管紧张肽转化酶的分光光度测定和性质，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的变换方法(改为硼酸盐缓冲液，pH8.3)来测定ACE活性。
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取从马尿酰-组氨酰-亮氨酸(马尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))释放出的马尿酸盐，然后在228nm波长处测定其吸光度。
关于ACE抑制活性，将抑制剂加入上述实验体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。
2.实验结果下表B-1列出了按照上述实验方法完成的实验的结果。
药理实验实施例C-11.实验方法按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂体膜结合金属肽链内切酶的纯化和特异性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950.)，采用以下方法测定NEP活性。
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作为底物，在NEP酶制剂和过量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游离萘胺先经石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)显色，然后在540nm波长处测定其吸光度。
关于NEP抑制活性，将抑制剂加入上述实验体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。另外，用[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作为对照化合物。
2.实验结果下述的表C-1列出了以上实验和药理实验实施例C-2的结果。
药理实验实施例C-2用大鼠肺测定药物的ACE抑制活性1.实验方法按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺内皮素转化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制备的膜碎片来测定ACE抑制活性。
采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管紧张肽转化酶的分光光度测定和性质，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的变换方法(改为硼酸盐缓冲液，pH8.3)来测定ACE活性。
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取从马尿酰-组氨酰-亮氨酸(马尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))释放出的马尿酸盐，然后在228nm波长处测定其吸光度。
关于ACE抑制活性，将试验化合物加入上述实验体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。另外，用[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作为对照化合物。
2.实验结果下表C-1列出了按照上述实验方法完成的实验的结果。

药理实验实施例C-3对2K，1C-戈德布拉特高血压大鼠的降血压作用1.实验方法将裂缝宽度为0.25mm的银夹装入雄性Sprague Dawley大鼠(6-7周龄)的左肾动脉内，3周后选用收缩压为180mmHg以上的大鼠。向纯净的水中滴入一至数滴1N的氢氧化钠水溶液，将试验化合物溶解或乳化在该溶液中制成5ml/kg的剂量，然后口服给药。将大鼠置于45℃保温箱内保温5-10分钟后，用尾动脉体积描记法的间接方法测定收缩压。另外，用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作为对照化合物。
2.实验结果下表C-2列出了按照上述方法完成的实验的结果。

如上所述，根据本发明的试验化合物的降血压作用显著，是对照化合物的3倍以上。
药理实验实施例C-4对ANP处理的SHR的利尿作用1.实验方法以50ng/kg/分钟的剂量对自发性高血压的雄性大鼠(14-16周龄)静脉内注射大鼠心房促尿钠排泄肽(r-ANP)，1小时后，当血液循环动态和血液中r-ANP浓度稳定时，测定试验化合物的利尿作用。通过静脉内注射试验化合物后再测量20分钟内累积尿的增加量(变化的百分率)来测定利尿作用。另外，用[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸作为对照化合物。
2.实验结果下表C-3列出了以上实验得出的结果。

实验结果表明，试验化合物的利尿作用大约是对照化合物的3倍。
药理实验实施例C-5对SHR的降血压作用15-20周龄的SHR用硫喷妥钠腹腔内给药(50mg/kg)麻醉，进一步采取适宜的补充麻醉(5mg/kg，i.v.)来维持麻醉深度。将导管分别插入左颈总动脉和静脉用来测量血压和给药。用血压搏动来计数心率。
手术完成后血压稳定时，静脉注射对照化合物0.1、0.3和1.0mg/kg，测量血压和心率的变化。在0.1和0.3mg/kg剂量的情况下测量时间为给药后10分钟，在1.0mg/kg剂量的情况下测量时间为给药后30分钟。本发明化合物静脉内给药量为0.03、0.1和0.3mg/kg，在0.03和0.1mg/kg剂量的情况下测量时间为给药后10分钟，在0.3mg/kg的情况下测量时间为给药后30分钟。
在0.3mg/kg或0.3mg/kg以上的剂量时，对照化合物呈现血压持续下降3～4％，在1.0mg/kg剂量时血压持续下降12～13％，给药后30分钟内血压没有回升。心率呈逐渐减低的趋势。
本发明化合物在0.03mg/kg或更高剂量时呈现约8％的明显降血压作用，在剂量为0.1mg/kg时呈现13～15％的持续降压作用。在剂量为0.3mg/kg时为23％，而心率无变化。
因此，可以认为本发明化合物对SHR的降血压作用活性大约是对照化合物的10倍。
药理实验实施例C-6口服给药对SHR的降血压作用采用自发性高血压的雄性大鼠(16-17周龄)，将实施例C-8的化合物和具有下列结构的对照化合物[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代己基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸分别溶解于0.5％甲基纤维素中，口服给药。降血压作用用尾套法测定，比较口服给药前和给药后2、4、8小时测得的数据。1.0mg/kg实例C-8的化合物所产生的降血压作用相当于10mg/kg上述对照化合物产生的降血压作用。因此，实例C-8的化合物的活性大约是对照化合物的10倍。
对照化合物 药理实验实施例D-1NEP和ACE抑制活性的测定1.实验方法按照Booth和Kenny的方法(兔肾微绒毛的快速纯化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，采用由大鼠的肾皮质制备的膜碎片作为NEP酶的来源。按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂体膜结合金属肽链内切酶的纯化和特异性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950)测定NEP活性。下面简述实验程序。
用苯甲酰-甘氨酸-精氨酸-精氨酸-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作为底物，在NEP酶制剂和过量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游离萘胺先经石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)显色，然后在540nm波长处测定其吸光率。
按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺内皮素转化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)。用由大鼠肺制备的膜碎片作为ACE酶的来源。采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管紧张肽转化酶的分光光度测定和性质，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的变换方法(改为硼酸盐缓冲液，pH8.3)测定ACE活性。下面简述实验程序。
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取从马尿酰-组氨酸-亮氨酸(马尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))释放出的马尿酸盐，然后在228nm波长处测定其吸光度。
测定NEP和ACE抑制活性时，将抑制剂加入上述两种酶活性测定体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。
2.实验结果下表D-1列出了以上实验实施例D-1的结果。
注)*1对照化合物5(S)-[2-巯基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基]-4-氧代-2，3，4，5，6，10b(R)-六氢-1-硫杂-3a-氮杂-苯并[e]薁-3(S)-羧酸药理实验实施例D-21.实验方法15-20周龄的自发性高血压的大鼠(SHR)用硫喷妥钠(50mg/kg)腹腔内给药麻醉，进一步采取适宜的补充麻醉(5mg/kg，i.v.)来维持麻醉深度。另外，将导管分别插入左颈总动脉和静脉，用来测量血压和给药。用血压搏动来计数心率。
上述手术后血压稳定时，静脉注射对照化合物或实例9的化合物，剂量为0.1、0.3和1.0mg/kg，测量血压和心率的变化。在剂量为0.1和0.3mg/kg时测量时间为给药后10分钟，在剂量为1.0mg/kg时，测量时间为给药后30分钟。
2.实验结果对照化合物在剂量为0.3mg/kg或以上时血压持续下降3～4％，剂量为1.0mg/kg时血压持续下降12～13％，血压在给药后30分钟内没有回升，而心率呈逐渐减低的趋势。
另一方面，实施例D-6的化合物在剂量为0.1mg/kg或以上时呈现明显的降血压作用(3～4％)，在剂量为0.3mg/kg时呈现10～13％的持续降压作用，剂量为1.0mg/kg时为25％，而心率呈逐渐减低的趋势。
因此，根据上述实验实施例D-2的结果，可以证实实施例D-6的化合物对SHR的降血压作用是对照化合物的3倍左右。
药理实验实施例E-1(NEP和ACE抑制活性测定)1.实验方法按照Booth和Kenny的方法(兔肾微绒毛的快速纯化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠的肾皮质制备的膜碎片作为NEP酶的来源。按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂体膜结合金属肽链内切酶的纯化和特异性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950)测定NEP活性。下面简述实验程序。
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作为底物，在NEP酶制剂和过量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游离萘胺先经石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)显色，然后在540nm波长处测定其吸光度。
按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺内皮素转化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制备的膜碎片作为ACE酶的来源。采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管紧张肽转化酶的分光光度测定和性质，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的变换方法(改为硼酸盐缓冲液，pH8.3)测定ACE活性。下面简述实验程序。
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取从马尿酰-组氨酰-亮氨酸(马尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))释放出的马尿酸盐，然后在228nm波长处测定其吸光度。
测定NEP和ACE抑制活性时，将抑制剂加入上述两种酶活性测定体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。
2.实验结果下表E-1列出了按照上述实验方法完成的实验的结果。

注)*1对照化合物[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(化合物名MDL-100，173)药理实验实施例E-2将实施例E-6的化合物或对照化合物E-1给11-13周龄的雄性Wistar大鼠静脉注射(1mg/kg)和口服给药(10mg/kg，30mg/kg)，然后用液相色谱法监测血液中药物浓度随时间的变化。对于实施例E-6的化合物，血药浓度采用测定UV(257nm)吸收的方法来测定，而对于对照化合物E-1，血药浓度采用ABD-F用荧光标记法来测定。由口服给药的AUC和由静脉内给药的AUC计算出的实施例E-6化合物的生物利用率分别为24.6％(30mg/kg，p.o.)和18.8%(10mg/kg，p.o.)。另一方面，对照化合物E-1在大鼠体内的动态也用同样的方法测定，结果其生物利用率为7.8％(30mg/kg，p.o.)和4.3％(10mg/kg，p.o.)。因此，实施例E-6化合物在口服吸收性方面优于对照化合物E-1。
药理实验实施例E-3V1和V2受体结合试验采用大鼠肝(V1)和肾(V2)的膜标本，将100，000计数(3.69nM)的[3H]-Arg-抗利尿激素、25μg(1mg蛋白/ml)膜标本和试验药物(10-7-10-5M)置于总体积为250μl的含有10mM MgCl2、2mM EGTA和20mM HEPES的测定缓冲液(pH7.4)中于4℃下保温一昼夜。然后，采用玻璃过滤器(GF/F)，用每份5ml的缓冲液洗涤五次以分离与抗利尿激素结合的膜标本并过滤。将玻璃过滤器干燥3小时，再与液体闪烁分析用闪烁液(10ml，ACSII)混合，放置一夜。用液体闪烁计数器测定与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量，按照下面公式计算抑制率抑制率(％)＝100-[(C1-B1)/(C0-B1)]×100其中B1在过量的抗利尿激素(10μM)存在下与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C0不加试验药物时与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C1在已知量的试验药物和[3H]-Arg-抗利尿激素同时存在下与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量求出按照以上公式计算抑制率为50％的试验药物的量，并以此作为IC50值。
采用该方法测定的实施例E-10化合物对抗利尿激素(V1)受体的IC50值为10μM以上，而对于抗利尿激素(V2)受体的IC50值为4.49μM。
药理实验实施例F-1(NEP和ACE抑制活性的测定)1.实验方法按照Booth和Kenny的方法(兔肾微绒毛的快速纯化方法，AndrewG.Booth和A.JohnKenny，Biochemj.，1974，142，575-581.)，用由大鼠肾皮质制备的膜碎片作为NEP酶的来源。按照Orlowsky和Wilk的方法(牛垂体膜结合金属肽链内切酶的纯化和特异性，MarianOrlowsky和ShrwinWilk，Biochemistry，1981，20，4942-4950)测定NEP活性。下面简述实验程序。
用苯甲酰-甘氨酰-精氨酰-精氨酰-2-萘酰胺(苯甲酰-Gly-Arg-Arg-2-萘酰胺(NovaBiochem，Switzerland))作为底物，在NEP酶制剂和过量亮氨酸氨基肽酶(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)存在下，游离萘胺先经石榴石(SigmaChemicalCo.，U.S.A.)显色，然后在540nm波长处测定其吸光度。
按照Wu-Wong等人的方法(大鼠肺内皮素转化酶的表征，JinshyumR.Wu-Wong，GeraldP.Budzik，EdwardM.Devine和TerryJ.Opgenorth，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1291-1296.)，用由大鼠肺制备的膜碎片作为ACE酶的来源。采用Cushman和Cheung的方法(兔肺血管紧张肽转化酶的分光光度测定和性质，CushmanD.W.和CheungH.S.，1971，20，1637-1648.)的变换方法(改为硼酸盐缓冲液，pH8.3)测定ACE活性。下面简述实验程序。
在ACE存在下，用乙酸乙酯萃取从马尿酰-组氨酰-亮氨酸(马尿酰-His-Leu(PeptideInstituteInc.，Japan))释放出的马尿酸盐，然后在228nm波长处测定其吸光度。
关于NEP和ACE抑制活性，将抑制剂加入上述两种酶活性测定体系中，使其最终浓度为1、3、10、30、100、300和1000nM，制备抑制曲线，然后取达到50％抑制的浓度作为IC50。
2.实验结果下表F-1列出了按照上述实验方法完成的实验的结果。
注)*1对照化合物F-1Glycoprilat N-[1-氧代-2(S)-巯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙基]甘氨酸*2对照化合物F-2[4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2(S)-硫代-3-苯基丙基)氨基]-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸药理实验实施例F-2 V1和V2受体结合试验采用大鼠肝(V1)和肾(V2)的膜标本，将100，000计数(3.69nM)的[3H]-Arg-抗利尿激素、25μg(1mg蛋白/ml)膜标本和试验药物(10-7-10-5M)置于总体积为250μl的含有10mM MgCl2、2mM EGTA和20mM HEPES的测定缓冲液(pH7.4)中于4℃下保温一昼夜。然后采用玻璃过滤器(GF/F)，用每份5ml的缓冲液洗涤五次以分离与抗利尿激素结合的膜标本并过滤。将玻璃过滤器干燥3小时，再与液体闪烁分析用闪烁液(10ml，ACSII)混合，放置一夜。用液体闪烁计数器测定与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量，按照下面公式计算抑制率抑制率(％)＝100-[(C1-B1)/(C0-B1)]×100其中B1在过量的抗利尿激素(10μM)存在下与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C0不加试验药物时与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量C1在已知量的试验药物和[3H]-Arg-抗利尿激素同时存在下与膜结合的[3H]-Arg-抗利尿激素的量求出按照以上公式计算抑制率为50％的试验药物的量，并以此作为IC50值。
采用该方法测定的实施例F-17化合物对抗利尿激素(V1)受体的IC50值为10μM以上，而对于抗利尿激素(V2)受体的IC50值为1.39μM。
上述药理实验的结果已清楚地表明，本发明化合物具有ACE抑制作用、NEP抑制作用或抗利尿激素拮抗作用。因此，本发明化合物可增强ANP的作用，这是心力衰竭症状的补偿机制，同时抑制作为心衰的促进因素的AT-II的形成，所以可预期本发明化合物对心力衰竭具有多种疗效，例如减少体液、缓解前负荷、缓解后负荷等，另外，这些化合物可用作利尿降压剂。此外，本发明化合物对于可以利用NEP抑制作用或者ACE抑制作用治疗的疾病有疗效，尤其是诸如急性或慢性心力衰竭、心绞痛和高血压等心血管疾病、肾衰、水肿、盐潴留、肺水肿、疼痛、诸如抑郁症等特殊的精神性疾病的治疗、绞痛、经前期缩合症、美尼尔病、醛甾酮增多症、高钙尿症、腹水、青光眼、哮喘、诸如腹泻、刺激性肠道综合症和胃酸过多等胃肠道疾病以及环孢菌素引起的肾衰等。
此外，以上药理实验实施例已清楚地表明，本发明化合物的ACE和NEP抑制作用相当于或优于现有的具有代表性的ACE和NEP双重抑制剂，其降血压和利尿作用明显优于现有的双重抑制剂。除上述药理实验实施例之外，还使用SHR通过静脉内给药考察了降血压作用，进行实验的结果如下熟知的双重抑制剂①[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代己基-3-苯基丙基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸和②[S-(R＊，R＊)]-2，3，4，5-四氢-3-[(2-巯基-1-氧代-4-甲基苯基)氨基]-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-乙酸与本发明实施例C-8和实施例C-10的化合物比较，抑制剂①和②欲达到10％的降压，给药剂量必须达到1.0mg/kg。而实施例C-8的化合物给药0.03-0.1mg/kg，实施例C-10的化合物给药0.1-0.3mg/kg时便可产生同样的作用。
另外，本发明化合物具有口服有效性良好等优点也已得到阐明。适合用本发明化合物治疗的疾病一般都需要长期用药，从这一点来看，口服高效的特点是极为有利的。
本发明人还阐明，在本发明化合物中，其侧链具有(2S，3S)-3-甲基-2-硫代戊酸部分者口服效果特别好。
由于本发明化合物具有毒性低且安全性高的特性，所以这些物质均具有极高的药用价值。
此外，本发明化合物对抗利尿激素受体具有拮抗作用。目前认为抗利尿激素是心力衰竭、高血压等疾病的一个促进因素，因此这些作用无疑会进一步增强本发明化合物对于上述疾病的疗效。
当本发明化合物用作上述疾病的预防或治疗药物时，既可口服也可非口服给药。给药量因患者病情的轻重、年龄、性别、对药物的敏感性、给药方法、给药时间、给药间隔、药物制剂的特性、药物制剂的种类和活性成分的种类等而异，无特殊限制，但成人适当的给药剂量一般是0.1-1000mg/日左右，一次至数次给药。
将本发明化合物配制成药物制剂时，可采用通常的制剂用担体，按照常规方法进行。
制备口服固体制剂时，将主药的赋形剂以及根据需要使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂和抗氧化剂等加入，然后用常规方法制成片剂、包衣片剂、粒剂、散剂、胶囊剂等。
可使用例如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅等作为上述的赋形剂。
另外，作为粘合剂，使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精、果胶等。作为润滑剂，使用例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。
作为着色剂，只要是允许加入药物的均可使用。作为矫味剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香粉、薄荷油、龙脑、桂皮粉等。作为抗氧化剂，抗坏血酸(维生素C)和α-生育酚(维生素E)等允许加入药物的均可使用。另外，这些片剂和粒剂必要时当然可以经适当的包衣处理，例如糖衣、明胶衣等。
另一方面，制备注射液时，必要时可在主药中加入pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、助溶剂、稳定剂、等渗剂、抗氧化剂、防腐剂等，制备静脉注射液、皮下注射液或肌内注射液。另外，必要时注射液也可制成冻干制剂。
作为上述的悬浮剂，可以举出甲基纤维素、吐温80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、单月桂酸聚氧乙烯山梨醇酐酯等。
作为助溶剂，可以举出聚氧乙烯硬化蓖麻油、吐温80、烟酰胺、单月桂酸聚氧乙烯山梨醇酐酯、Macrogol、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
另外，作为稳定剂，可以使用亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、醚类等。作为防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
实施例为更容易理解本发明，下面将列举实施例，但毋庸赘言，本发明并不仅限于此。
另外，本发明的原料化合物的合成例也在后面于实施例之前进行说明。
合成例A-17-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮 将9.94g(61.29mmol)7-羟基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮和24.8ml(306mmol)吡啶的二氯甲烷溶液100ml在0℃一边搅拌，一边分次少量滴加总计11.86ml三氟甲磺酸酐，注意使温度不要超过5℃。在同一温度下搅拌10分钟，接着在室温搅拌30分钟，然后往反应液中加入水。分离收集二氯甲烷层，用1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，将残余物用硅胶柱色谱法处理，用10∶1(体积)-8∶1(体积)的己烷∶乙酸乙酯依次洗脱，得到15.33g标题化合物，为淡黄色油状物，收率85％。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.91(1H，t，J＝1Hz)7.37(2H，d，J＝1Hz)3.00(2H，t，J＝6Hz)2.70(1H，d，J＝6Hz)2.68(1H，d，J＝6Hz)2.18(2H，五重峰，J＝6Hz)合成例A-27-苯基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮 在室温下一边搅拌15.32g(52.06mmol)合成例A-1得到的7-三氟甲磺酰氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮、12.7g(104.12mmol)苯基硼酸、10.8g(78.09mmol)碳酸钾和450ml甲苯的混合物，一边通氮气30分钟。然后加入1.81g(1.57mmol)四(三苯基膦)钯，缓缓加热，保持内温在90℃左右。在该温度下搅拌90分钟后，冷却反应液，加水。用硅藻土过滤不溶物，用乙酸乙酯充分洗涤。分离收集有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法处理残余物，用20∶1(体积)-12∶1(体积)己烷∶乙酸乙酯依次洗脱，得到标题化合物9.53g，为白色晶体，收率82％。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝2Hz)7.72(2H，dd，J＝8.2Hz)7.64～7.33(8H，m)3.01(2H，t，J＝6Hz)2.71(1H，d，J＝6Hz)2.69(1H，d，J＝6Hz)2.18(2H，五重峰，J＝6Hz)合成例A-38-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 将9.19g(41.34mmol)合成例A-2得到的7-苯基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮和150g多磷酸的混合物在50～60℃搅拌，分次少量加入总计为2.96g(45.47mmol)的固体叠氮化钠。在该温度下再搅拌90分钟，然后将反应液加入冰水中。过滤收集析出的晶体，用水、正己烷洗涤，在70℃下用热风干燥一夜，得到标题化合物9.3g，收率95％。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.60(1H，s)7.58(2H，d，J＝8Hz)7.44(2H，t，J＝8Hz)7.35-7.29(3H，m)7.22(1H，d，J＝2Hz)2.69(2H，t，J＝7Hz)2.17(2H，t，J＝7Hz)2.09(2H，五重峰，J＝7Hz)合成例A-43，3-二氯-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在8.94g(37.67mmol)合成例A-3得到的8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和180ml二甲苯的混合物中加入23.53g(113mmol)五氯化磷，并缓缓加热。在约90℃搅拌30分钟后，在反应液中加水，并用饱和碳酸钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷相，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，向残余的油状物中加入乙酸乙酯，并使之结晶，得到标题化合物2.60g。母液用硅胶柱色谱法处理，用量高至20∶1(体积)己烷-乙酸乙酯依次洗脱，又得到标题化合物0.38g。与先前得到的产物合并，总共得到2.98g标题化合物，收率26％。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(1H，d，J＝2Hz)7.61～7.35(6H，m)7.21(1H，d，J＝8Hz)3.09～3.01(4H，m)合成例A-53-氯-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在室温、3大气压下，使2.88g(9.4mmol)合成例A-4得到的3，3-二氯-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.89g(11.89mmol)乙酸钠、0.2g10％钯-碳及40ml乙酸的混合物催化加氢2小时。滤除不溶物，滤液浓缩后，在残余物中加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离收集二氯甲烷相，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，在残余物中加入少量二氯甲烷，过滤收集结晶，得到标题化合物0.53g。母液用硅胶柱色谱法处理，先用6∶1(体积)-3∶1(体积)己烷∶乙酸乙酯，然后用200∶1(体积)二氯甲烷∶甲醇依次洗脱，又得到标题化合物0.4g。与先前得到的产物合并，得到总计0.93g的标题化合物，收率36％。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.21(8H，m)4.55(1H，dd，J＝11.7Hz)3.09～2.51(4H，m)
合成例A-63-叠氮基-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 将0.93g(3.42mmol)合成例A-5得到的3-氯-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.27g(4.18mmol)叠氮化钠和15ml二甲亚砜的混合物在80℃下搅拌3小时。再补加0.05g叠氮化钠，搅拌30分钟，然后将反应液加入冰水中，过滤收集晶体，经减压干燥，得到标题化合物0.77g，收率81％。
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.60～7.33(7H，m)7.24(1H，d，J＝2Hz)3.97(1H，dd，J＝11.7Hz)2.81～2.69(2H，m)2.40(1H，m)2.10(1H，m)合成例A-73-叠氮基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
在室温下，一边搅拌0.75g(2.70mmol)合成例A-6得到的3-叠氮基-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.093g(0.288mmol)四正丁基溴化铵、0.17g(3.03mmol)粉末碳酸钾及30ml四氢呋喃的混合物，一边加入0.35ml(3.16mmol)溴乙酸乙酯，搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法处理，用15∶1(体积)己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物0.8g，为黄色油状物，收率81％。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.34(7H，m)7.31(1H，d，J＝8Hz)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.47(1H，d，J＝17Hz)4.20(2H，dq，J＝7.3Hz)3.87(1H，brt，J＝9Hz)3.40(1H，m)2.74(1H，m)2.52～2.33(2H，m)1.26(3H，t，J＝7Hz)合成例B-1(S)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-(2-噻吩基)丙酸 在29.3g(171mmol)L-(S)-3-(2-噻吩基)丙氨酸中加入257ml二噁烷、86ml水、25.9g(175mmol)邻苯二甲酸酐和23.9ml(171mmol)三乙胺，在室温下搅拌1小时，同时缓缓加入23.9ml三乙胺。加入342ml二噁烷，加热回流。待蒸出液体的pH不显示碱性时，停止加热，减压下浓缩反应液。向其中加入10ml乙醚和684ml0.5N盐酸，并剧烈搅拌。过滤收集析出的晶体，用少量水洗涤，通干燥氮气进行干燥，得到标题化合物40.7g，为黄色晶体(收率79％)。
MASS m/e(FAB)302(MH+)熔点172～173℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ3.76(1H，dd，J＝4.8，15.3Hz)3.89(1H，dd，J＝11.6，15.3Hz)5.19(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)6.81-6.84(2H，m)7.08(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)7.70-7.74(2H，m)7.80-7.85(2H，m)合成例B-2N-[(S)-2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-(2-噻吩基)丙酰基]-6-羟基己氨酸乙酯 在0℃下，向21.8g(102.9mmol)6-羟基-DL-己氨酸乙酯盐酸盐中加入686ml二氯甲烷和17.0ml(154mmol)N-甲基吗啉，使之成为均一溶液之后，加入31.0g(102.9mmol)合成例B-1得到的化合物和38.2g(154mmol)EEDQ，一边缓缓升至室温，一边搅拌过夜。反应液用1000ml1N盐酸、碳酸氢钠水溶液、食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3→2)纯化，得到标题化合物22.8g，为淡黄色固体(收率48％)。
MASS m/e(FAB)459(MH＋)熔点102～104℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.22-1.27(3H，m)1.28-1.96(7H，m)3.57-3.65(2H，m)3.74-3.87(2H，m)4.09-4.20(2H，m)4.58-4.66(1H，m)5.07-5.13(1H，m)6.60-6.71(总计1H各自为brd)6.78-6.83(2H，m)7.05-7.09(1H，m)7.70-7.75(2H，m)7.81-7.85(2H，m)合成例B-3[5S-(5α，8α(R＊)，11αβ)]-5-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 在氮气氛下，将93ml二氯甲烷冷却至-65℃，加入1.71ml(19.6mmol)草酰氯，滴加1.53ml(21.3mmol)二甲亚砜，搅拌30分钟。滴加3.00g(6.54mmol)合成例B-2得到的化合物的二氯甲烷(24ml)溶液，搅拌30分钟。再滴加9.1ml(65mmol)三乙胺，缓缓升温至0℃。三小时后，在0℃下滴加12.2g过一硫酸钾(注册商标OXONE)的水(50ml)溶液并剧烈搅拌。十分钟后，分离有机相，用饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，在20℃以下浓缩至约65ml。在0℃下向其中滴加6.5ml三氟乙酸，升温至室温，搅拌14小时。在低温下减压浓缩该反应液，加入100ml乙酸乙酯，在0℃下缓缓加入饱和碳酸氢钠水溶液和固体碳酸氢钠并剧烈搅拌。分出有机相，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。粗产物(3.27g)用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3)纯化，得到标题化合物540mg(收率19％)，为白色晶体。
熔点140～150℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.94(3H，t，J＝7.2Hz)1.62-1.95(3H，m)2.14-2.20(2H，m)2.41-2.49(1H，m)3.44(1H，ddd，J＝1.6，4.0，16.8Hz)3.72-3.80(1H，m)3.87-3.95(1H，m)4.58(1H，m似t)5.32(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)5.36(1H，brt)6.06(1H，dd，J＝4.0，13.6Hz)6.83(1H，d，J＝5.4Hz)7.09(1H，d，J＝5.4Hz)7.70-7.76(2H，m)7.86-7.92(2H，m)合成例B-42-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-(3-噻吩基)丙酸
采用与合成例B-1相同的方法，使56.0g(269.6mmol)DL-3-(3-噻吩基)丙氨酸反应，得到标题化合物68.4g(收率84％)，为淡黄色晶体。
MASS m/e (FAB)302(MH+)熔点162～165℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ3.55(1H，dd，J＝4.8，15.0Hz)3.70(1H，dd，J＝11.6，15.0Hz)5.21(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)6.91-6.93(1H，m)6.97(1H，m似brs)7.18(1H，dd，J＝3.2，4.8Hz)7.69-7.72(2H，m)7.78-7.81(2H，m)合成例B-5N-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-(3-噻吩基)丙酰基]-6-羟基己氨酸乙酯 使用与合成例B-2相同的方法，使23.0g(108.7mmol)6-羟基-DL-己氨酸乙酯盐酸盐和32.74g(108.7mmol)合成例B-4得到的化合物进行反应，得到标题化合物25.9g(收率52％)，为淡黄色晶体。
MASS m/e (FAB)458(MH+)熔点80～85℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.23-1.30(3H，m)1.31-1.96(6H，m)3.54-3.67(4H，m)4.09-4.24(2H，m)4.58-4.68(1H，m)5.11-5.17(1H，m)6.68-6.77(总计1H，各自为brd)6.93-7.01(2H，m)7.17-7.22(1H，m)7.70-7.74(2H，m)7.79-7.84(2H，m)合成例B-65-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 使用与合成例B-3相同的方法，使合成例B-5得到的化合物(2g，4.36mmol)反应，得到两种非对映体混合物形式的标题化合物(1.25g，67％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.92和1.25(总计3H各自为t，各自为J＝7.2Hz)
1.65-2.50(6H，m)3.20和3.30(总计1H各自为ddd各自为J＝1.6，4.0，16.8Hz)3.76-7.23(总计2H，m)4.28-4.45(总计1H，m)d5.30(总计1H，各自为m)5.54-5.61(总计1H，m)5.83和6.03(总计1H，各自为dd，各自为J＝4.0，13.6Hz，J＝4.0，14.0Hz)6.84和6.87(总计1H，各自为d，各自为J＝5.2Hz和J＝5.6Hz)7.13-7.16(总计1H，m)7.72-7.75(2H，m)7.85-7.90(2H，m)合成例C-1(2R，3S)-2-溴-3-甲基戊酸 将1.50g(11.43mmol)D-别异亮氨酸[(2R，3S)-2-氨基-3-甲基戊酸]溶于12.7ml47％溴化氢水溶液和12.7ml水的混合溶液中并冷却至0℃，将1.20g亚硝酸钠溶于3.0ml水而得到的溶液以使反应温度不超过5℃的速度缓缓滴入，然后在0℃搅拌混合物30分钟，再在室温下搅拌3小时。减压蒸除过剩的亚硝酸气后，进行醚萃取。有机相用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，接着浓缩，得到标题化合物2.11g，为黄色油状物，收率95％。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ4.29(1H，d，J＝7Hz)2.01(1H，m)1.52(1H，m)1.33(1H，m)1.08(3H，d，J＝7Hz)0.95(3H，t，J＝7Hz)
合成例C-2(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸 将2.11g(10.8mmol)合成例C-1得到的(2R，3S)-2-溴-3-甲基戊酸溶于43ml乙腈中，在0℃搅拌30分钟，再在室温下搅拌5小时。滤去不溶物，浓缩滤液。在残余物中加入乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液。在冷却时向水相中加入2N盐酸酸化，用乙醚萃取。乙醚相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到标题化合物1.68g(收率82％)，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(1H，d，J＝7Hz)2.39(3H，s)2.02(1H，m)1.58(1H，m)1.22(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)合成例C-3α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酸
将43.70g(181.3mmol)α-氨基-(1，1′-联苯基)-4-丙酸和26.80g(181.3mmol)富马酸酐悬浮于100ml二甲基甲酰胺中，在120℃下加热2小时30分钟。然后将生成的透明溶液注入1.2升冰水，剧烈搅拌，析出白色晶体。过滤收集晶体，用水和己烷洗涤，用热风干燥，得到标题化合物65.5g(收率73％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(4H，s)7.58(2H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.40(2H，t，J＝8Hz)7.31(1H，t，J＝8Hz)7.26(2H，d，J＝8Hz)5.16(1H，dd)合成例C-4(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-6-羟基己氨酸甲酯
在28.53g(76.90mmol)合成例C-3得到的α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酸及19.10g(96.70mmol)(S)-6-羟基己氨酸甲酯·盐酸盐的二氯甲烷(600ml)混合溶液中，加入42.47mlN-甲基吗啉，并使之成为均一溶液，然后在0℃下加入1-羟基苯并三唑水合物和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·盐酸盐(28.92g，150.87mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌一夜，此后用2N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤。二氯甲烷相用硫酸镁干燥，浓缩。残余油状物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶氯仿∶甲醇＝99∶1)纯化，得到标题化合物24.80g(收率63％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(2H，m)7.69(2H，m)7.52～7.22(9H，m)6.77和6.68(总计1H，各自为brd，J＝8Hz)5.19(1H，m)4.63(1H，m)3.72和3.71(总计3H，各自为s)3.68～3.52(4H，m)1.97～1.30(6H，m)
合成例C-5(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯 将9.82ml(115.35mmol)草酰氯的二氯甲烷(330ml)溶液冷却至-70℃，在15分钟内缓缓滴加8.18ml(115.35mmol)二甲亚砜的二氯甲烷(70ml)溶液。将该反应液在-70℃搅拌15分钟，然后在-70～-60℃下经约40分钟缓缓滴加合成例C-4得到的(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-6-羟基己氨酸乙酯(24.80g，48.20mmol)的二氯甲烷(130ml)溶液。将反应液在-70℃搅拌20分钟后，经20分钟缓缓滴加52.66ml三乙胺。将反应液在0℃搅拌1小时，然后在0～5℃滴加70.18g过一硫酸钾(注册商标OXONE)的水(830ml)溶液，接着用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，从而得到标题化合物，为褐色油状物。此醛化合物不经纯化而直接用于后一反应(合成例C-6)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71和9.70(总计1H，m)7.68(2H，m)7.68(2H，m)7.50～7.20(9H，m)6.82和6.78(总计1H，各自为brd，J＝8Hz)5.20(1H，m)4.61(1H，m)3.91(3H，s)3.75～3.52(4H，m)2.50～1.30(总计6H，m)合成例C-6(S)-1-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶羧酸甲酯 在0℃下，在合成例C-5得到的(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯(粗纯化物，48.2mmol)中一次加入60ml三氟乙酸，将所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，残余油状物用苯进行共沸蒸馏。将残余褐色油状物在二氯甲烷-水中进行分配，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。二氯甲烷相用硫酸镁干燥，然后浓缩，残余油状物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂二氯甲烷)进行纯化，从而得到标题化合物8.70g(基于合成例C-4的收率为37％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.74(2H，m)7.69(2H，m)7.53～7.20(9H，m)6.73和6.51(总计1H，各自为brd，J＝8Hz)5.52和5.42(总计1H，各自为dd，J＝12.7Hz)5.29和5.24(总计1H，各自为dt形)5.03和4.88(总计1H，各自为m)3.87～3.47(2H，m)3.75和3.65(总计3H，各自为s)2.39(1H，m)2.10～1.75(3H，m)合成例C-7[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 在0℃下，将合成例C-6得到的(S)-1-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶羧酸甲酯(8.70g，17.61mmol，1∶1的非对映体混合物)的二氯甲烷(58ml)溶液滴加到三氟甲磺酸(10.82ml，2mmol)和三氟乙酸酐(TFAA，2.75ml，19.51mmol)的混合溶液中。将混合物在室温、氮气氛下搅拌30小时后，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余无定形物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶三氯甲烷∶甲醇＝99∶1)纯化，得到标题化合物1.80g(收率42％)，为无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(2H，dd，J＝8.4Hz)7.66(2H，dd，J＝8.4Hz)7.49(2H，dd，J＝8.2Hz)7.43(1H，d，J＝2Hz)7.37(3H，m)7.28(1H，tt，J＝7.2Hz)7.14(1H，d，J＝8Hz)5.78(1H，dd，J＝10.6Hz)5.30(1H，t，J＝6Hz)5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)4.05(1H，dd，J＝16.10Hz)3.44(1H，dd，J＝16.6Hz)2.52～2.32(2H，m)2.10～1.97(2H，m)1.88～1.66(2H，m)合成例C-8[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯
在合成例C-7得到的1.80g(375mmol)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入1.34(4.21mmol)碳酸铯，将混合物搅拌30分钟。加入1.30g(5.25mmol)溴代二苯基甲烷，将混合物在室温下搅拌5小时。将其在乙酸乙酯和水中进行分配，乙酸乙酯相用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，浓缩。残余无定形物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶氯仿∶己烷＝4∶1)进行纯化，得到标题化合物2.03g(收率84％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(2H，brs)7.69(2H，dd，J＝8.4Hz)7.44～6.98(7H，m)6.58(1H，d，J＝8Hz)6.18(1H，s)6.03(1H，dd，J＝10.6Hz)5.42(1H，t，J＝6Hz)5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)4.35(1H，dd，J＝16.10Hz)3.22(1H，dd，J＝16.6Hz)2.37(2H，m)2.05(1H，m)1.80～1.63(3H，m)合成例C-9[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯
将2.03(314mmol)合成例C-8得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯溶于40ml甲醇和20ml四氢呋喃的混合溶液中，加入0.34ml(7.10mmol)肼·一水合物，回流3小时。浓缩反应液，将残余固体溶于二氯甲烷中，滤去不溶的固体。浓缩滤液，糖稀状残余物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶氯仿∶甲醇∶氨水＝98∶2∶0.2)纯化，由此得到标题化合物1.20g(收率74％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(4H，m)7.31(1H，tt，J＝7.2Hz)7.24(1H，d，J＝2Hz)7.15(1H，dd，J＝8.2Hz)6.99(2H，dd，J＝8.4Hz)6.87(2H，dd，J＝8.2Hz)6.63(1H，d，J＝8Hz)6.20(1H，s)5.42～5.33(2H，m)4.53(1H，dd，J＝10.6Hz)3.17(1H，dd，J＝16.6Hz)2.58(1H，dd，J＝16.10Hz)2.40(2H，m)1.94(1H，m)1.85～1.58(3H，m)
合成例C-10[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸和[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸将8.30g(20.5mmol)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸溶于110ml二氯甲烷中，冷却至-60℃。然后，滴加四氟硼酸硝鎓(148ml 0.5M环丁砜溶液，74mmol)溶于90ml二氯甲烷形成的溶液。其后，经10小时缓缓升温至2℃，然后在2℃搅拌5小时。然后，将其用500ml二氯甲烷和1200ml水分液，分出的有机相进一步用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂进行浓缩。所得残余物用快速硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷→加5％乙酸的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。
合成例C-11[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯和[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯将上述合成例C-10得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸的混合物5.47g(12.2mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺中，室温下向该溶液中加入4.76g(14.6mmol)碳酸铯。将所得混合物在氮气氛下搅拌30分钟，向其中加入2.42g(17.0mmol)甲基碘，将所得混合物搅拌11小时。然后将搅拌后的溶液用300ml水和250ml×2乙酸乙酯分液，分出的有机相进一步用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂进行浓缩。浓缩后，所得残余物用快速硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，分离，得到1.62g(收率29％)11位上硝基取代的标题化合物和1.78g(收率31％)9位上硝基取代的标题化合物。
合成例C-12[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯
将1.62g(32.5mmol)上述合成例C-11得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯溶于5ml乙酸和60ml二甲基甲酰胺中。然后向该溶液中加入10％钯/碳230mg，室温下振动2小时。在振动后的溶液中进一步加入150ml甲醇，然后过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物1.50g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.70～2.45(6H，m)3.20(3H，s)3.30(1H，dd，J＝16.6，6.7Hz)4.26(1H，dd，J＝16.6，12.1Hz)5.19(1H，m)5.34(1H，m)5.98(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)6.56(2H，m)6.98(1H，d，J＝8.8Hz)7.70～7.90(4H，m)合成例C-13[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯
将1.50g(3.5mmol)上述合成例C-12得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯溶于50ml二氯甲烷中。然后在冰冷却下向该溶液中加入3ml吡啶和440mg(3.8mmol)甲磺酰氯，接着在室温、氮气氛下搅拌2小时。在冰冷却下，向搅拌后的溶液中进一步加入100ml 1N盐酸水溶液，然后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，将其减压浓缩。然后将残余物用硅胶色谱法(3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物1.14g(收率64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.46(6H，m)3.00(3H，s)3.23(3H，s)3.42(1H，dd，J＝17.1，7.0Hz)4.46(1H，dd，J＝17.1，11.9Hz)5.21(1H，m)5.44(1H，m)6.04(1H，dd，J＝11.9，7.0Hz)6.65(1H，s)7.05(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)7.19(1H，d，J＝8.2Hz)7.24(1H，d，J＝2.2Hz)7.74～7.90(4H，m)合成例C-14[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯
将1.14g(2.23mmol)上述合成例C-13得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯溶于49ml甲醇中。然后向该溶液中加入123mg(2.46mmol)肼水合物，之后在室温、氩气氛下搅拌66小时，将搅拌后的溶液减压浓缩。在浓缩物中进一步加入二氯甲烷，滤出不溶物后，在滤液中加入乙酸乙酯，得到标题化合物0.50g(收率59％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.45(6H，m)2.87(1H，dd，J＝17.6，12.7Hz)2.94(3H，s)3.13(3H，s)3.40(1H，dd，J＝17.6，6.0Hz)4.65(1H，dd，J＝12.7，6.0Hz)5.30(1H，m)5.43(1H，m)7.02(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)7.11(1H，d，J＝8.2Hz)7.16(1H，d，J＝2.4Hz)合成例D-1[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸将[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(8.30g，20.5mmol)溶于二氯甲烷(110ml)中，冷却至-60℃。然后滴加四氟硼酸硝鎓(148ml 0.5M环丁砜溶液，74mmol)溶于二氯甲烷(90ml)中形成的溶液。此后，经10小时缓缓升温至2℃，再在2℃下搅拌5小时。然后用二氯甲烷(500ml)和水(1200ml)分液，分出的有机相进一步用饱和食盐水洗涤后，干燥(用MgSO4)，减压蒸除溶剂进行浓缩。所得残余物用快速硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷→加5％乙酸的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物的混合物。
合成例D-2[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯将上述合成例D-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-9-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸及[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-11-硝基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸的混合物(5.47g，12.2mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺中，室温下向该溶液中加入碳酸铯(4.76g，14.6mmol)，将所得混合物在氮气氛下搅拌30分钟后，再向其中加入2.42g(17.0mmol)甲基碘，将所得混合物搅拌11小时。然后将搅拌后的溶液用水(300ml)和乙酸乙酯(250ml×2)分液，分出的有机相再用饱和食盐水洗涤后，干燥(用MgSO4)，减压蒸除溶剂进行浓缩。浓缩后，所得残余物用快速硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化、分离，得到11-硝基标题化合物(1.62g，29%)和9-硝基标题化合物(1.78g，31％)。
合成例D-3[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 将上述合成例D-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(1.62g，3.5mmol)溶于乙酸(5ml)和二甲基甲酰胺(60ml)中。然后向该溶液中加入10％钯/碳(230mg)，在室温下振动2小时。往振动后的溶液中再加入甲醇(150ml)，然后过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.50g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.70～2.45(6H，m)，3.20(3H，s)，3.30(1H，dd，J＝16.6，6.7Hz)，4.26(1H，dd，J＝16.6，12.1Hz)，5.19(1H，m)，5.34(1H，m)，5.98(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)，6.56(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70～7.90(4H，m)合成例E-1α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酸 将α-氨基-(1，1′-联苯基)-4-丙酸(43.70g，181.3mmol)、富马酸酐(26.80g，181.3mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(DMF)(100ml)中，在120℃下加热2小时30分钟。然后将生成的透明溶液注入冰水(1.2升)，剧烈搅拌，析出白色晶体。过滤收集该晶体，(用水和己烷洗涤)，用热风干燥，从而得到标题化合物(65.5g，收率73%)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(4H，s)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，t，J＝8Hz)7.31(1H，t，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，5.16(1H，dd)合成例E-2(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-6-羟基己氨酸甲酯 向合成例E-1得到的α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酸(28.53g，76.90mmol)和(S)-6-羟基己氨酸甲酯盐酸盐(19.10g，96.70mmol)的二氯甲烷(600ml)混合溶液中，加入42.47mlN-甲基吗啉(NMM)，成为均一溶液后，在0℃下，向其中加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)(28.92g，150.87mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌一夜后，用2N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。二氯甲烷相用硫酸镁干燥，浓缩。残余油状物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂氯仿(CHCl3)∶甲醇(MeOH)＝99∶1)纯化，从而得到标题化合物(24.80g，收率63％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(2H，m)，7.69(2H，m)，7.52～7.22(9H，m)，6.77和6.68(总计1H，各自为brd，J＝8Hz)，5.19(1H，m)，4.63(1H，m)，3.72和3.71(总计3H，各自为s)，3.68～3.52(4H，m)，1.97～1.30(6H，m)合成例E-3(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1’-联苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯 将草酰氯(9.82ml，115.35mmol)的二氯甲烷(330ml)溶液冷却至-70℃，在15分钟内缓缓滴加二甲亚砜(DMSO，8.18ml，115.35mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液。将该反应液在-70℃搅拌15分钟后，在-70～-60℃下在约40分钟内缓缓滴加合成例E-2得到的(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1’-联苯基)-4-丙酰基]-6-羟基己氨酸甲酯(24.80g，48.20mmol)的二氯甲烷(130ml)溶液。将反应液在-70℃搅拌20分钟后，在20分钟内缓缓滴加三乙胺(TEA，52.66ml)。将反应液在0℃搅拌1小时后，在0～5℃滴加过一硫酸钾(OXONE，70.18g)的水(830ml)溶液，然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，经浓缩得到标题化合物，为褐色油状物。该醛化合物不经纯化，直接用于下一反应(合成例E-4)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71and9.70(总计1H，m)，7.78(2H，m)，7.68(2H，m)，7.50～7.20(9H，m)，6.82和6.78(总计1H，各自为brd，J＝8Hz)，5.20(1H，m)，4.61(1H，m)，3.91(3H，s)，3.75～3.52(4H，m)，2.50～1.30(总计6H，m)合成例E-4(S)-1-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶羧酸甲酯
在0℃下，向合成例E-3得到的(S)-N-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1′-联苯基)-4-丙酰基]-6-氧代己氨酸甲酯(粗纯化物，48.2mmol)中一次加入三氟乙酸(TFA，60ml)，将形成的溶液在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，残余油状物用苯共沸蒸馏。将残余的褐色油状物在二氯甲烷-水中进行分配，二氯甲烷相用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤。二氯甲烷相用硫酸镁干燥后，浓缩，残余油状物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂二氯甲烷)纯化，从而得到标题化合物(8.70g，基于合成例E-2的收率为37％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84～7.74(2H，m)，7.69(2H，m)，7.53～7.20(9H，m)，6.73和6.51(总计1H，各自为brd，J＝8Hz)，5.52和5.42(总计1H，各自为dd，J＝12.7Hz)，5.29和5.24(总计1H，各自为dt形)，5.03和4.88(总计1H，各自为m)，3.87～3.47(2H，m)，3.75和3.65(总计3H，各自为s)，2.39(1H，m)，2.10～1.75(3H，m)
合成例E-5[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 在0℃下，将合成例E-4得到的(S)-1-[α-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-(1，1’-联苯基)-4-丙酰基]-1，2，3，4-四氢-2-吡啶羧酸甲酯(8.70g，17.61mmol，1∶1非对映体混合物)的二氯甲烷(58ml)溶液滴加到三氟甲磺酸(10.82ml，122mmol)和三氟乙酸酐(TFAA，2.75ml，19.51mmol)的混合溶液中。将混合物在室温、氮气氛下搅拌30小时后，倾入冰水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余无定形物用硅胶柱色谱法(洗脱溶液∶氯仿∶甲醇＝99∶1)纯化，得到标题化合物(1.80g，收率42％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.66(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.2Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.37(3H，m)，7.28(1H，tt，J＝7.2Hz)，
7.14(1H，d，J＝8Hz)，5.78(1H，dd，J＝10.6Hz)，5.30(1H，t，J＝6Hz)，5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)，4.05(1H，dd，J＝16.10Hz)，3.44(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.52～2.32(2H，m)，2.10～1.97(2H，m)，1.88～1.66(2H，m)合成例E-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 向合成例E-5得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(1.80g，3.75mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碳酸铯(1.34g，4.21mmol)，搅拌混合物30分钟。向所得混合物中加入溴代二苯基甲烷(1.30g，5.25mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。将所得反应液在乙酸乙酯和水中分配，乙酸乙酯相用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，浓缩。残余无定形物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂CHCl3∶己烷(Hex)＝4∶1)纯化，得到标题化合物(2.03g，收率84％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(2H，brs)，7.69(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.44～6.98(7H，m)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，6.18(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝10.6Hz)，5.42(1H，t，J＝6Hz)，5.14(1H，dd，J＝8.4Hz)，4.35(1H，dd，J＝16.10Hz)，3.22(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.37(2H，m)，2.05(1H，m)，1.80～1.63(3H，m)合成例F-13-(4-氟苯基)乳酸二苯基甲酯的制备 在4-氟苯丙氨酸(4.99g，27.2mmol)中加入0.5NHCl水溶液(123ml)，将它在冰冷却下冷却至0℃，接着在剧烈搅拌下在1小时内分数次加入亚硝酸银(5.6g，36.2mmol)。将所得混合物在6小时后升至室温，再搅拌一天。滤去析出的氯化银，滤液用乙醚(200ml×4)萃取，乙醚相用硫酸镁干燥。减压浓缩过滤后的乙醚相，由此得到3-(4-氟苯基)乳酸的粗产物(4.69g)。然后，将该粗产物(4.69g)溶于无水二甲基甲酰胺(80ml)中，向其中加入碳酸铯(8.58g，26.3mmol)，将所得混合物在室温下搅拌40分钟，随后加入溴代二苯基甲烷(11.8g，47.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1天，向其中加入水(300ml)。所得混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机相然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩，所得残余物(13.4g)用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)纯化，结果得到标题化合物(4.2g，44％)，为白色晶体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(1H，d，J＝6.2Hz)，2.98(1H，dd，J＝6.2，14.1Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.8，14.1Hz)，4.55(1H，q，J＝5.4Hz)，6.85(2H，t，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.99(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz)，7.28～7.38(10H，m)·MASS m/e(FAB)373(MNa+)·m.p.52～54℃合成例F-22-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸二苯基甲酯的制备 将三苯膦(3.99g，15.2mmol)溶于无水四氢呋喃(78ml)中，冰冷下冷却至0℃，搅拌下，向其中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD(2.99ml，15.2mmol))。30分钟后，向其中滴加硫代乙酸(1.25ml，17.6mmol)和合成例F-1得到的3-(4-氟苯基)乳酸二苯基甲酯(4.0g，11.4mmol)的混合物的无水四氢呋喃(45ml)溶液，在0℃保持3小时，其后撤去冰浴，升至室温，反应一夜。然后减压浓缩该反应溶液，所得残余物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)分离，得到粗纯化物(4.7g)。将它再用二异丙醚和己烷(20ml-30ml)重结晶。然后，滤除析出的固体，滤液经减压浓缩，得到标题化合物(3.54g，76%)，为油状物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝8.8，14.0Hz)，4.52(1H，t，J＝8.2Hz)，6.81(1H，s)，6.85(2H，t，J＝8.6Hz)，7.05(2H，dd，J＝5.8，7.8Hz)，7.14～7.17(2H，m)，7.26～7.36(8H，m)合成例F-32-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸的制备 将2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸二苯基甲酯(3.38g，8.27mmol)溶于苯甲醚(9.0ml)中，并冷却至-10℃，再向该溶液中滴加三氟乙酸(51.0ml)。然后将溶液升温至0℃，约1小时后减压浓缩。向浓缩物中加入乙醚(80ml)，该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml×2)萃取。向所得碱性水溶液中加入2N盐酸水溶液，直至呈酸性。再用二氯甲烷(100ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥。干燥后，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.96g，98%)，为无色晶体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝7.4，14.2Hz)，3.26(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，4.40(1H，t，J＝7.6Hz)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，7.20(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz)·MASS m/e(FAB)243(MH+)·m.p.44～46℃合成例F-4～F-6按合成例F-1～F-3的方法，得到以下化合物。
合成例F-4(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸 用D-苯丙氨酸作为起始原料，按合成例F-1～F-3的方法进行合成。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.02(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，4.44(1H，t，J＝7.6Hz)，7.21～7.33(5H，m)·MASS m/e(FAB)225(MH+)·m.p.59～61℃
合成例F-52-乙酰硫基-3-(1，4-联苯基)丙酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，3.07(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.34(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，4.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.29～7.59(9H，m)·MASS m/e(FAB)301(MH+)·熔点122～123℃合成例F-6(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.23(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.79(3H，s)，4.39(1H，t，J＝7.6Hz)，6.81～6.86(2H，m)，7.12～7.17(2H，m)·MASS m/e(FAB)255(MH+)·m.p.95～98℃
实施例A-13-氨基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在室温、4大气压下，将合成例A-7得到的3-叠氮基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.785g，2.15mmol)、10％钯/碳(0.05g)及乙醇(20ml)的混合物催化加氢1小时。滤去催化剂，浓缩滤液，得到标题化合物0.73g(收率100％)，为淡黄色油状物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.56～7.35(6H，m)7.33(1H，d，J＝2Hz)7.30(1H，d，J＝8Hz)4.69(1H，d，J＝17Hz)4.51(1H，d，J＝17Hz)4.21(2H，dq，J＝7.1Hz)3.53(1H，dd，J＝11.8Hz)3.28(1H，dt，J＝13.8Hz)2.65(1H，dd，J＝14.7Hz)2.46(1H，m)1.96(1H，m)实施例A-23-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
将341mg(1mmol)实施例A-1得到的3-氨基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、247mg(1.1mmol)(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸溶于20ml二氯甲烷中，向其中加入330mg(1.21mmol)EEDQ，搅拌该混合溶液一夜。反应液用1N盐酸、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱法处理，用15∶1(体积)-3∶1(体积)己烷∶乙酸乙酯依次洗脱，得到标题化合物329mg(收率72％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.15(13H，m)7.04和6.88(总计1H，各自为br)4.82和4.78(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.50(1H，m)4.39和4.34(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.27～4.12(3H，m)3.42～3.22(2H，m)2.94(1H，m)2.77～2.49(2H，m)2.34和2.33(总计3H，各自为s)1.24(3H，q，J＝7Hz)实施例A-31-羧甲基-3-[(S)-2-巯基-3-苯基丙酰氨基]-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在0℃、氮气氛下一边搅拌358mg(0.657mmol)实施例A-2得到的3-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和10ml脱气乙醇的混合物，一边加入3.3ml脱气的1N氢氧化钠水溶液，将所得混合物在室温搅拌2小时30分钟。冷却反应液，用1N盐酸酸化，再加入水。过滤收集析出的白色晶体，用水、正己烷洗涤，减压干燥，由此得到标题化合物267mg，收率86％。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.54～7.14(13H，m)4.74和4.73(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.54(1H，m)4.47和4.45(总计1H，各自为d，J＝17Hz)3.56和3.42(总计1H，各自为m)3.3～3.16(2H，m)3.06(1H，dd，J＝14.7Hz)2.98(1H，dd，J＝14.7Hz)2.74～2.52(2H，m)2.08和1.97(总计1H，各自为d，J＝9Hz)实施例A-43-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
用与实施例A-2相同的方法，使352mg(1.04mmol)实施例A-1得到的化合物3-氨基-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、202mg(1.14mmol)(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酸反应，得到标题化合物396mg(收率77％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.29(8H，m)7.10和7.03(总计1H，各自为brd，J＝7Hz)4.86和4.83(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.61～4.54(1H，m)4.39和4.37(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.24～4.13(3H，m)3.85和3.84(总计1H，各自为d，J＝7Hz)3.40(1H，m)2.80～2.60(2H，m)2.37(3H，s)2.26and2.95(总计1H，eachm)1.25(3H，q，J＝7Hz)0.99和0.96(总计6H，各自为d，dd，各自为J＝7Hz，J＝7.2Hz)实施例A-51-羧甲基-3-[(S)-2-巯基-3-甲基丁酰氨基]-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
用与实施例A-3相同的方法，水解实施例A-4得到的3-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-8-苯基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(347mg，0.7mmol)，得到标题化合物243mg(收率81％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.55～7.29(8H，m)4.80和4.78(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.60(1H，m)4.48和4.46(总计1H，各自为d，J＝17Hz)3.33(1H，m)3.11(1H，m)2.78～2.62(2H，m)2.18(1H，m)2.01(1H，m)1.84和1.83(总计1H，各自为d，J＝9Hz)0.99～0.94(6H，m)实施例A-63-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
向0.76g(2.9mmol)3-氨基-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.65g(2.9mmol)(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸和30ml四氢呋喃的混合溶液中加入0.61g(3.18mmol)DEC、0.35ml(3.18mmol)N-甲基吗啉、0.43g(3.18mmol)1-羟基苯并三唑，将所得混合物在室温下搅拌5小时。反应液中加水后，用乙酸乙酯萃取。有机相用水、1N盐酸、水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将有机相的溶剂在减压条件下蒸除，残余物用硅胶柱色谱法处理，用7∶1(体积)甲苯∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物0.95g(收率70％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30～7.08(9H，m)7.04和6.88(总计1H，各自为brd，J＝7Hz)4.77和4.72(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.42(1H，m)4.33和4.28(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.24～4.08(3H，m)3.38～3.21(2H，m)2.93(1H，m)2.75～2.46(2H，m)2.33和2.32(总计3H，各自为s)1.83和1.66(总计1H，各自为m)实施例A-71-羧甲基-3-[(S)-2-巯基-3-苯基丙酰氨基]-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
在0℃、氮气氛下一边搅拌0.65g(1.39mmol)实施例A-6得到的3-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和10ml脱气乙醇的混合溶液，一边加入7ml己脱气的1N氢氧化钠水溶液，将所得混合物在室温下搅拌3小时。冷却反应液，用1N盐酸酸化后，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除有机相的溶剂，得到标题化合物0.53g(收率96％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31～7.11(9H，m)4.68和4.65(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.51～4.38(2H，m)3.55和3.42(总计1H，各自为m)3.28～3.14(2H，m)3.05和2.97(总计1H，各自为dd，J＝14.7Hz)2.72～2.48(2H，m)2.07和1.96(总计1H，各自为d，J＝9Hz)1.88和1.64(总计1H，各自为m)实施例A-83-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 用与实施例A-2相同的方法，使0.525g(2mmol)3-氨基-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.418g(2.2mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸反应，得到标题化合物0.42g(收率48％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31～7.00(5H，m)4.81和4.78(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.53～4.45(1H，m)4.33和4.31(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.22～4.12(2H，m)3.91和3.89(总计1H，各自为d，J＝7Hz)3.44～3.33(1H，m)2.78～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.07～1.87(2H，m)1.59～1.50(1H，m)1.28～1.22(3H，m)0.96和0.95(总计3H，各自为d，J＝7Hz)0.85(总计3H，各自为t，J＝7Hz)实施例A-91-羧甲基-3-[(2S，3S)-2-巯基-3-甲基戊酰氨基]-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 在0℃、氮气氛下，一边搅拌0.385g(0.89mmol)实施例A-8得到的3-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和15ml脱气乙醇的混合溶液，一边用已脱气的1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除有机相的溶剂，得到定量收率的标题化合物0.34g，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.39～7.14(5H，m)4.74和4.71(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.57～4.50(1H，m)4.44和4.43(总计1H，各自为d，J＝17Hz)3.34～3.10(2H，m)2.77～2.58(2H，m)2.03～1.87(2H，m)1.85和1.84(总计1H，各自为d，J＝9Hz)1.64～1.50(1H，m)1.22～1.15(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)实施例A-10(S)-3-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 用与实施例A-2相同的方法，使0.55g(2.1mmol)(S)-3-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮、0.434g(2.3mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸反应，得到标题化合物0.614g(收率67％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31～7.17(3H，m)7.12(1H，dd，J＝8.1Hz)7.01(1H，brd，J＝7Hz)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.49(1H，dt，J＝11.8Hz)4.33(1H，d，J＝17Hz)4.24～4.12(2H，m)3.89(1H，d，J＝7Hz)3.38(1H，m)2.74～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.04～1.87(2H，m)1.56(1H，m)1.25(3H，t，J＝7Hz)1.14(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝8Hz)实施例A-11(S)-3-[(2S，3S)-2-巯基-3-甲基戊酰氨基]-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 用与实施例A-9相同的方法，水解0.6g(1.38mmol)实施例A-10得到的(S)-3-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮，得到标题化合物0.49g(收率97％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.40(1H，brd，J＝7Hz)7.33～7.14(4H，m)4.71(1H，d，J＝17Hz)4.54(1H，dt，J＝11.7Hz)4.44(1H，d，J＝17Hz)3.29(1H，m)3.17(1H，dd，J＝9.7Hz)2.74～2.59(2H，m)2.04～1.89(2H，m)
1.84(1H，d，J＝9Hz)1.55(1H，m)1.17(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)实施例B-1[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用31ml乙醇溶解540mg(1.23mmol)合成例B-3得到的化合物，向其中加入0.072ml(1.48mmol)肼一水合物，将所得混合物在室温下搅拌一周。将反应液原样直接进行减压浓缩，然后向其中加入二氯甲烷。过滤后，再次浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水＝98/2/0.3)纯化，得到标题化合物332mg(收率88％)。
MASS m/e(FAB)309(MH+)熔点92～97℃1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.881(3H，t，J＝7.2Hz)1.57-1.94(5H，m)2.03-2.21(2H，m)2.40-2.47(1H，m)2.95(1H，m似t)3.32(1H，ddd，J＝1.6，4.8，16.8Hz)3.67-3.75(1H，m)3.81-3.88(1H，m)
4.61(1H，dd，J＝4.8，13.2Hz)5.21(1H，brt，J＝6.4Hz)5.30(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)6.78(1H，d，J＝5.0Hz)7.04(1H，d，J＝5.0Hz)实施例B-2[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 将150mg(0.49mmol)实施例B-1得到的化合物溶于12ml二氯甲烷中，0℃下向其中加入120mg(0.54mmol)2(S)-乙酰硫基-3-苯基丙酸和144mg(0.58mmol)EEDQ。将所得混合物在室温下搅拌过夜后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3)纯化，得到标题化合物168mg(收率67％)，为无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.87(3H，t，J＝7.2Hz)1.60-1.91(3H，m)2.01-2.20(2H，m)2.36(3H，s)2.39-2.48(1H，m)2.81(1H，m似dd)3.04(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)3.34(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)3.51(1H，m似dd)3.68-3.88(2H，m)
4.33(1H，t，J＝7.6Hz)5.19-5.25(2H，m)5.50-5.57(1H，m)6.75(1H，d，J＝5.2Hz)7.04(1H，d，J＝5.2Hz)7.21-7.33(5H，m)7.50(1H，brd)实施例B-3[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸 向163mg(0.32mmol)实施例B-2所得的化合物中加入12.7ml已脱气的甲醇，再加入3.8ml已脱气的1N氢氧化钠。将所得混合物在40℃搅拌7小时后，冷却至0℃。向反应液中加入5.7ml2N盐酸后，将混合物减压浓缩至一定程度。向其中加入少量水，过滤收集析出的晶体，减压下用五氧化二磷干燥，得到标题化合物与其差向异构体(4∶3)的混合物9.2mg(收率60％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.63-2.43(6H，m)2.54-4.30(5H，m)5.16和5.24(总计1H，各自为m)5.31和5.40(总计1H，各自为m)5.62和5.79(总计1H，各自为m)6.73-6.78(总计1H，m)6.90-7.04(总计1H，m)7.19-7.91(总计6H，m)
实施例B-4[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用与实施例B-2相同的方法，使170ml(0.55mmol)实施例B-1得到的化合物和107ml(0.61mmol)(S)-2-乙酰硫基-3甲基丁酸进行反应，得到标题化合物与其差向异构体的立体异构体混合物203mg(收率79％)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.88和0.89(总计3H，各自为t，各自为J＝7.2Hz)1.00和1.01(总计3H，各自为d，各自为J＝6.8Hz)1.05和1.06(总计3H，各自为d，各自为J＝6.4Hz)1.59-2.24(总计5H，m)2.32-2.48(总计2H，m)2.40和2.42(总计3H，各自为s)2.84-2.98(总计1H，m)3.49-3.58(总计1H，m)3.68-3.96(总计3H，m)5.23-5.29(总计2H，m)5.58-5.66(总计1H，m)6.76(总计1H，m)7.04(总计1H，m)7.52-7.59(总计1H，m)
实施例B-5[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-巯基-8-甲基-1-氧代丁基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸 用与实施例B-3相同的方法，使200mg实施例B-4得到的[5S-[5α，8α(R＊)，11αβ]]-5-[[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[3，2-c]吖庚因-8-羧酸乙酯反应，得到标题化合物的立体异构体混合物(127mg，74％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.01-1.06(总计6H，m)1.66-2.42(总计8H，m)2.85-3.60(总计3H，m)5.19-5.24(总计1H，m)5.32-5.40(总计1H，m)5.64-5.79(总计1H，m)
6.74-6.79(总计1H，m)7.00-7.05(总计1H，m)7.37-8.23(总计1H，m)实施例B-65-氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用与实施例B-1相同的方法，使1.28g(2.92mmol)合成例B-6得到的化合物进行反应，由此得到581mg标题化合物的两种非对映体的混合物(收率65％)，为外消旋体。
MASS m/e(FAB)309(MH+)1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.87和1.30(总计3H，各自为t，各自为J＝7.2Hz)1.60-2.48(总计8H，m)2.77(总计H，m似q)3.13-3.21(总计1H，m)3.71-3.91和4.24(总计2H，各自为m和q，各自为J＝7.2Hz)4.47和4.57(总计1H，各自为dd，各自为J＝4.8，12.8Hz)4.76和5.28(总计1H，各自为t和dd，各自为J＝5.0Hz和J＝1.6，7.6Hz)5.43和5.49(总计1H，各自为brt和brs)6.77-6.81(总计1H，m)7.07-7.11(总计1H，m)
实施例B-75-[(S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸乙酯 用与实施例B-2相同的方法，使581mg(1.88mmol)实施例B-4得到的化合物和(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(423mg，1.88mmol)反应。用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3)纯化，由此由初始级分得到7∶3的两种非对映体的混合物232mg(收率24％)。另外，由后边的级分得到与初始级分不同的两种非对映体的1∶1的混合物324mg(收率33％)。
前面的级分1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.86和1.29(总计3H，各自为t，各自为J＝7.2Hz)1.62-2.48(总计6H，m)2.34和2.36(总计3H，各自为s)2.58-2.70(总计1H，m似q)2.96-3.06(总计1H，m)3.30-3.42(总计2H，m)3.72-3.88和4.23(总计2H，各自为m和q，各自为J＝7.2Hz)4.28-4.35(总计1H，m)
4.80和5.19-5.23(总计1H，各自为brt和m)5.34-5.54(总计2H，m)6.74-6.77(总计1H，m)7.06-7.10(总计1H，m)7.20-7.47(总计6H，m)后面的级分1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ0.85和1.29(总计3H，各自为t，各自为J＝7.2Hz)1.60-2.44(总计6H，m)2.34和2.40(总计3H，各自为s)2.44-3.37(总计4H，m)3.69-3.88和4.18-4.30(总计3H，m)4.78和5.22(总计1H，各自为brt和m)5.35-5.55(总计2H，m)6.71(总计1H，t，J＝5.2Hz)7.08(总计1H，dd，J＝5.2，8.4Hz)7.21-7.36(总计6H，m)实施例B-85-[(S)-2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基]氨基-6-氧代-4，5，6，8，9，10，11，11a-八氢吡啶并[1，2-a]噻吩并[2，3-c]吖庚因-8-羧酸 用与合成例B-3相同的方法，使227mg(0.44mmol)实施例B-7中由初始级分得到的化合物反应，得到标题化合物143mg(收率67％)，它是7∶3的两种非对映体的混合物，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.72-2.48(总计7H，m)2.64-2.78(总计1H，m似q)3.06-3.15(总计1H，m)3.25-3.41(总计2H，m)3.58-3.65(总计1H，m)4.80和5.20(总计1H，各自为dd和m似d，各自为J＝3.8，5.0Hz)5.40-5.63(总计2H，m)6.71-6.79(总计1H，m)7.05-7.14(总计1H，m)7.21-7.61(总计6H，m)实施例B-9 用与合成例B-3相同的方法，使320mg(0.62mmol)实施例B-7中由后面的级分得到的化合物进行反应，由此得到标题化合物189mg(收率63％)，它是1∶1的两种非对映体的混合物，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.68-2.52(总计7H，m)2.64-3.63(总计5H，m)4.76和5.17-5.21(总计1H，各自为brt和m似brd，各自为J＝4.6Hz)5.39-5.63(总计2H，m)
6.67和6.71(总计1H，各自为d和d，各自为J＝5.2Hz和J＝5.2Hz)7.03和7.11(总计1H，各自为d，和d，各自为J＝5.2Hz和J＝4.8Hz)7.20-7.33(总计6H，m)1H-NMR(400MHz、CDCl3、Me4Si)δ1.60-2.42(6H，m)2.15(1H，d，J＝9.2Hz)2.61(1H，m似dd，J＝12.8，16.0Hz)3.07(1H，ddJ＝6.4，13.6Hz)3.24-3.32(2H，m)3.45-3.51(1H，m)5.21(1H，dd，J＝2.0，7.6Hz)5.29-5.34(1H，m)5.59-5.66(1H，m)6.76(1H，d，J＝5.2Hz)7.01(1H，d，J＝5.2Hz)7.20-7.34(6H，m)实施例C-1[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 将225mg(0.92mmol)[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-氨基八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯的二氯甲烷(17ml)溶液在冰冷却下冷却至0℃。然后向该溶液中连续加入193mg(1.01mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸的二氯甲烷(6ml)溶液和296mg(1.20mmol)EEDQ。然后撤去冰浴，将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜后，采用蒸发器浓缩至一定程度。然后将残余物溶于乙酸乙酯中，所得混合物分别用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。过滤，减压下浓缩滤液，所得残余物用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3)纯化，得到标题化合物206mg(收率54％)，为无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.6Hz)0.99(3H，d，J＝6.8Hz)1.10～1.22(1H，m)1.51～1.70(2H，m)1.82～2.14(6H，m)2.38(3H，s)3.20(1H，dd，J＝6.4，11.8Hz)3.28(1H，dd，J＝2.4，11.8Hz)3.79(3H，s)3.98(1H，d，J＝6.8Hz)4.54(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz)5.02(1H，d，J＝8.8Hz)5.28(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)7.41(1H，d，J＝6.0Hz)实施例C-2[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代-八氢噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 按与实施例C-1相同的方法，由170mg(0.62mmol)[3R-[3α，6α(S＊)，9αβ]]-6-氨基-2，2-二甲基-5-氧代-八氢噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯和合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸(131mg，0.69mmol)得到标题化合物136mg(收率49％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7Hz)0.99(3H，d，J＝7Hz)1.10～1.21(1H，m)1.41(3H，s)1.55(3H，s)1.50～1.62(2H，m)1.84～2.32(6H，m)2.38(3H，s)3.79(3H，s)3.98(1H，d，J＝7Hz)4.52～4.57(1H，m)4.77(1H，s)5.11(1H，d，J＝10Hz)7.43(1H，d，J＝6Hz)实施例C-33-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 使用0.525g(2.00mmol)3-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和0.418g(2.20mmol)合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸，按与实施例C-1相同的方法处理，得到标题化合物0.420g(收率48％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31～7.00(5H，m)4.81和4.78(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.53～4.45(1H，m)4.33和4.31(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.22～4.12(2H，m)3.91和3.89(总计1H，各自为d，J＝7Hz)3.44～3.33(1H，m)2.78～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.07～1.87(2H，m)1.59～1.50(1H，m)1.28～1.22(3H，m)0.96和0.95(总计3H，各自为d，J＝7Hz)0.85(总计3H，各自为t，J＝7Hz)实施例C-4(S)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 对0.550g(2.10mmol)(S)-3-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和0.434g(2.30mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸进行与实施例C-1相同的处理，得到标题化合物0.614g(收率67％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31～7.17(3H，m)7.12(1H，dd，J＝8.1Hz)7.01(1H，brd，J＝7Hz)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.49(1H，dt，J＝11.8Hz)4.33(1H，d，J＝17Hz)4.24～4.12(2H，m)3.89(1H，d，J＝7Hz)3.38(1H，m)2.74～2.56(2H，m)2.37(3H，s)2.04～1.87(2H，m)1.56(1H，m)1.25(3H，t，J＝6Hz)1.14(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝8Hz)实施例C-5(R)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-5-乙氧羰基甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮 对0.208g(2.74mmol)(R)-3-氨基-5-乙氧羰基甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮和0.166g(0.872mmol)合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸进行与实施例C-1相同的处理，得到标题化合物0.200g(收率60％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(1H，dd，J＝8.2Hz)7.43(1H，dt，J＝8.2Hz)7.33(1H，dd，J＝8.2Hz)
7.25(1H，dt，J＝8.2Hz)7.08(1H，brd，J＝7Hz)4.81(1H，d，J＝17Hz)4.67(1H，dt，J＝11.7Hz)4.25(2H，q，J＝7Hz)4.15(1H，d，J＝17Hz)3.87(1H，d，J＝8Hz)3.83(1H，dd，J＝11.7Hz)2.77(1H，t，J＝11Hz)2.37(3H，s)2.00(1H，m)1.54(1H，m)1.29(3H，t，J＝7Hz)1.33(1H，m)0.94(3H，d，J＝7Hz)0.85(3H，t，J＝7Hz)实施例C-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 按与实施例C-1相同的方法，由1.23g(2.38mmol)合成例C-9得到的化合物[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯和0.52g(2.74mmol)合成例C-2得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸得到标题化合物1.22g(收率74％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55～6.91(17H，m)6.67(1H，d，J＝8Hz)6.27(1H，s)5.65(1H，五重峰J＝6Hz)5.47(1H，d形)5.41(1H，d形)4.05(1H，d，J＝7Hz)3.42(1H，dd，J＝16.6Hz)2.61～2.40(2H，m)2.14(1H，m)2.00(1H，m)1.92～1.58(5H，m)1.24(1H，m)1.05(3H，d，J＝7Hz)0.94(3H，t，J＝7Hz)实施例C-7[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 将140mg(0.367mmol)合成例C-14得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯和77mg(0.405mmol)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸溶于10ml二氯甲烷、10ml乙醇中。室温下，向该溶液中加入118mg(0.477mmol)N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，然后在氮气氛下，搅拌所得混合物19小时，减压浓缩。向残余物中加入1N盐酸后，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。这样得到的残余物用硅胶柱色谱法(2∶98乙醇∶二氯甲烷)纯化，得到标题化合物198mg(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ0.92(3H，t，J＝8Hz)1.04(3H，d，J＝7Hz)1.10～1.15(2H，m)1.60～2.12(6H，m)2.39(3H，m)2.41(3H，s)2.81(1H，dd，J＝17.2，12.8Hz)2.93(3H，s)3.09(3H，s)3.48(1H，dd，J＝17.2，5.9Hz)4.03(1H，d，J＝7Hz)5.26(1H，m)5.36(1H，m)5.68(1H，m)6.94～7.68(5H，m)实施例C-8[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 将200mg(0.48mmol)实施例C-1得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯加入烧瓶中，向其中加入8ml已脱气的乙醇，在氮气氛下冷却至0℃。向其中加入3.8ml脱气的1N氢氧化锂水溶液，将所得混合物在室温下搅拌50分钟。在0℃下向所得反应液中加入2.9ml2N盐酸水溶液酸化，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。残余固体用己烷-二氯甲烷重结晶，得到标题化合物150mg(87％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7Hz)1.00(3H，d，J＝7Hz)1.24(1H，m)1.55～1.74(2H，m)1.87(1H，d，J＝8Hz)1.90～2.10(6H，m)3.20(1H，dd，J＝6，12Hz)3.24(1H，d，J＝7Hz)3.36(1H，d，J＝2.12Hz)4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)5.07(1H，t形，J＝6Hz)5.29(1H，dd，J＝2.6Hz)7.69(1H，d，J＝6Hz)实施例C-9[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代-八氢噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
将130mg(0.29mmol)实施例C-2得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氢噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯装入烧瓶中，向其中加入5.8ml已脱气的甲醇。在氮气气氛下，向所得混合物中加入2.3ml已脱气的1N氢氧化钠水溶液，将所得混合物在45℃搅拌8小时。向所得反应液中加入1.8ml 2N盐酸，减压下浓缩至一定程度。向浓缩物中加入50ml水，过滤收集析出的晶体，略作通风干燥，得到标题化合物80mg(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7Hz)1.01(3H，d，J＝7Hz)1.17～1.29(1H，m)1.53(3H，s)1.56(3H，s)1.52～1.68(2H，m)1.86(1H，d，J＝9Hz)1.88～2.28(6H，m)3.27(1H，dd，J＝6.9Hz)4.58～4.66(1H，m)4.79(1H，s)5.15(1H，d，J＝10Hz)7.84(1H，d，J＝6Hz)实施例C-101-羧甲基-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
在0℃、氮气氛下，一边搅拌0.385g(0.89mmol)合成例C-3得到的3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮和15ml己脱气的乙醇的混合溶液，一边加入4.4ml己脱气的1N氢氧化钠水溶液，将所得混合物在室温下搅拌1小时。冷却反应液，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除有机相的溶剂，得到标题化合物0.34g(定量产率)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39～7.14(5H，m)4.74和4.71(总计1H，各自为d，J＝17Hz)4.57～4.50(1H，m)4.44和4.43(总计1H，各自为d，J＝17Hz)3.34～3.10(2H，m)2.77～2.58(2H，m)2.03～1.87(2H，m)1.85和1.84(总计1H，各自为d，J＝9Hz)1.64～1.50(1H，m)1.22～1.15(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)实施例C-11(S)-1-羧甲基-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
按与实施例C-10相同的方法，水解0.600g(1.38mmol)实施例C-4得到的(S)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮，得到标题化合物0.490g(收率97％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ7.40(1H，brd，J＝7Hz)7.33～7.14(4H，m)4.71(1H，d，J＝17Hz)4.54(1H，dt，J＝11.7Hz)4.44(1H，d，J＝17Hz)3.29(1H，m)3.17(1H，dd，J＝9.7Hz)2.74～2.59(2H，m)2.04～1.89(2H，m)1.84(1H，d，J＝9Hz)1.55(1H，m)1.17(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)实施例C-12(R)-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-5-羧甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮 对0.187g(0.43mmol)实施例C-5得到的(R)-3-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-5-乙氧羧基甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4(5H)-酮进行与实施例C-10同样的处理，得到标题化合物126mg(收率77％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(1H，dd，J＝8.1Hz)7.53(1H，d，J＝7Hz)7.46(1H，dt，J＝8.2Hz)7.36(1H，dt，J＝8.2Hz)7.29(1H，dt，J＝8.1Hz)4.91(1H，d，J＝18Hz)4.72(1H，dt，J＝11.7Hz)4.16(1H，d，J＝18Hz)3.83(1H，dd，J＝11.7Hz)3.19(1H，dd，J＝9.6Hz)2.88(1H，t，J＝11Hz)1.94(1H，m)1.85(1H，d，J＝9Hz)1.54(1H，m)1.20(1H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.86(3H，t，J＝7Hz)实施例C-13[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
在0℃下，向1.22g(1.773mmol)实施例C-6得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯和1.92ml苯甲醚的混合溶液中滴加11.01ml三氟甲磺酸。将反应液在0℃搅拌40分钟后，在40℃以下的温度下浓缩，残余油状物用甲苯进行两次共沸蒸馏。残余油状物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶氯仿∶己烷＝4∶1，然后氯仿∶甲醇＝98.5∶1.5)纯化，得到标题化合物(0.897g，收率97％)，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52～7.31(8H，m)7.04(1H，d，J＝8Hz)5.69(1H，quint，J＝6Hz)5.48(1H，m)5.18(1H，m)4.02(1H，d，J＝7Hz)3.54(1H，m)2.86(1H，dd，J＝16，12Hz)2.51(1H，m)2.40(3H，s)2.28(1H，m)2.11(1H，m)2.04～1.56(5H，m)1.20(1H，m)1.02(3H，d，J＝7Hz)0.91(3H，t，J＝7Hz)实施例C-14[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
将0.780g(1.492mmol)实施例C-13得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸溶于20ml己脱气的乙醇中，在0℃下向其中加入4.48ml 1.0N的氢氧化锂水溶液，将该混合溶液在氮气氛下搅拌40分钟。
向反应液中加入20.0ml水和2.0N盐酸进行酸化，过滤收集析出的白色固体，用水洗涤，得到标题化合物0.622g(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝7Hz)7.53～7.32(7H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.72(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，m)5.25(1H，m)3.60(1H，dd，J＝17.6Hz)3.23(1H，dd，J＝9.7Hz)2.93(1H，dd，J＝17，13Hz)2.55(1H，m)2.34(1H，m)2.00(2H，m)1.92(1H，d，J＝8Hz)1.98～1.61(4H，m)1.25(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，t，J＝7Hz)实施例C-15[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 将198mg(0.158mmol)实施例C-7得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯装入烧瓶中，用氮气充分吹洗。然后向其中加入5ml己脱气的乙醇，用冰浴冷却烧瓶后，向其中加入3.6ml己脱气的1N氢氧化钠水溶液。将烧瓶从冰浴中取出，缓缓升温至室温，将烧瓶的内容物搅拌1小时40分钟。向反应体系中加入10ml 1N盐酸水溶液后，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥。减压浓缩干燥后的有机相，残余物用二氯甲烷结晶，得到标题化合物84mg(收率47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/cD3OD，Me4Si)δ0.93(3H，t，J＝8Hz)1.04(3H，d，J＝7Hz)1.22～1.35(2H，m)1.65～2.10(6H，m)2.41(2H，m)2.90(1H，m)2.91(3H，s)3.23(1H，d，J＝8Hz)3.56(1H，dd，J＝17.3，6.1Hz)5.23(1H，m)5.48(1H，m)5.71(1H，m)7.01～7.16(3H，m)7.82(1H，d，J＝6.6Hz)
实施例D-1[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯的制备 将前述合成例D-3得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(1.50g，3.5mmol)溶于50ml二氯甲烷中。然后在冰冷却下向该溶液中加入吡啶(3ml)和甲磺酰氯(440mg，3.8mmol)，随后将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌2小时。在冰冷却下向搅拌后的溶液中进一步加入100ml 1N盐酸水溶液，然后用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用MgSO4干燥后，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(3∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.14g，64%)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.46(6H，m)，3.00(3H，s)，3.23(3H，s)，3.42(1H，dd，J＝17.1，7.0Hz)，4.46(1H，dd，J＝17.1，11.9Hz)，5.21(1H，m)，
5.44(1H，m)，6.04(1H，dd，J＝11.9，7.0Hz)，6.65(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74～7.90(4H，m)实施例D-2[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 将前述实施例D-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(1.14g，3.23mmol)溶于甲醇(49ml)中。然后向该溶液中加入肼水合物(123mg，2.46mmol)，之后在室温、氩气氛下搅拌所得混合物66小时，将搅拌后的溶液进行减压浓缩。在浓缩物中再加入二氯甲烷，滤去不溶物，滤液中加入乙酸乙酯，得到标题化合物(0.50g，59％)，为白色晶体。
·1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3，Me4Si)δ1.60～2.45(6H，m)，2.87(1H，dd，J＝17.6，12.7Hz)，2.94(3H，s)，3.13(3H，s)，3.40(1H，dd，J＝17.6，6.0Hz)，4.65(1H，dd，J＝12.7，6.0Hz)，5.30(1H，m)，5.43(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)。
实施例D-3[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 将前述实施例D-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(310mg，0.81mmol)和2(S)-乙酰硫基-3-苯基丙酸(183mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷(16ml)、四氢呋喃(32ml)中。然后在室温下向该溶液中加入N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ，221mg，0.89mmol)，然后将所得混合物在氮气氛下搅拌20小时，减压浓缩搅拌后的溶液。向浓缩物中再加入1N盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。有机相接着用1N盐酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，减压浓缩。由此得到的残余物用硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(240mg，50%)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.66～2.40(6H，m)，2.36(3H，s)，2.72(1H，dd，J＝17.4，12.7Hz)2.93(3H，s)，3.06(1H，dd，J＝14.1，7.9Hz)，3.10(3H，s)，
3.35(1H，dd，J＝14.1，7.1Hz)，3.46(1H，m)，4.36(1H，t，J＝7.4Hz)，5.23(1H，m)，5.33(1H，m)，5.58(1H，m)，6.93～7.56(10H，m)实施例D-4[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯 将上述实施例D-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-氨基-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(188mg，0.49mmol)和2(S)-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(125mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(10ml)、四氢呋喃(20ml)和乙醇(40ml)中。然后在室温下向该溶液中加入405mg(1.64mmol)EEDQ。之后将所得混合物在氮气氛下搅拌5小时，将搅拌后的溶液减压浓缩。向浓缩物中进一步加入1N盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。然后将有机相用1N盐酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤，再用MgSO4干燥，减压浓缩。这样得到的残余物用硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(133mg，44%)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3，Me4Si)δ1.66～2.05(6H，m)，2.37(3H，s)，2.72(1H，dd，J＝17.3，12.7Hz)，2.94(3H，s)，3.00(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)，3.11(3H，s)，3.28(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)，3.48(1H，dd，J＝17.3，5.7Hz)，3.79(3H，s)，4.30(1H，t，J＝7.7Hz)，5.23(1H，brd)，5.33(1H，brd)，5.57(1H，五重峰J＝6.2Hz)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，d，J＝8.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.24(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝6.2Hz)实施例D-5[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-巯基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 将前述实施例D-3得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(228mg，0.39mmol)装入烧瓶中，用氮气充分吹洗。然后向该烧瓶内加入脱气的四氢呋喃(1ml)、甲醇(6.2ml)，并用冰浴冷却烧瓶。向所得溶液中加入脱气的1N氢氧化锂溶液(3.3ml)。将烧瓶由冰浴中取出，缓缓升温至室温，将所得混合物搅拌5小时。然后减压浓缩搅拌后的溶液，浓缩物用二氯甲烷萃取。然后，分离收集水相，用1N盐酸水溶液调节至pH为1，浓缩物用二氯甲烷萃取。有机相再用MgSO4干燥，然后进行减压浓缩，向浓缩物中加入二异丙醚进行研制，得到标题化合物(110mg，53%)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD，Me4Si)δ1.70～2.50(6H，m)，2.85(1H，dd，J＝17.4，12.7Hz)，2.90(3H，s)，3.12(1H，dd，J＝13.8，7.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝13.8，6.6Hz)，3.52(1H，m)，3.67(1H，m)，5.19(1H，m)，5.47(1H，m)，5.65(1H，m)，7.03～7.80(10H，m)实施例D-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-巯基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
将前述实施例D-4得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-11-甲磺酰氨基-7-[[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸甲酯(133mg，0.22mmol)装入烧瓶中，用氮气充分吹洗。接着向该烧瓶内加入20ml已脱气的乙醇后，再加入5ml已脱气的1N氢氧化钠水溶液，将所得混合物在室温下搅拌3小时。接着向搅拌后的溶液中加入10ml 1N盐酸水溶液，减压浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷和水，用二氯甲烷萃取。分出的有机相再用MgSO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物(80mg，65%)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD，Me4Si)δ1.74～1.86(3H，m)，1.92～2.07(1H，m)，2.37～2.49(2H，m)，2.83(3H，s)，2.83(1H，m)，3.11(1H，dd，J＝14.0，6.9Hz)，3.23(1H，dd，J＝13.8，6.5Hz)，3.55～3.66(2H，m)，3.80(3H，s)，5.26(1H，brd)，5.43(1H，brd)，5.62(1H，五重峰J＝6.0Hz)，6.57(1H，d，J＝6.1Hz)，6.86(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(1H，d，J＝6.1Hz)，7.13～7.19(3H，m)，7.54(1H，s)，7.65(1H，d，J＝6.2Hz)实施例E-1[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯
将合成例E-6得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(2.03g，3.14mmol)溶于甲醇(40ml)和四氢呋喃(THF，20ml)的混合溶液中，向其中加入肼一水合物(0.34ml，7.10mmol)。将所得混合物回流3小时。浓缩反应液，将残余固体溶于二氯甲烷中，滤去不溶固体。浓缩滤液，糖稀状残余物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶氯仿∶甲醇∶氨水(NH4OH)＝98∶2∶0.2)纯化，由此得到标题化合物(1.20g，收率74％)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(4H，m)，7.31(1H，tt，J＝7.2Hz)，7.24(1H，d，J＝2Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.2Hz)，6.99(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.87(2H，dd，J＝8.2Hz)，6.63(1H，d，J＝8Hz)，6.20(1H，s)，5.42～5.33(2H，m)，
4.53(1H，dd，J＝10.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.40(2H，m)，1.94(1H，m)，1.85～1.58(3H，m)实施例E-2[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 将实施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.59g，1.14mmol)和(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(0.27g，1.20mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，向其中加入EEDQ(0.37g，1.48mmol)，将混合溶液在室温下搅拌一夜。将反应液在二氯甲烷一水中进行分配，二氯甲烷相用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。二氯甲烷相用硫酸镁干燥后，浓缩，由此得到标题化合物(0.89g，收率109％)，为无色无定形物，不进行纯化，原样直接用于下一反应。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52～7.41(4H，m)，7.40～7.12(15H，m)，7.04(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.93(2H，dd，J＝8.2Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.26(1H，s)，5.59(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.44(1H，m)，5.38(1H，d，J＝6Hz)，4.39(1H，t，J＝7Hz)，3.41(1H，dd，J＝16，6Hz)，3.36(1H，dd，J＝14.7Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.54(1H，dd，J＝16，10Hz)，2.47(2H，m)，2.40(3H，s)，2.00(1H，m)，1.87～1.70(3H，m)实施例E-3[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 采用与实施例E-2相同的方法，由实施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.59g，1.14mmol)和(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(0.31g，1.20mmol)得到标题化合物(0.81g，收率95%)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42～7.34(4H，m)，7.31(1H，m)，7.24～7.04(10H，m)，6.96(2H，dd，J＝8.4Hz)，6.86(2H，dd，J＝8.2Hz)，6.77(2H，d，J＝8Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.19(1H，s)，5.51(1H，quint，J＝6Hz)，5.37(1H，m)，5.31(1H，d，J＝6Hz)，4.31(1H，t，J＝7Hz)，3.72(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝16.6Hz)，3.20(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.94(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.47(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.40(2H，m)，2.33(3H，s)，1.92(1H，m)，1.81～1.62(3H，m)实施例E-4[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
在0℃下，向实施例E-2得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.89g，约1.14mmol)和苯甲醚(1.24ml)的混合溶液中滴加三氟甲磺酸(TFA，7.08ml)。将反应液在0℃搅拌20分钟后，在40℃以下的温度下浓缩，残余油状物用苯进行两次共沸蒸馏。残余油状物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂二氯甲烷∶己烷＝1∶2，然后二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)纯化，由此得到标题化合物(0.64g，收率自实施例E-1两步的收率为100％)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38～7.14(12H，m)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，5.57(1H，quint，J＝6Hz)，5.41(1H，m)，5.14(1H，d，J＝6Hz)，4.29(1H，t，J＝7Hz)，3.51(1H，dd，J＝16.6Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.99(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.73(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.46(1H，m)，2.29(3H，s)，2.26(1H，m)，2.00～1.60(4H，m)实施例E-5[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
采用与实施例E-4相同的方法，由实施例E-3得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.81g，1.08mmol)，得到标题化合物(0.52g，收率81％)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45～7.32(5H，m)，7.29～7.24(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，6.76(2H，d，J＝8Hz)，5.53(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.38(1H，brd)，5.09(1H，brd，J＝6Hz)，4.22(1H，t，J＝7Hz)，3.72(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝16.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.92(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.71(1H，dd，J＝16.10Hz)，2.43(1H，m)，2.28(3H，s)，2.22(1H，m)，1.97～1.59(4H，m)实施例E-6[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 将实施例E-4得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.55g，1.00mmol)溶于己脱气的THF(2.0ml)和甲醇(10ml)中，向其中加入4.00ml 1N氢氧化锂水溶液，将混合物在室温、氮气氛下搅拌45分钟。向该混合物中滴加3.00ml 2.0N盐酸水溶液，然后加水，将所得混合物剧烈搅拌。过滤收集析出的白色晶体，用水洗涤，减压干燥，由此得到标题化合物(0.45g，收率87％)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝7Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.59(2H，t，J＝8Hz)，7.55～7.37(7H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，5.81(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.65(1H，m)，5.36(1H，d，J＝6Hz)，3.82～3.68(2H，m)，3.45(1H，dd，J＝14.7Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.7Hz)，2.99(1H，dd，J＝17.12Hz)，2.70(1H，m)，2.50(1H，m)，2.21(1H，d，J＝9Hz)，2.23～1.85(4H，m)
实施例E-7[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-巯基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 采用与实施例E-6相同的方法，由实施例E-5得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.42g，0.708mmol)得到标题化合物(0.37g，收率95％)，为白色晶体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(1H，d，J＝7Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7.36(2H，t，J＝8Hz)，7.28(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，6.78(2H，d，J＝8Hz)，5.57(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.42(1H，m)，5.13(1H，dlike，J＝6Hz)，3.73(3H，s)，3.50(2H，m)，3.14(1H，dd，J＝14.7Hz)，3.03(1H，dd，J＝14.7Hz)，
2.76(1H，dd，J＝17.12Hz)，2.47(1H，m)，2.28(1H，m)，1.97(1H，d，J＝9Hz)，2.00～1.63(4H，m)实施例E-8[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 采用与实施例E-2相同的方法，由实施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.4g，0.774mmol)和(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酸(0.136g，0.774mmol)出发，得到标题化合物(0.36g，收率69％)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54～6.92(17H，m)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.28(1H，s)，
5.65(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.49～5.40(2H，m)，4.00(1H，d，J＝7Hz)，3.42(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.60～2.37(7H，m)，2.02(1H，m)，1.88～1.72(3H，m)，1.08(3H，d，J＝7Hz)，1.04(3H，d，J＝7Hz)实施例E-9[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 采用与实施例E-4相同的方法，由实施例E-8得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.36g，0.533mmol)出发，得到标题化合物(0.157g，收率58%)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55～7.28(8H，m)，7.03(1H，brs)，5.69(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.46(1H，m)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，3.51(1H，m)，2.96～2.82(2H，m)，2.56～2.20(7H，m)，2.00～1.60(4H，m)，1.05(3H，d，J＝7Hz)，1.01(3H，d，J＝7Hz)
实施例E-10[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-巯基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 将实施例E-9得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(S)-2-乙酰硫基-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.147g，0.289mmol)溶于5ml已脱气的乙醇中，向该溶液中加入0.9ml 1.0N氢氧化锂水溶液，将混合物在室温、氮气氛下搅拌1小时。在冰冷却、搅拌下向反应液中加入1.0N盐酸水溶液进行酸化，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除有机相的溶剂后，所得残余物用二氯甲烷-己烷结晶，进一步将母液干燥成固体后，再用异丙醚-己烷处理，由此得到标题化合物0.103g(收率76％)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(1H，d，J＝7Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.39～7.33(3H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，5.73(1H，五重峰J＝6Hz)，
5.53(1H，m)，5.26(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝17.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.7Hz)，2.93(1H，dd，J＝17.13Hz)，2.60～2.22(3H，m)，2.08～1.70(4H，m)，1.05(6H，d，J＝7Hz)实施例E-11[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 采用与实施例E-2相同的方法，由实施例E-1得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-氨基-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(1.23g，2.38mmol)和(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸(0.52g，2.74mmol)出发，得到标题化合物(1.22g，收率74％)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55～6.91(17H，m)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.27(1H，s)，5.65(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.47(1H，d形)，5.41(1H，d形)，4.05(1H，d，J＝7Hz)，3.42(1H，dd，J＝16.6Hz)，2.61～2.40(2H，m)，2.45(3H，s)，2.14(1H，m)，2.00(1H，m)，1.92～1.58(5H，m)，1.24(1H，m)，1.05(3H，d，J＝7Hz)，0.94(3H，t，J＝7Hz)实施例E-12[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 采用与实施例E-4相同的方法，由实施例E-11得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(1.22g，1.773mmol)出发，得到标题化合物(0.897g，收率97％)，为无色无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52～7.31(8H，m)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，5.69(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.48(1H，m)，5.18(1H，m)，4.02(1H，d，J＝7Hz)，3.54(1H，m)，2.86(1H，dd，J＝16.12Hz)，2.51(1H，m)，2.40(3H，s)，2.28(1H，m)，2.11(1H，m)，2.04～1.56(5H，m)，1.20(1H，m)，1.02(3H，d，J＝7Hz)，0.91(3H，t，J＝7Hz)实施例E-13[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 将实施例E-12得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酰氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(0.780g，1.429mmol)溶于脱气的乙醇(20ml)中，在0℃下向该溶液中加入1.0N氢氧化锂水溶液(4.48ml)，将所得混合溶液在氮气氛下搅拌40分钟。
向混合溶液中加入水(20ml)和2.0N盐酸水溶液进行酸化，过滤收集析出的白色固体(用水洗涤)，得到标题化合物(0.622g，收率87％)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(1H，d，J＝7Hz)，7.53～7.32(7H，m)，7.08(1H，d，J＝8Hz)，5.72(1H，五重峰，J＝6Hz)，5.52(1H，m)，5.25(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝17.6Hz)，3.23(1H，dd，J＝9.7Hz)，2.93(1H，dd，J＝17.13Hz)，2.55(1H，m)，2.34(1H，m)，2.00(2H，m)，1.92(1H，d，J＝8Hz)，1.98～1.61(4H，m)，1.25(1H，m)，1.03(3H，d，J＝7Hz)，0.93(3H，t，J＝7Hz)实施例F-1[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 向[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(681mg，2.79mmol)中加入合成例F-3得到的2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙酸(743mg，3.07mmol)的二氯甲烷(28ml)溶液，将所得混合物用冰冷却至0℃。向其中加入N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ，793mg，3.21mmol)后，撤去冰浴。将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌3小时。所得到的混合物用0.5N盐酸水溶液(15ml×2)、水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml×2)、饱和食盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。减压下浓缩滤液，得到差向异构体的粗产物混合物(1.39g)，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行分离纯化，结果由初始级分得到标题化合物(500mg，38％)，为第一差向异构体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～2.02(6H，m)，2.34(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝7.2，14.2Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.6，11.6Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.27(1H，dd，J＝7.6，14.2Hz)，3.78(3H，s)，4.24(1H，t，J＝7.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝6.0，11.2Hz)，4.99(1H，d，J＝9.2Hz)，5.25(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，6.95(2H，t，J＝8.6Hz)，7.18(2H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，7.31(1H，d，J＝3.2Hz)·MASS m/e(FAB)469(MH+)·m.p.53～57℃实施例F-2[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
紧接着实施例F-1得到的第一差向异构体，由柱中得到标题化合物(486mg，37％)，为第二差向异构体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45～2.02(6H，m)，2.33(3H，s)，2.93(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.28(1H，dd，J＝8.8，13.6Hz)，3.77(3H，s)，4.19(1H，dd，J＝6.8，8.8Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.2，11.2Hz)，4.97(1H，d，J＝8.8Hz)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.96(2H，t，J＝8.8Hz)，7.19(2H，dd，J＝5.6，8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝5.6Hz)·MASS m/e(FAB)469(MH+)·m.p.55～60℃实施例F-3[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-苯基丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
将[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(430mg，1.76mmol)的二氯甲烷(17.6ml)溶液在冰冷却下冷却至0℃。然后向该溶液中相继加入合成例F-4得到的(S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(395mg，1.76mmol)和N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ，479mg，1.94mmol)。然后撤去冰浴，将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌6小时后，用0.5N盐酸水溶液(10ml×2)、水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml×2)、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后过滤，减压浓缩滤液，所得残余物用柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到标题化合物(563mg，71％)，为无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50～2.03(6H，m)，2.32(3H，s)，2.99(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.17(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，3.26(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝7.6，14.0Hz)，3.78(3H，s)，4.29(1H，t，J＝7.6Hz)，4.46(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz)，4.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.24(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，7.18～7.36(6H，m)·MASS m/e(FAB)451(MH+)·m.p.因为是无定形物，故无法测定。
实施例F-4[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基甲基-3-苯基丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 将[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(375mg，1.53mmol)的二氯甲烷(15.3ml)溶液在冰冷却下冷却至0℃。然后向该溶液中相继加入(S)-2-乙酰硫基甲基-3-苯基丙酸(365.8mg，1.54mmol)和N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ，418mg，1.69mmol)。然后撤去冰浴，在室温、氮气氛下将所得混合物搅拌6小时，然后用0.5N盐酸水溶液(10ml×2)、水(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(10ml×2)、饱和食盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥。然后过滤，减压浓缩滤液，所得残余物用柱色谱法(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化，得到标题化合物(435mg，61％)，为糖稀状固体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～2.11(6H，m)，2.32(3H，s)，2.62～2.70(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，2.97(1H，dd，J＝8.4，14.0Hz)，
3.03(1H，dd，J＝8.8，13.6Hz)，3.11(1H，dd，J＝5.2，13.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，3.78(3H，s)，4.40～4.44(1H，mlikeq)，4.98(1H，d，J＝8.8Hz)，5.20(1H，dd，J＝2.8，6.8Hz)，6.79(1H，d，J＝6.0Hz)，7.15～7.28(5H，m)·MASS m/e(FAB)465(MH+)m.p.因为是无定形物，故无法测定。
实施例F-5[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 将[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-氨基-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(225mg，0.92mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液在冰冷却下冷却至0℃。然后向该溶液中相继加入(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丙酸(193mg，1.01mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液和EEDQ(296mg，1.20mmol)。然后撤去冰浴，再在室温、氮气氛下搅拌所得混合物过夜，然后用蒸发器浓缩至一定程度。将所得残余物溶于乙酸乙酯，分别用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。过滤，将所得滤液减压浓缩，所得残余物用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(206mg，54％)，为无定形物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10～1.22(1H，m)，1.51～1.70(2H，m)，1.82～2.14(6H，m)，2.38(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝6.4，11.8Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.4，11.8Hz)，3.79(3H，s)，3.98(1H，d，J＝6.8Hz)，4.54(1H，dd，J＝6.4，10.4Hz)，5.02(1H，d，J＝8.8Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，7.41(1H，d，J＝6.0Hz)实施例F-6～F-13用与实施例F-1～F-5相同的方法，得到下述实施例F-6～F-13的化合物。
实施例F-6[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～2.04(6H，m)，2.33(3H，s)，2.94(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，
3.18(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.24(1H，dd，J＝7.2，14.4Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，3.78(6H，s)，4.24(1H，t，J＝7.6Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.0，10.8Hz)，4.99(d，J＝8.8Hz)，5.24(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝6.4Hz)MASS m/e(FAB)481(MH+)m.p.因为是无定形物，故无法测定。
实施例F-7[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(1，4-联苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50～2.05(6H，m)，2.35(3H，s)，3.05(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.11(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，3.23(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝7.6，14.4Hz)，3.77(3H，s)，4.32(1H，t，J＝7.6Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.4，11.6Hz)，4.98(1H，d，J＝8.4Hz)，5.21(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，7.26～7.60(10H，m)·MASS m/e(FAB)527(MH+)·m.p.68～72℃
实施例F-8[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(1，4-联苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46～2.00(6H，m)，2.34(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝7.2，14.0Hz)，3.15(1H，dd，J＝6.4，12.0Hz)，3.25(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝8.8，14.0Hz)，3.76(3H，s)，4.28(1H，dd，J＝7.2，8.8Hz)，4.45～4.49(1H，m似q)，4.97～4.99(1H，m似d)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，7.29～7.59(10H，m)·MASS m/e(FAB)527(MH+)·m.p.77～80℃实施例F-9[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50～1.70(2H，m)，1.86～2.08(4H，m)，2.36(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.29(1H，dd，J＝7.14Hz)，3.49(1H，dd，J＝7.14Hz)，3.78(3H，s)，4.30(1H，d，J＝7Hz)，4.49(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.00(1H，d，J＝9Hz)，5.26(1H，dd，J＝2.6Hz)，6.86(1H，brd，J＝4Hz)，6.90(1H，dd，J＝3.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz)，7.40(1H，d，J＝6Hz)实施例F-10[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3R)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，d，J＝7Hz)，1.27(1H，m)，1.44(1H，m)，1.64(1H，m)，
1.88～2.06(5H，m)，2.07(1H，五重峰，J＝7Hz)，2.40(3H，s)，3.19(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.80(3H，s)，4.07(1H，d，J＝7Hz)，4.53(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.51(1H，d，J＝6Hz)实施例F-11[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基丁基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.67(1H，m)，1.77(1H，m)，1.86～2.06(6H，m)，2.37(3H，s)，3.19(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.27(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.79(3H，s)，3.96(1H，t，J＝6Hz)，4.54(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.35(1H，d，J＝6Hz)实施例F-12[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基丁基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.02(3H，d，J＝7Hz)，1.65(1H，m)，1.88～2.06(4H，m)，2.35(1H，m)，2.39(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.80(3H，s)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.54(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.02(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.40(1H，d，J＝6Hz)实施例F-13[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3，3-二甲基丁基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ
1.02(9H，s)，1.63(1H，m)，1.88～2.09(5H，m)，2.17(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.28(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.77(1H，s)，3.80(3H，s)，4.57(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.03(1H，d，J＝9Hz)，5.28(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.20(1H，d，J＝6Hz)实施例F-14[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巯基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 将实施例F-1得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(384mg，0.82mmol)装入烧瓶中，用氮气充分吹洗。向其中加入脱气的四氢呋喃(1.95ml)和甲醇(11.7ml)，并将烧瓶冷却至0℃。向所得混合物中加入脱气的1N氢氧化锂水溶液(6.6ml)。使所得混合物回至室温，并搅拌2小时。将其再次冷却至0℃后，加入1N盐酸水溶液(10ml)，所得混合物用氯仿(50ml×2)萃取。有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用硫酸镁干燥。接着过滤有机相，在减压下浓缩滤液到一定程度。向所得浓缩物中加入甲苯(50ml)，再次浓缩。再将残余物溶于少量氯仿(约1ml)和二异丙醚(约1ml)中，进行重结晶。向所得晶体中加入己烷(3ml)，研碎并过滤，将固体在减压下干燥，从而得到标题化合物(362mg，107％)，为白色晶体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～1.68(1H，m)，1.90～2.06(6H，m)，3.09(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，3.18～3.25(2H，m)，3.34(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.51～3.56(1H，m似q)，4.52(1H，dd，J＝6.4，11.2Hz)，5.03(1H，t，J＝5.2Hz)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.4Hz)，6.97(2H，t，J＝8.8Hz)，7.17(2H，dd，J＝5.8，8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝6.0Hz)·MASS m/e(FAB)413(MH+)·m.p.209～211℃实施例F-15[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-1-氧代-2-巯基-3-甲基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 将实施例F-5得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-1-氧代-2-乙酰硫基-3-甲基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(200mg，0.48mmol)装入烧瓶中，加入脱气的乙醇(8ml)，在氮气氛下将烧瓶冷却至0℃。向所得混合物中加入脱气的1N氢氧化锂水溶液(3.8ml)，将所得混合物在室温下搅拌50分钟。在0℃下，向所得混合物中加入2N盐酸水溶液(2.9ml)进行酸化，所得混合物用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥并浓缩。残余固体用己烷-二氯甲烷重结晶，得到标题化合物(150mg，87％)，为白色晶体。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7Hz)，1.00(3H，d，J＝7Hz)，1.24(1H，m)，1.55～1.74(2H，m)，1.87(1H，d，J＝8Hz)，1.90～2.10(6H，m)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.24(1H，d，J＝7Hz)，3.36(1H，dd，J＝2.12Hz)，4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.07(1H，t形，J＝6Hz)，5.29(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.69(1H，d，J＝6Hz)实施例F-16[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-巯基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 使用实施例F-2的化合物，进行与实施例F-14同样的处理，得到标题化合物。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44～1.56(1H，m)，1.82～2.03(5H，m)，2.08(1H，d，J＝9.2Hz)，3.03(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，3.20(1H，dd，J＝6.8，11.6Hz)，3.25(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.0，11.6Hz)，3.45(1H，q，J＝8.0Hz)，4.53(1H，dd，J＝6.4，10.8Hz)，5.02～5.04(1H，m)，5.27(1H，dd，J＝2.0，6.8Hz)，6.97(2H，t，J＝8.6Hz)，7.17(2H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，7.34(1H，d，J＝6.0Hz)·MASS m/e(FAB)413(MH+)·m.p.98～105℃实施例F-17～F-26采用与实施例F-14和F-15相同的方法，使用实施例F-3、F-4和F-6～F-13的化合物，得到下述实施例F-17～F-26的化合物。
实施例F-17[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巯基-3-苯基丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53～1.68(1H，m)，1.88～2.07(6H，m)，3.10(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝6.6，12.0Hz)，3.27(1H，dd，J＝6.8，13.6Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.59(1H，q，J＝6.8Hz)，4.51～4.56(1H，m似dd)，5.02～5.04(1H，m似t)，5.26(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，7.17～7.30(5H，m)，7.53(1H，d，J＝6.0Hz)·MASS m/e(FAB)395(MH+)·m.p.232～235℃实施例F-18[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巯甲基-3-苯基丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(1H，t，J＝8.4Hz)，1.59～1.70(1H，m)，1.84～2.14(5H，m)，2.55～2.68(2H，m)，2.76～2.83(2H，m)，2.97(1H，dd，J＝7.0，13.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.35(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，4.54～4.59(1H，m似q)，5.02～5.05(1H，m似t)，5.24(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.98(1H，d，J＝6.0Hz)，7.12～7.30(5H，m)
·MASS m/e(FAB)409(MH+)·m.p.210～212℃实施例F-19[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巯基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～1.68(1H，m)，1.88～2.09(6H，m)，3.07(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，3.18(1H，dd，J＝6.8，14.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，3.55(1H，dt，J＝8.8，6.8Hz)，3.79(3H，s)，4.52～4.56(1H，m似dd)，5.02～5.05(1H，m似t)，5.25(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)·MASS m/e(FAB)425(MH+)·m.p.182～183℃实施例F-20[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巯基-3-(1，4-联苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55～1.67(1H，m)，1.88～2.08(5H，m)，2.06(1H，d，J＝8.8Hz)，3.12(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，3.26～3.31(2H，m)，3.60(1H，q，J＝6.8Hz)，4.50～4.54(1H，m似q)，5.00～5.03(1H，m)，5.20(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.28～7.59(10H，m)·MASS m/e(FAB)471(MH+)·m.p.106～117℃实施例F-21[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(R)-1-氧代-2-巯基-3-(1，4-联苯基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44～1.56(1H，m)，1.84～2.00(5H，m)，2.12(1H，d，J＝9.6Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.4，14.0Hz)，3.16(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，3.29～3.50(2H，m)，3.50～3.55(1H，m似q)，4.52～4.57(1H，m似dd)，5.01～5.04(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.26～7.58(10H，m)·MASS m/e(FAB)471(MH+)·m.p.109～116℃实施例F-22[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巯基-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(1H，m)，1.90～2.12(5H，m)，2.09(1H，d，J＝8Hz)，3.20(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.34(1H，dd，J＝2.12Hz)，3.44(2H，d，J＝6Hz)，3.58(1H，m)，4.57(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.04(1H，m)，5.26(1H，dd，J＝2.6Hz)，6.87(1H，brd，J＝4Hz)，6.93(1H，dd，J＝3.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.5Hz)，7.65(1H，d，J＝6Hz)
实施例F-23[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(2S，3R)-1-氧代-2-巯基-3-甲基戊基氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)，0.93(3H，d，J＝7Hz)，1.30(1H，m)，1.49(1H，m)，1.70(1H，m)，1.76(1H，d，J＝8Hz)，1.90～2.14(6H，m)，3.22(1H，dd，J＝6.12Hz)，3.32～3.42(2H，m)，4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.06(1H，m)，5.30(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.94(1H，d，J＝6Hz)实施例F-24[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(S)-1-氧代-2-巯基丁基氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.70(1H，m)，1.79(1H，m)，1.90～2.10(7H，m)，3.19～3.30(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝2.12Hz)，4.62(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.06(1H，m)，5.29(1H，dd，J＝2.6Hz)，7.61(1H，d，J＝6Hz)实施例F-25[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(S)-1-氧代-2-巯基-3-甲基丁基氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 ·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(3H，d，J＝7Hz)，1.03(3H，d，J＝7Hz)，1.69(1H，m)，1.85(1H，d，J＝9Hz)，1.90～2.10(5H，m)，2.25(1H，七重峰，J＝7Hz)，3.16～3.26(2H，m)，3.35(1H，dd，J＝2.12Hz)，4.61(1H，dd，J＝6.10Hz)，5.06(1H，t形，J＝6Hz)，5.30(1H，dd，J＝2.8Hz)，7.67(1H，d，J＝6Hz)实施例F-26[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[(S)-1-氧代-2-巯基-3，3-二甲基丁基氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
·1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06(9H，s)，1.74(1H，m)，1.85～2.10(5H，m)，3.25～3.35(3H，m)，4.58(1H，m)，5.17～5.25(2H，m)实施例101｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 (a)(4S)-3-[(3R)-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮
将5.96g(R)-3-苯基丁酸溶于90ml二氯甲烷中，向其中加入数滴二甲基甲酰胺。向所得混合物中滴加9.5ml草酰氯，将所得混合物在室温下搅拌0.5小时后浓缩，将残余物溶于60ml四氢呋喃中。然后将6.44g(S)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于120ml四氢呋喃中，在-70℃、氮气氛下向该溶液中滴加14.5ml2.5M正丁基锂的己烷溶液。将所得混合物在同一温度下搅拌20分钟后，向其中加入先行制得的酰氯的四氢呋喃溶液。进一步将所得混合物在-70℃搅拌30分钟后，升至室温，浓缩反应液。向其中加入乙酸乙酯和水，目的产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物9.7g(收率83％)。
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.18(8H，m)7.07(2H，dd，J＝2.8Hz)4.63(1H，m)4.16(1H，dd，J＝8.8Hz)4.11(1H，dd，J＝9.3Hz)3.45(2H，m)3.08(2H，m)2.59(1H，1H，dd，J＝14.9Hz)1.36(3H，d，J＝7Hz)(b)(4S)-3-[(2S，3S)-2-溴-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮
将3.25g(4S)-3-[(2S，3S)-2-溴-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于50ml二氯甲烷中，在-70℃、氮气氛下，向该溶液中加入10ml二异丙基乙胺、12.5ml二正丁基硼三氟甲磺酸。将所得混合物在同一温度下搅拌15分钟后，在0℃搅拌1小时。将该反应液冷却至-70℃。在另外的容器中准备好3.64gN-溴丁二酰亚胺在20ml二氯甲烷中的悬浮液，在-70℃、氮气氛下向其中加入上述反应液。将所得混合物在同一温度下搅拌1.25小时后，倾入到0.5N硫酸钠-饱和食盐水溶液中，所得到的混合物用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到目的化合物3.43g(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.24(10H，m)5.96(1H，d，J＝10Hz)4.76(1H，m)4.23(2H，m)3.57(1H，dd，J＝10.7Hz)3.34(1H，dd，J＝14.3Hz)2.81(1H，dd，J＝14.10Hz)1.38(3H，d，J＝7Hz)(C)(4S)-3-[(2R，3S)-2-叠氮基-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮
将6.43g(4S)-3-[(2S，3S)-2-溴-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于80ml二氯甲烷中，在0℃下向所得溶液中加入7.58g叠氮化四甲基鈲的二氯甲烷(20ml)溶液。将所得混合物在同一温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌2.5天，再加热回流8小时。向所得反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，所得混合物用二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到目的化合物4.33g(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.22(8H，m)6.99(2H，dd，J＝8.2Hz)5.37(1H，d，J＝9Hz)4.60(1H，m)4.12(1H，dd，J＝9.9Hz)3.45(1H，m)2.80(1H，dd，J＝14.4Hz)1.98(1H，dd，J＝14.10Hz)1.50(3H，d，J＝7Hz)(d)(2R，3S)-2-叠氮基-3-苯基丁酸
将4.32g(4S)-3-[(2R，3S)-2-叠氮基-1-氧代-3-苯基丁基]-4-苯甲基-2-噁唑烷酮溶于60ml四氢呋喃-水(4∶1)中，在0℃下向所得溶液中加入7.75ml30％过氧化氢水溶液、氢氧化锂(0.73g)水溶液(38ml)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时后，向其中加入亚硫酸钠(9.58g)的水溶液(57ml)。减压下蒸除反应液中的四氢呋喃，水相用二氯甲烷洗涤后，加浓盐酸，调节至pH为1，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到目的化合物2.03g(收率95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(5H，m)4.09(1H，d，J＝6Hz)3.39(1H，dq，J＝7.7Hz)1.39(3H，d，J＝7Hz)(e)(2R，3S)-2-氨基-3-苯基丁酸 将2.20g(2R，3S)-2-叠氮基-3-苯基丁酸溶于40ml甲醇中，向所得溶液中加入2.71g甲酸铵、0.36g10％钯/碳(含水物)，在室温下反应1.5小时。滤去催化剂，浓缩滤液后，向残余物中加入300ml甲醇-二氯甲烷(1∶9)混合溶剂进行萃取。浓缩萃取液，得到目的化合物2.43g(粗产物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.16(5H，m)3.78(1H，d，J＝5Hz)3.38(1H，m)1.23(3H，d，J＝7Hz)
(f)(2R，3S)-2-溴-3-苯基丁酸 将(2R，3S)-2-氨基-3-苯基丁酸(1.70g)溶于水(7.2ml)和47％氢溴酸(10.5ml)的混合溶剂中，在-10℃下向所得溶液中加入次氯酸钠(0.98g)。将所得混合液在0℃搅拌30分钟，接着在室温搅拌2小时后，向反应液中加入水和乙醚进行萃取，乙醚相用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到目的化合物1.84g，为粗产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.18(5H，m)4.35(1H，d，J＝10Hz)3.36(1H，m)1.23(3H，d，J＝7Hz)(g)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丁酸 将(2R，3S)-2-溴-3-苯基丁酸(1.80g，7.35mmol)溶于乙腈(40ml)中，在-10℃下向所得溶液中加入硫代乙酸钾(1.01g，88.2mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜，之后滤除不溶物，浓缩溶液。向浓缩后的残余物中加入乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液，将目的产物萃取至水相中。水相用稀盐酸酸化至pH为1，用乙醚萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到目的粗产物1.52g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.18(5H，m)4.42(1H，d，J＝10Hz)3.33(1H，m)2.25(3H，s)1.43(3H，d，J＝7Hz)(h)｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 将｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-氨基八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.3g，1.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，在0℃、氮气氛下向所得溶液中加入(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丁酸(0.32g，1.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后加入EEDQ(0.43g，1.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌一夜后，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到目的化合物0.27g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.15(5H，m)5.28(1H，dd，J＝6.2Hz)5.02(1H，d，J＝9Hz)4.56(1H，dd，J＝11.7Hz)4.22(1H，d，J＝10Hz)3.79(3H，s)3.45(1H，m)3.28(1H，dd，J＝12.3Hz)3.19(1H，dd，J＝12.7Hz)2.23(3H，s)2.04-1.88(6H，m)1.37(3H，d，D＝7Hz)实施例102(3S)-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 对(3S)-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.40g，1.53mmol)和实施例101(g)得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-苯基丁酸(0.40g，1.68mmol)进行与实施例101(h)同样的处理，得到标题化合物0.37g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.10(9H，m)6.99(1H，d，J＝7Hz)4.77(1H，d，J＝17Hz)4.50(1H，m)4.34(1H，d，J＝17Hz)4.22-4.13(3H，m)3.42-3.30(2H，m)2.71-2.54(2H，m)2.22(3H，s)1.81(1H，m)1.33(3H，d，J＝7Hz)1.25(3H，t，J＝7Hz)
实施例103｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-1-氧代-3-苯基-2-巯基丁基]氨基｝八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 将实施例101得到的｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.25g，0.539mmol)溶于乙醇(10ml)中，在0℃、氮气氛下向所得溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(10ml)。将所得混合物在室温搅拌1小时后，再次冷却至0℃，用稀盐酸调节至pH为1。减压蒸除反应液中的乙醇，向残余物中加入水、二氯甲烷，进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到目的化合物0.15g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(1H，d，J＝6Hz)7.34-7.18(5H，m)5.29(1H，dd，J＝7.2Hz)5.06(1H，m)4.62(1H，dd，J＝11.7Hz)3.51(1h，dd，J＝8.7Hz)3.45(1H，m)3.35(1H，dd，J＝12.2Hz)3.21(1H，dd，J＝12.7Hz)2.10-1.90(6H，m)1.73(1H，d，J＝8Hz)1.39(3H，d，J＝7Hz)
实施例1041-羧甲基-3-｛[(2S，3S)-1-氧代-3-苯基-2-巯基丁基]氨基｝-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 将实施例102得到的(3S)-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3-苯基丁基]氨基｝-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.35g，0.726mmol)溶于乙醇(10ml)中，在0℃、氮气氛下向所得溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)。将所得混合物在室温搅拌1小时后，在0℃下加入盐酸调节至pH为1。加水，过滤收集析出的晶体，得到目的化合物0.25g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.13(9H，m)4.68(1h，d，J＝17Hz)4.52(1H，m)4.45(1H，d，J＝17Hz)3.47(1H，dd，J＝8.8Hz)3.41(1H，dq，J＝8.7Hz)3.23(1H，m)2.71-2.56(2H，m)1.83(1H，m)1.69(1H，d，J＝8Hz)1.34(3H，d，J＝7Hz)实施例105[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯 (a)(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸 以(R)-3，4-二甲基戊酸(3.70g，28.2mmol)作为起始原料，采用与实施例101(a)～(g)相同的方法，得到(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸(1.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.21(1H，d，J＝8Hz)2.38(3H，s)1.87(1H，m)1.63(1H，m)0.97(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，d，J＝7Hz)0.80(3H，d，J＝7Hz)(b)｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-｛[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基戊基]氨基｝-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯
采用与实施例101(h)相同的方法，使用由上述方法得到的(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸(0.275g，1.35mmol)和｛3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]｝-6-氨基-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.300g，1.23mmol)，得到目的化合物0.260g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.28(1H，dd，J＝6.2Hz)5.02(1H，d，J＝9Hz)4.54(1H，m)3.95(1H，d，J＝9Hz)3.79(3H，s)3.28(1H，dd，J＝12.2Hz)3.20(1H，dd，J＝132.7Hz)2.36(3H，s)2.10-1.87(6H，m)1.72-1.60(2H，m)0.94(3H，d，J＝7Hz)0.89(3H，d，J＝7Hz)0.75(3H，d，J＝7Hz)实施例106(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
对(3S)-氨基-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.500g，1.91mmol)和(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基戊酸(0.430g，2.1mmol)进行与实施例101(h)同样的处理，得到标题化合物0.420g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.10(4H，m)4.78(1H，d，J＝17Hz)4.50(1H，m)4.34(1H，d，J＝17Hz)4.22-4.14(3H，m)3.87(1H，d，J＝10Hz)3.42-3.32(1H，m)2.75-2.63(1H，m)2.35(3H，s)2.02-1.86(3H，m)1.25(3H，t，J＝7Hz)0.91(3H，d，J＝7Hz)0.85(3H，d，J＝7Hz)0.72(3H，d，J＝7Hz)实施例107[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
采用与实施例104相同的方法，由实施例105得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-1-氧代-3，4-二甲基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸甲酯(0.200g，0.465mmol)出发，得到标题化合物0.150g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(1H，d，J＝6Hz)5.29(1H，dd，J＝6.2Hz)5.07(1H，m)4.65(1H，dd，J＝10.6Hz)3.35(1H，dd，J＝12.2Hz)3.23(1H，dd，J＝12.7Hz)3.14(1H，dd，J＝9.8Hz)2.25-1.92(6H，m)1.93(1H，d，J＝9Hz)1.82-1.62(2H，m)0.95(3H，d，J＝7Hz)0.84(3H，d，J＝7Hz)0.77(3H，d，J＝7Hz)实施例1081-羧甲基-(3S)-[[(2S，3S)-3，4-二甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮 采用与实施例104相同的方法，由实施例106得到的(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3，4-二甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-乙氧羰基甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.300g，0.67mmol)出发，得到标题化合物0.200g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.13(4H，m)7.06(1H，d，J＝7Hz)4.72(1H，d，J＝17Hz)4.53(1H，m)4.43(1H，d，J＝17Hz)3.28(1H，m)3.07(1H，t，J＝9Hz)2.70(1H，m)2.61(1H，m)2.15(1H，m)1.99(1H，m)1.90(1H，d，J＝8Hz)1.72(1H，m)0.91(3H，d，J＝7Hz)0.79(3H，d，J＝7Hz)0.72(3H，d，J＝7Hz)实施例109-138按照实施例101～108的方法，采用相应的适宜起始原料，合成实施例109～138中所述的化合物。
实施例109[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.33(3H，m)7.05(1H，d，J＝8Hz)5.68(1H，五重峰，J＝6Hz)5.50(1H，brd)5.23(1H，brd)3.56(1H，dd，J＝17.6Hz)3.46(1H，五重峰，J＝7Hz)2.90(1H，dd，J＝17.13Hz)2.53(1H，m)2.32(1H，m)2.14(1H，d，J＝10Hz)2.05-1.70(4H，m)1.46(3H，d，J＝7Hz)实施例110[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-4-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(3H，m)7.44(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(3H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，m)
5.25(1H，m)3.60(1H，dd，J＝17.6Hz)3.37(1H，q形，J＝7Hz)2.91(1H，dd，J＝17.13Hz)2.55(1H，m)2.36(1H，m)2.05-1.72(6H，m)2.03(1H，d，J＝8Hz)1.60(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，d，J＝7Hz)实施例111[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(1H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(3H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，quint，J＝6Hz)5.54(1H，m)5.26(1H，m)3.62(1H，dd，J＝17.6Hz)3.27(1H，q形，J＝7Hz)2.94(1H，dd，J＝17.13Hz)2.56(1H，m)2.37(1H，m)2.08-1.72(6H，m)2.04(1H，d，J＝8Hz)1.04(3H，t，J＝7Hz)
实施例112[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-苯基-2-巯基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(异构体A) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.26(13H，m)7.19(1H，d，J＝8)5.78(1H，dd，J＝9.6Hz)5.67(1H，m)5.16(1H，d形)3.50(1H，dd，J＝17.6Hz)3.12(1H，dd，J＝17.13Hz)2.58(1H，m)2.40(1H，m)2.15-1.76(4H，m)实施例113[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(1-氧代-2-苯基-2-巯基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(异构体B)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.27(13H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.77(1H，dd，J＝9.6Hz)5.67(1H，m)5.20(1H，d形)3.49(1H，dd，J＝17.6Hz)3.06(1H，dd，J＝17.13Hz)2.60(1H，m)2.42(1H，m)2.17-1.75(4H，m)实施例114[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2R)-3-甲基-1-氧代-2-巯基丁基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(1H，d，J＝8Hz)7.47-7.24(7H，m)7.03(1H，d，J＝8Hz)5.67(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，m)5.20(1H，d形)3.57(1H，dd，J＝17.6Hz)3.09(1H，t，J＝7Hz)2.89(1H，dd，J＝17.13Hz)2.50(1H，m)2.31(1H，m)2.20(1H，六重峰，J＝7Hz)2.02-1.50(4H，m)1.85(1H，d，J＝8Hz)1.01(3H，d，J＝7Hz)0.98(3H，d，J＝7Hz)实施例115[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[1-氧代-3-苯基-2(S)-巯基丙基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氢噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(1H，d，J＝6Hz)7.31-7.19(5H，m)5.12(1H，d，J＝10Hz)4.74(1H，s)4.53(1H，dd形，J＝12.6Hz)3.60(1H，dt，J＝9.7Hz)3.26(1H，dd，J＝14.6Hz)3.12(1H，dd，J＝14.7Hz)2.25-2.13(1H，m)
1.99(1H，d，J＝9Hz)2.07-1.84(4H，m)1.60-1.50(1H，m)1.55(3H，s)1.51(3H，s)实施例116[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[3-甲基-1-氧代-2(S)-巯基丁基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氢噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(1H，d，J＝6Hz)5.15(1H，d，J＝10Hz)4.79(1H，s)4.61(1H，m)3.21(1H，dt，J＝9.6Hz)2.33-1.88(6H，m)1.83(1H，d，J＝9Hz)1.69-1.57(1H，m)1.56(3H，s)1.52(3H，s)1.04(3H，d，J＝7Hz)0.98(3H，d，J＝7Hz)实施例117[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3R)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(2H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.06(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，quint，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，m)3.58(1H，dd，J＝17.6Hz)3.39(1H，dd，J＝9.7Hz)2.91(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.32(1H，m)2.12(1H，septet，J＝7Hz)2.00(1H，m)1.87(1H，m)1.80(1H，d，J＝8Hz)1.82-1.70(2H，m)1.51(1H，m)1.34(1H，m)0.97(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，t，J＝7Hz)实施例118[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-2(S)-巯基丙基]氨基]-2，2-二甲基-5-氧代八氢噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝6Hz)7.12(2H，d，J＝8Hz)6.82(2H，d，J＝8Hz)5.12(1H，d，J＝10Hz)4.74(1H，s)4.54(1H，dd，J＝11.6Hz)3.78(3H，s)3.57(1H，dt，J＝9.7Hz)3.18(1H，dd，J＝14.6Hz)3.07(1H，dd，J＝14.7Hz)2.25-2.14(1H，m)1.98(1H，d，J＝9Hz)2.07-1.84(4H，m)1.60-1.50(1H，m)1.55(3H，s)1.51(3H，s)实施例119[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(1H，d，J＝7Hz)7.62(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.41(1H，s)7.35(1H，t，J＝8Hz)7.29(2H，dd，J＝8.6Hz)7.19(1H，d，J＝8Hz)7.12(2H，t，J＝8Hz)5.62-5.71(2H，m)5.05(1H，m)
3.94(1H，m)3.87(1H，m)3.19(1H，dd，J＝14.7Hz)2.95(1H，dd，J＝17.13Hz)2.88-2.80(2H，m)2.52(1H，m)2.22(1H，m)1.96(1H，m)1.65-1.80(3H，m)实施例120[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2R)-3-(4-氟苯基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(1H，d，J＝7Hz)7.61(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.39(1H，s)7.35(1H，t，J＝8Hz)7.30(2H，dd，J＝8.6Hz)7.16(2H，t，J＝8Hz)7.03(1H，d，J＝8Hz)5.58-5.70(2H，m)5.06(1H，m)3.94(1H，m)3.10(1H，dd，J＝14.9Hz)2.98～2.88(2H，m)2.63(1H，dd，J＝17.12Hz)2.49(1H，m)2.23(1H，m)1.97(1H，m)1.78-1.63(3H，m)
实施例121[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(5-溴-2-噻吩基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝8Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(3H，m)7.07(1H，d，J＝8Hz)6.89(1H，d，J＝4Hz)6.66(1H，d，J＝4Hz)5.66(1H，quint，J＝6Hz)5.50(1H，brd)5.22(1H，m)3.62-3.49(2H，m)3.36(2H，d，J＝6Hz)2.86(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.34(1H，m)2.15(1H，d，J＝10Hz)2.10-1.71(4H，m)实施例122[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-苯基-1-氧代-2-巯甲基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，d，J＝7Hz)7.62(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.41(1H，s)7.38-7.17(7H，m)5.77-5.66(2H，m)5.04(1H，d形)3.07-2.96(2H，m)2.90(1H，m)2.73-2.64(2H，m)2.55(1H，m)2.43(1H，m)2.29(1H，m)2.24(1H，m)1.99(1H，m)1.78-1.67(3H，m)实施例123[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巯基己基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.42(1H，t形，J＝8Hz)7.40-7.28(3H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，brd)3.61(1H，dd，J＝17.6Hz)3.30(1H，q，J＝7Hz)2.92(1H，dd，J＝17.13Hz)2.57(1H，m)2.37(1H，m)2.02(1H，d，J＝10Hz)2.05-1.70(6H，m)1.50-1.20(4H，m)0.91(3H，s)实施例124[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(2-噻吩基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(1H，d，J＝6Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)
7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.19(1H，d，J＝4Hz)7.06(1H，d，J＝8Hz)6.95(1H，d，J＝4Hz)6.90(1H，d，J＝4Hz)5.66(1H，五重峰，J＝6Hz)5.49(1H，brd)5.21(1H，m)3.64-3.54(2H，m)3.50-3.40(2H，m)2.84(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.33(1H，m)2.15(1H，d，J＝10Hz)2.10-1.70(4H，m)实施例125[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.07(1H，d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，brd)3.58(1H，dd，J＝17.6Hz)3.32(1H，q，J＝7Hz)2.81(1H，dd，J＝17.13Hz)2.54(1H，m)2.33(1H，m)
2.09(1H，d，J＝10Hz)2.10-1.67(6H，m)1.55-1.35(2H，m)0.94(3H，t，J＝7Hz)实施例126[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(3-甲磺酰氨基苯基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(1H，d，J＝7Hz)7.61(1H，brs)7.47(2H，d，J＝8Hz)7.40(2H，t形，J＝8Hz)7.36-7.28(3H，m)7.22(1H，d，J＝8Hz)7.16(1H，d，J＝8Hz)7.03-6.98(3H，m)5.68(1H，五重峰，J＝6Hz)5.45(1H，brd)5.06(1H，d形)3.63(1H，m)3.44(1H，dd，J＝17.6Hz)3.24-3.06(2H，m)2.90(3H，s)2.82(1H，dd，J＝17.13Hz)2.51(1H，m)2.32(1H，m)2.20(1H，d，J＝10Hz)2.05-1.70(4H，m)实施例127[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(3-噻吩基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(1H，d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.37-7.32(3H，m)7.26(1H，d，J＝8Hz)7.07(1H，m)7.03(1H，d，J＝8Hz)6.96(1H，d，J＝5Hz)5.64(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，brd)5.18(1H，d形)3.62-3.45(2H，m)3.30-3.16(2H，m)2.80(1H，dd，J＝17.13Hz)2.52(1H，m)2.30(1H，m)2.09(1H，d，J＝10Hz)2.04-1.67(4H，m)实施例128[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-甲基-1-氧代-2-巯基丙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(1H，d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(1H，t形，J＝8Hz)7.38～7.32(3H，m)7.08(1H，d，J＝8Hz)5.65(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，brd)5.23(1H，brd)3.59(1H，dd，J＝17.6Hz)2.81(1H，dd，J＝17.13Hz)2.53(1H，m)2.32(1H，m)2.32(1H，s)2.06-1.70(4H，m)1.63(3H，s)1.64(3H，s)实施例129[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S)-3-(4-甲磺酰氨基苯基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83和7.53(总计1H，各自为brs)7.60-7.02(总计12H，m)6.89和6.80(总计1H，各自为d，J＝8Hz)5.66和5.64(总计1H，各自为五重峰，J＝6Hz)5.44(总计1H，m)5.08和4.97(总计1H，各自为brd)3.54-3.00(4H，m)2.83和2.82(总计3H，各自为s)2.72和2.20(总计2H，m)2.21和2.19(总计1H，各自为d，J＝10Hz)2.04-1.90(总计4H，m)实施例130[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-环己基-1-氧代-2-巯基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(异构体A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.07(1H，d，J＝8Hz)5.62(1H，五重峰，J＝6Hz)5.43(1H，brd)5.24(1H，brd)3.59(1H，dd，J＝17.6Hz)3.35(1H，q，J＝7Hz)2.80(1H，dd，J＝17.13Hz)2.53(1H，m)2.33(1H，m)2.06-1.63(9H，m)1.91(1H，d，J＝10Hz)1.34～1.96(6H，m)实施例131[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-环己基-1-氧代-2-巯基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(异构体B)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.44(1H，t形，J＝8Hz)7.38-7.32(3H，m)7.05(1H，d，J＝8Hz)5.61(1H，五重峰，J＝6Hz)5.51(1H，brd)5.21(1H，brd)3.57(1H，dd，J＝17.6Hz)3.42(1H，dd，J＝7.6Hz)2.90(1H，dd，J＝17.13Hz)2.52(1H，m)2.31(1H，m)2.04-1.64(9H，m)1.90(1H，d，J＝10Hz)1.36-1.95(6H，m)实施例132[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-环戊基-1-氧代-2-巯基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(异构体A)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8Hz)7.40-7.25(6H，m)7.02(1H，d，J＝8Hz)5.66(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，m)5.17(1H，d形)3.54(1H，dd，J＝17.6Hz)3.13(1H，t，J＝7Hz)2.85(1H，dd，J＝17.13Hz)2.49(1H，m)2.33-2.20(2H，m)2.00-1.46(10H，m)1.97(1H，d，J＝8Hz)1.37～1.23(2H，m)实施例133[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(2-环戊基-1-氧代-2-巯基乙基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸(异构体B)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(2H，d，J＝8Hz)7.40-7.24(6H，m)7.03(1H，d，J＝8Hz)5.67(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，m)5.19(1H，d形)3.57(1H，dd，J＝17.6Hz)3.31(1H，t，J＝7Hz)2.88(1H，dd，J＝17.13Hz)2.50(1H，m)2.36-2.22(2H，m)1.98(1H，d，J＝8Hz)2.02-1.18(12H，m)实施例134[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2R)-3-(3-噻吩基)-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t形，J＝8Hz)7.39-7.32(4H，m)7.27(1H，m)7.08(1H，brd，J＝8Hz)7.02-6.96(2H，m)5.64(1H，五重峰，J＝6Hz)5.47(1H，brd)
5.18(1H，m)3.48(1H，m)3.40-3.25(2H，m)3.13(1H，dd，J＝17.6Hz)2.65(1H，dd，J＝17.13Hz)2.52(1H，m)2.31(1H，m)2.15(1H，d，J＝10Hz)2.04-1.68(4H，m)实施例135[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(3-乙基-1-氧代-2-巯基戊基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42and8.38(总计1H，各自为d，J＝7Hz)7.62(2H，d，J＝8Hz)7.46(3H，t，J＝8Hz)7.41(1H，s)7.35(1H，t，J＝8Hz)7.18(总计1H，各自为d，J＝8Hz)5.77-5.65(总计2H，m)5.06(总计1H，d形)3.58和3.54(总计1H，各自为t，J＝7Hz)3.30-3.17(总计1H，m)2.58-2.47(总计1H，m)2.23(1H，m)
1.98(1H，m)1.80-1.60(8H，m)0.87(3H，t，J＝7Hz)0.82(3H，t，J＝7Hz)实施例136[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(3S)-3-羟基-1-氧代-2-巯基丁基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.92(1H，m)7.52-7.30(7H，m)7.10-6.94(1H，m)5.81-5.66(1H，m)5.56-5.48(1H，m)5.26-5.19(1H，m)3.68-2.85(3H，m)2.53(1H，brd)2.34(1H，brd)2.08-1.70(5H，m)2.17(总计1H，各自为d，J＝8Hz)2.05和2.17(总计1H，各自为d，J＝8Hz)1.40和1.96(总计3H，各自为d，J＝7Hz)实施例137[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲氧基-1-氧代-2-巯基丁基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(1H，d，J＝7Hz)7.51(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t，J＝8Hz)7.38-7.31(3H，m)7.09(1H，d，J＝8Hz)5.61(1H，五重峰，J＝6Hz)5.53(1H，m)5.25(1H，m)3.70(1H，五重峰，J＝7Hz)3.62(1H，dd，J＝17.6Hz)3.40(3H，s)3.39(1H，t，J＝7Hz)2.94(1H，dd，J＝17.13Hz)2.55(1H，m)2.36(1H，m)2.27(1H，d，J＝8Hz)2.08-1.72(4H，m)1.30(3H，d，J＝7Hz)实施例138[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[(3-甲基-1-氧代-2-巯基己基)氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70和7.61(总计1H，各自为d，J＝7Hz)7.50(2H，d，J＝8Hz)7.43(2H，t，J＝8Hz)7.40-7.30(3H，m)7.07和7.06(总计1H，各自为d，J＝8Hz)5.71(1H，五重峰，J＝6Hz)5.52(1H，m)5.23(1H，m)3.59(1H，m)3.29(1H，dd，J＝17.12Hz)2.92(1H，dd，J＝17.12Hz)2.54(1H，m)2.34(1H，m)2.10-1.94(2H，m)1.94-1.82(1H，m)1.80-1.70(1H，m)1.56(1H，m)1.41(1H，m)1.35-1.14(2H，m)1.03和1.02(总计3H，各自为d，J＝7Hz)0.92和0.91(总计3H，各自为t，J＝7Hz).
实施例139[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-吗啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸盐
(a)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基丙基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯 将实施例C-6得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.500g，0.730mmol)溶于无水乙醇(10ml)中，在冰冷却下，向所得溶液中加入12％(重量)氨-乙醇溶液(10ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，用二氯甲烷稀释。用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物0.468g(收率99％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(1H，d，J＝6Hz)7.50-6.92(17H，m)6.70(1H，d，J＝8Hz)6.30(1H，s)5.67(1H，dt，J＝13.6Hz)5.49(1H，m)5.42(1H，d形，J＝4Hz)3.45(1H，dd，J＝18.6Hz)3.28(1H，dd，J＝8.7Hz)2.61(1H，dd，J＝18.13Hz)2.55-2.45(2H，m)1.95(1H，d，J＝8Hz)1.62-2.08(6H，m)1.37-1.25(1H，m)1.06(3H，d，J＝7Hz)0.96(3H，t，J＝7Hz)(b)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-吗啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯
将4-吗啉基乙酸·盐酸盐(0.262mg，1.44mmol)溶于脱气的无水二甲基甲酰胺(7.2ml)中，在冰冷却下向所得溶液中加入羰基二咪唑(carbodinylimidazole)(0.176g，1.08mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。再次用冰冷却所得混合物，滴加前述(a)得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.467g，0.72mmol)的脱气无水四氢呋喃(7.2ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时后，减压下浓缩至液体量的一半左右，加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到目的产物吗啉代化合物(0.500g，收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(1H，d，J＝6Hz)7.49-6.92(17H，m)6.67(1H，d，J＝8Hz)6.29(1H，s)5.64(1H，dt，J＝13.6Hz)5.44-5.49(1H，m)5.40-5.36(1H，m)3.99(1H，d，J＝7Hz)
3.80(4H，t，J＝5Hz)3.41(1H，dd，J＝16.7Hz)3.35(2H，s)2.71-2.60(4H，m)2.60-2.44(2H，m)2.21-1.59(7H，m)1.31-1.91(1H，m)1.06(3H，d，J＝7Hz)0.94(3H，t，J＝7Hz)(c)[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-吗啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸盐 在-50℃下，向上述(b)得到的[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-2-(4-吗啉基)乙酰硫基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.500g，0.65mmol)和苯甲醚(0.54ml，5.00mmol)的二氯甲烷(6.2ml)溶液中，滴加三氟乙酸(0.95ml，12.00mmol)，将所得混合物升温至室温，搅拌3小时。减压下浓缩反应液，残余物用乙醚-己烷重结晶，得到标题化合物0.414g(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.30(8H，m)7.09(1H，d，J＝9Hz)5.74-5.65(1H，m)5.54-5.47(1H，m)5.20-5.14(1H，m)4.06(1H，d，J＝7Hz)3.81(4H，m)3.67(2H，s)3.54(1H，dd，J＝17.6Hz)3.52-3.30(2H，br)3.02-2.90(5H，m)2.55(1H，brd)2.36(1H，brd)2.17～1.74(5H，m)1.66-1.55(1H，m)1.26-1.14(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)实施例140[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-(二乙氨基)乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸盐 采用与实施例139相同的方法，但是用N，N-二乙氨基乙酸·盐酸盐(0.526g，3.14mmol)代替4-吗啉基乙酸·盐酸盐，由[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(1.1g，1.57mmol)出发，得到标题化合物0.896g，两步的收率为81％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(1H，d，J＝7Hz)7.50-7.03(8H，m)5.75(1H，dt，J＝13.6Hz)5.55-5.48(1H，m)5.18-5.16(1H，m)4.22(1H，d，J＝7Hz)4.14-4.04(2H，m)3.46(1H，dd，J＝17.6Hz)3.30-3.20(4H，m)2.98(1h，dd，J＝17.13Hz)2.57(1H，brd，J＝12Hz)2.40(1H，brd，J＝12Hz)2.17-1.74(5H，m)1.67-1.56(1H，m)1.25(6H，t，J＝7Hz)1.28-1.16(1H，m)1.05(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)实施例141[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-2-(1-咪唑子基)乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸·三氟乙酸盐
采用与实施例139相同的方法，但是用1-咪唑基乙酸·盐酸盐(0.287g，1.76mmol)代替4-吗啉基乙酸·盐酸盐，由[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-11-苯基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸二苯基甲酯(0.570g，0.88mmol)出发，得到标题化合物0.355g，为白色无定形物，两步的收率为57％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(1H，brs)7.69(1H，d，J＝7Hz)7.53-7.25(7H，m)7.09(1H，brs)7.03-6.98(2H，m)5.65(1H，dt，J＝13.6Hz)5.48-5.42(1H，m)5.10-5.04(1H，m)5.01(1H，d，J＝18Hz)4.92(1H，d，J＝18Hz)4.16(1H，d，J＝6Hz)3.41(1H，dd，J＝17.6Hz)2.92(1H，dd，J＝17.13Hz)2.55(1H，brd)2.32(1H，brd)2.16-2.07(1H，m)2.04-1.86(2H，m)1.83-1.72(2H，m)1.67-1.55(1H，m)1.23-1.10(1H，m)1.03(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)实施例142(3S)-[[(2S，3R)-2-巯基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
按照实施例117合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(1H，brd，J＝7Hz)7.33-7.14(4H，m)4.70(1H，d，J＝17Hz)4.53(1H，dt，J＝11.7Hz)4.44(1H，d，J＝17Hz)3.35-3.24(2H，m)2.74-2.59(2H，m)2.06-1.96(2H，m)1.74(1H，d，J＝9Hz)1.44(1H，m)1.26(1H，m)0.87(6H，m)实施例143(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-5-乙酸乙酯 将(3S)-氨基-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-5-乙酸乙酯(528mg)和(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基戊酸(419mg，1.1当量)溶于二氯甲烷(40ml)中，在冰冷却下向所得溶液中加入EEDQ(544mg，1.1当量)，再将所得混合物在室温下搅拌21小时。在冰冷却下向反应液中加入1N盐酸，使之呈弱酸性，分出二氯甲烷相。二氯甲烷相用食盐水洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得残余物用硅胶色谱法(乙醇∶氯仿＝1.5∶98.5～4∶96)纯化，得到标题化合物370mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14-7.25(4H，m)7.04(1H，d，J＝7Hz)4.94(1H，dd，J＝10.7Hz)4.69(1H，dd，J＝10.7Hz)4.68(1H，d，J＝18Hz)4.33(1H，d，J＝18Hz)4.25(2H，q，J＝7Hz)4.13(1H，t，J＝10Hz)3.92(1H，d，J＝7Hz)2.37(3H，s)2.02(1H，m)1.56(1H，m)1.26(3H，t，J＝7Hz)1.14(1H，m)0.96(3H，d，J＝7Hz)0.85(3H，t，J＝7Hz)实施例144(3S)-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-5-乙酸 将实施例143得到的(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-4-氧代-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并氧杂吖庚因-5-乙酸乙酯(360mg)溶于脱气的乙醇(6ml)中，在冰冷却下向所得溶液中加入脱气的1N氢氧化钠水溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟后，加入1N盐酸，使之呈弱酸性，用氯仿(15ml×2)萃取。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到标题化合物250mg(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(1H，d，J＝7Hz)7.18-7.29(4H，m)4.90(1H，dt，J＝10.7Hz)4.78(1H，d，J＝18Hz)4.69(1H，dd，J＝10.7Hz)4.30(1H，d，J＝18Hz)4.22(1H，t，J＝10Hz)3.23(1H，dd，J＝9.6Hz)1.94(1H，m)1.88(1H，d，J＝9Hz)1.53(1H，m)1.22(1H，m)0.96(3H，d，J＝6Hz)0.87(3H，t，J＝7Hz)实施例145[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2R，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 按实施例144合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，d，J＝6Hz)5.30(1H，dd，J＝7.2Hz)5.08-5.06(1H，m)4.63(1H，dd，J＝11.6Hz)3.37-3.33(2H，m)3.22(1H，dd，J＝12.7Hz)2.14-1.90(6H，m)1.79(1H，d，J＝9Hz)1.75-1.64(1H，m)1.55-1.43(1H，m)1.36-1.22(1H，m)0.92(3H，d，J＝7Hz)0.92(3H，t，J＝7Hz)实施例146[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基甲基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 将实施例C-8得到的[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸(0.200g，0.550mmol)和乙酸酐(0.058ml，0.610mmol)溶于乙腈-四氢呋喃(1∶1，6ml)中，将该溶液滴加到氯化钴(Ⅱ)(0.022g，0.170mmol)的乙腈(5ml)溶液中。将所得混合物搅拌7小时后，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余固体用乙酸乙酯-乙醚-己烷进行重结晶，得到标题化合物0.180g(收率85％)，为白色晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝6Hz)5.30(1H，dd，J＝7.2Hz)5.05(1H，t形，J＝5Hz)4.60(1H，dd，J＝11.6Hz)3.97(1H，d，J＝7Hz)3.35(1H，dd，J＝12.2Hz)3.21(1H，dd，J＝12.7Hz)2.38(3H，s)2.14-1.86(6H，m)1.72-1.52(2H，m)1.24-1.10(1H，m)1.00(3H，d，J＝7Hz)0.88(3H，t，J＝7Hz)实施例147(3S)-[[(2S，3S)-2-乙酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-1-羧甲基-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-5-酮 将实施例C-11得到的(S)-1-羧甲基-3-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(0.547g，1.5mmol)和乙酸酐(0.168g，1.650mmol)溶于乙腈(7ml)中，将该溶液滴加到氯化钴(Ⅱ)(0.075g，0.577mmol)的乙腈(10ml)溶液中。将所得混合物搅拌2小时后，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得到标题化合物0.43g，为无色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.09(5H，m)4.76(1H，d，J＝17Hz)4.49(1H，dt，J＝11.7Hz)4.39(1H，d，J＝17Hz)3.88(1H，d，J＝7Hz)3.30(1H，m)2.70-2.50(2H，m)2.35(3H，s)2.02-1.82(2H，m)1.53(1H，m)1.11(1H，m)0.93(3H，d，J＝7Hz)0.84(3H，t，J＝7Hz)实施例148～152按上述实施例101～108的方法，得到实施例148～152的化合物。
实施例148[4S-[4α，7α(R＊)，12bβ]]-7-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并吖庚因-4-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(2H，d，J＝8Hz)7.17-7.05(3H，m)7.02(1H，d，J＝8Hz)5.69(1H，五重峰，J＝6Hz)5.48(1H，brd，J＝6Hz)5.20(1H，m)3.52(1H，dd，J＝17.6Hz)3.21(1H，dd，J＝9.7Hz)
2.90(1H，dd，J＝17.13Hz)2.50(1H，m)2.35(1H，m)1.92-2.03(2H，m)1.92(1H，d，J＝8Hz)1.27(1H，m)1.02(3H，d，J＝7Hz)0.93(3H，t，J＝7Hz)实施例149[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-3-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78和7.84(总计1H，各自为d，J＝7Hz)5.56-4.58(3H，m)3.82-2.92(3H，m)2.34-1.45(9H，m)1.30-1.18(1H，m)0.88-1.00(6H，m)实施例150[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-4-甲基-1-氧代-2-巯基戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.60(1H，t形)5.29(1H，dd，J＝7.3Hz)5.08-5.06(1H，m)4.65-4.61(1H，m)3.40-3.33(2H，m)3.23(1H，dd，J＝12.7Hz)2.08～1.90(6H，m)1.88-1.64(3H，m)1.60～1.52(1H，m)0.94(3H，d，J＝6Hz)0.90(3H，d，J＝7Hz)实施例151[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(S)-1-氧代-2-巯基己基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝6Hz)5.30(1H，dd，J＝7.2Hz)5.07(1H，t形，J＝5Hz)4.59-4.64(1H，m)3.36(1H，dd，J＝J＝12.3Hz)3.30(1H，dt，J＝8.7Hz)3.22(1H，dd，J＝12.7Hz)2.10-1.90(6H，m)2.00(1H，d，J＝8Hz)1.76-1.64(2H，m)1.46-1.24(4H，m)0.90(3H，t，J＝7Hz)
实施例152[3R-[3α，6α(S＊)，9aβ]]-6-[[(2S，3S)-2-苯甲酰硫基-3-甲基-1-氧代戊基]氨基]-八氢-5-氧代噻唑并[3，2-a]吖庚因-3-羧酸 按与实施例146相同的方法，但是用苯甲酰氯代替乙酸酐，由此得到白色的标题化合物(147mg，收率51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)1.06(3H，d，J＝6Hz)1.20-1.30(1H，m)1.58-1.72(2H，m)1.90-2.03(5H，m)2.13-2.23(1H，m)3.19(1H，dd，J＝7.12Hz)3.33(1H，dd，J＝2.12Hz)4.20(1H，d，J＝7Hz)4.62(1H，dd，J＝7.11Hz)5.02-5.08(1H，m)5.28(1H，dd，J＝2.7Hz)7.43-7.61(4H，m)7.97-7.99(2H，m)
权利要求
1.药物组合物，由治疗或预防有效量的通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物或其可药用的盐及可药用赋形剂构成， 其中R1表示氢原子或酰基；R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基m、n各自独立地表示整数0、1或2J表示具有血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性的环状基团。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)中的J用下式表示 其中R3表示氢原子或羧基保护基Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基团[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氢原子、低级烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氢原子或低级烷基)所示基团;p和q各自独立地表示0或1～4的整数，且p+q在6以下但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，当与选自R5～R9的任意两个取代基结合的碳原子相互邻接时，所述两个取代基可以和与它们结合的碳原子一起形成可任选带有取代基的苯环或杂芳环;另外，在R2为芳基的情形中，当p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基团，且与邻接的碳原子结合的选自R5、R6、R7和R8的任意两个取代基一起形成苯环时，该苯环必须被可任选带有取代基的芳基取代]R4为氢原子、低级烷基或芳基烷基，或者表示与R7或R8一起形成可任选含有1个硫原子或氧原子的5～7元环的基团。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱ)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;R3表示氢原子或羧基保护基;R4为氢原子，或表示与R7或R8一起形成可任选含有1个硫原子或氧原子的5～7元环的基团;Y3表示式-(CH2)w-(其中w表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR16-(其中R16表示氢原子或低级烷基)所示基团;R10表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可任选带有取代基的芳基或可任选带有取代基的杂芳基;m、n各自独立地表示整数0、1或2。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲ)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;R3表示氢原子或羧基保护基;R11、R12相同或不相同地表示氢原子或低级烷基;u、m和n各自独立地表示整数0、1或2。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳ)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;R3表示氢原子或羧基保护基;Y4表示式-(CH2)w-(其中x表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17表示氢原子或低级烷基)所示基团;R13表示式 (其中R19表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子)或式-NHSO2R18(其中R18表示氢原子、低级烷基或可任选带有取代基的芳基烷基)所示基团;m和n各自独立地表示0、1或2。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴ)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;m、n和t各自独立地表示整数0、1或2。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;R3表示氢原子或羧基保护基;R15表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可任选带有取代基的芳基或可任选带有取代基的杂芳基;m、n和s各自独立地表示整数0、1、2。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ-2)表示 其中R1、R2、R3、m和n各自具有前述意义。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅰ′)表示 其中R1、R2、J、m和n各自具有前述意义。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)中，J用下式表示 其中R3表示氢原子或羧基保护基;Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基团[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氢原子、低级烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氢原子或低级烷基)所示基团;p和q各自独立地表示0或1～4的整数，且p+q在6以下;但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，当与选自R5～R9的任意两个取代基结合的碳原子相互邻接时，所述两个取代基可以和与它们结合的碳原子一起形成可任选带有取代基的苯环或杂芳环;另外，在R2为芳基的情形中，当p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基团，且与邻接的碳原子结合的选自R5、R6、R7和R8的任意两个取代基一起形成苯环时，该苯环必须被可任选带有取代基的芳基取代]R4为氢原子，或者表示与R7或R8一起形成可任选含有1个硫原子或氧原子的5～7元环的基团。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱ′)表示 其中R1、R2、R3、R10、Y3、m和n各自具有前述意义。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲ′)表示 其中R1、R2、R3、R11、R12、u、m和n各自具有前述意义。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳ′)表示 其中R1、R2、R3、R13、Y4、m和n各自具有前述意义。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴ′)表示 其中R1、R2、R3、R14、m、n和t各自具有前述意义。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ′)表示 其中R1、R2、R3、R15、m、n和s各自具有前述意义。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ-2′)表示 其中R1、R2、R3、m和n各自具有前述意义。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱ″)表示 其中R1、R2、R3、R10、Y3和m各自具有前述意义。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲ″)表示 其中R1、R2、R3、R11、R12、m和u各自具有前述意义。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳ″)表示 其中R1、R2、R3、R13、Y4和m各自具有前述意义。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴ″)表示 其中R1、R2、R3、R14、m和t各自具有前述意义。
21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ″)表示 其中R1、R2、R3、R15、m和s各自具有前述意义。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅶ)表示 其中R1表示氢原子或酰基;J表示具有血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性的环状基团。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅶ)中的J用下式表示 其中R3表示氢原子或羧基保护基;Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基团[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氢原子、低级烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氢原子或低级烷基)所示基团;p和q各自独立地表示0或1～4的整数，且p+q在6以下;但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，当与选自R5～R9的任意两个取代基结合的碳原子相互邻接时，所述两个取代基可以和与它们结合的碳原子一起形成可任选带有取代基的苯环或杂芳环;另外，在R2为芳基的情形中，当p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基团，且与邻接的碳原子结合的选自R5、R6、R7和R8的任意两个取代基一起形成苯环时，该苯环必须被可任选带有取代基的芳基取代]R4为氢原子，低级烷基或芳基烷基，或者表示与R7或R8一起形成可任选含有1个硫原子或氧原子的5～7元环的基团。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅶ′)表示 其中R1表示氢原子或酰基;J表示具有血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性的环状基团。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中通式(Ⅶ′)中的J用下式表示 其中R3表示氢原子或羧基保护基;Y1表示式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基团[其中，R5、R6、R7和R8相同或不相同地表示氢原子、低级烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氢原子或低级烷基)所示基团;p和q各自独立地表示0或1～4的整数，且p+q在6以下;但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，当与选自R5～R9的任意两个取代基结合的碳原子相互邻接时，所述两个取代基可以和与它们结合的碳原子一起形成可任选带有取代基的苯环或杂芳环;另外，在R2为芳基的情形中，当p＝2，q＝2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′表示0)所示基团，且与邻接的碳原子结合的选自R5、R6、R7和R8的任意两个取代基一起形成苯环时，该苯环必须被可任选带有取代基的芳基取代]R4为氢原子，或者表示与R7或R8一起形成可任选含有1个硫原子或氧原子的5～7元环的基团。
26.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱa)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R3表示氢原子或羧基保护基;R10表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可任选带有取代基的芳基或可任选带有取代基的杂芳基Y3代表式-(CH2)w-(其中w表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR16-(其中R16表示氢原子或低级烷基)所示基团;m、n各自独立地表示整数0、1或2。
27.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲa)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R3表示氢原子或羧基保护基;R11、R12相同或不同地表示氢原子或低级烷基;u、m或n各自独立地表示整数0、1或2。
28.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳa)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R3表示氢原子或羧基保护基;Y4表示式-(CH2)x-(其中x表示0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17表示氢原子或低级烷基)所示基团;R13表示式 (其中R19表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子)或式-NHSO2R18(其中R18表示氢原子、低级烷基或可任选带有取代基的芳基烷基)所示基团;m和n各自独立地表示0、1或2。
29.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴa)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R3表示氢原子或羧基保护基;R14表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可任选带有取代基的芳基或可任选带有取代基的杂芳基t表示整数0、1或2。
30.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵa)表示 其中R1表示氢原子或酰基;R3表示氢原子或羧基保护基;R15表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可任选带有取代基的芳基或可任选带有取代基的杂芳基s表示整数0、1或2。
31.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅱa′)表示 其中R1、R3、R4、R10和Y3各自具有前述意义。
32.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅲa′)表示 其中R1、R3、R11、R12和u各自具有前述意义。
33.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅳa)表示 其中R1、R2、R3、R13和Y4各自具有前述意义。
34.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅴa′)表示 其中R1、R3、R14和t各自具有前述意义。
35.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵa′)表示 其中R1、R3、R15和s各自具有前述意义。
36.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下述通式(Ⅵ-2a′)表示 其中R1和R3各自具有前述意义。
37.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3、R4和R10各自具有前述意义。
38.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3、R4和R10各自具有前述意义。
39.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3、R11和R12各自具有前述意义。
40.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式表示 其中R1、R3和R13各自具有前述意义。
41.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式(Ⅴa′)表示 其中R1、R3和R14各自具有前述意义。
42.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物用下面通式(Ⅵa′)表示 其中R1、R3和R15各自具有前述意义。
43.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物为
44.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物为
45.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物为
46.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物为
47.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物为
48.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物为
49.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式(Ⅰ)所示的氨基酸衍生物为
50.可有效利用血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性进行治疗的疾病的治疗、预防方法，包括给患者施用治疗或预防有效量的权利要求1所述的氨基酸衍生物或其可药用的盐。
51.可有效利用抗利尿激素拮抗作用进行治疗的疾病的治疗、预防方法，包括给患者施用治疗或预防有效量的权利要求1所述的氨基酸衍生物或其可药用的盐。
52.可有效利用心房促尿钠排泄肽分解酶抑制活性进行治疗的疾病的治疗、预防方法，包括给患者施用治疗或预防有效量的权利要求1所述的氨基酸衍生物或其可药用的盐。
53.心衰的治疗、预防方法，包括给患者施用治疗或预防有效量的权利要求1所述的氨基酸衍生物或其可药用的盐。
54.高血压的治疗、预防方法，包括给患者施用治疗或预防有效量的权利要求1所述的氨基酸衍生物或其可药用的盐。
55.可有效利用利尿作用进行治疗的疾病的治疗、预防方法，包括给患者施用治疗或预防有效量的权利要求1所述的氨基酸衍生物或其可药用的盐。
全文摘要
本发明涉及具有血管紧张肽I转化酶抑制活性、抗利尿激素拮抗作用和心房促尿钠排泄肽分解酶抑制活性的氨基酸衍生物。所述氨基酸衍生物可用下面通式(I)表示，其中R
文档编号A61K31/55GK1110865SQ94190372
公开日1995年10月25日 申请日期1994年6月10日 优先权日1993年6月11日
发明者生沼齐, 须田真次, 米田直树, 小竹真, 林宪司, 三宅一俊, 森信文, 斋藤守, 松冈俊之, 並木雅幸, 须藤武, 左右田茂 申请人:卫材株式会社