抗紧张、抗损伤、抗衰老药物及其生产方法

专利名称：抗紧张、抗损伤、抗衰老药物及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种口服给药的药物和因其协同生物的，神经代谢的及细胞营养的组分而产生的多方面的治疗效果，该药物具有抗紧张，抗损伤，及抗衰老作用。本发明还涉及到此药物的制备方法。本药物维持和增强适应能力及神经精神和生物学的耐受力，同时对脑，肝脏和心脏产生抗紧张保护作用，还可以矫正由于急性或慢性紧张，长期的生物学的损伤及撕裂、氧化紧张、缺血-低氧、慢性酒精中毒及早衰引起地与紧张有关的疾病的主要超微结构及代谢的失衡。而它的非常规的制备方法进一步确保对其中活性物质的释放和吸收的控制，同时它延长了大脑血管的舒张作用，这些一起提高了最大生物利用度及疗效。
背景技术：
急性或慢性紧张是当代生活中的消极的及永恒的特征，它由以下三个过程组成首先，机体被紧张所侵犯，继续发展就呈现多样化并永久存在；第二，机体反应，可能是适应性的，非适应性的，或者出现相关的病理紧张；第三，脑和机体中过强过早和慢性积聚磨损和损伤，早衰。
身体的适应反应(全身适应综合症)由三个连续的阶段组成；瞬时的适应、长期的适应及衰竭状态即神经精神及生物学的损害(SELYE，H.，The evolution of the stress concept，American Scientist，61，692-699，1973)。慢性损害及损伤是指神经精神及生物学渐近功能不全；它导致机体适应能力减弱，活力及耐力减少，它是长时间紧张生活及紧张诱导的损害所积累的结果。当慢性紧张和损害的强度及频率超过机体适应能力时，就出现了适应性疾病，即紧张依赖的病理学改变神经精神病和身心疾病(WILDER，J.F.，PLUTCHIK，R.，Stress and Psychiatry(Cap.25.11)，pp.1198-1203，InKAPLAN，H.I.，SADOCK，B.J.(Eds.)，Comprehensivo Texbook of Psychiatry 11V，Vol.l.Williams and Wilkins，Baltimore，1985)。
人体的大脑具有三部分功能-神经生物学的、精神的和社会的并由于神经元通过细胞分裂的再生能力在出生后即丧失，人脑相当于紧张(缺血、低氧、氧化)的球面“接受器”及慢性、渐近性神经精神及生物学损害的“贮库”。因此，在中枢神经系统，特殊的超微结构和生物学的失衡和损伤是积累性的，达到所有的代谢水平(能量、合成作用及分解作用)，并随着年龄而扩大从而导致大脑及机体功能障碍。紧张和衰老(渐近的，慢性的缺氧)及神经元合成代谢降低(核酸、蛋白质合成障碍及减少，尼斯尔体减少及损害，粗面内质网和游离核糖体及高尔基体堆积)的后果是使脑血流减慢从而诱导可塑性和合成代谢的再生及其两者的功能(酶及神经递质)和超微结构(神经细胞体及其伸展部位)减少(TERRY，R.D.，GERSHON，S.(Eds.)，Aging，Vol.3(Weurobiologyof Aging)，Raven Press，New York，1976)。氧化作用导致的紧张，神经元的分解代谢过高，类脂的过氧化作用(尤其是细胞膜)和亚细胞器(主要是线粒体)过早的慢性的损伤，所有这些最终导致脂竭素(损害或撕裂色素，衰老色素，三级溶酶体，来自过氧化作用、聚合作用，及自由基交联的不溶性亚细胞废物)在神经元及神经胶质细胞中逐渐的堆积(RIGA，D.，RIGA，S，POPESCU，A.，COWSTANTINESCU，E.，PERIETEANU，M.，Subcellular genesis of the nerve lipofuscin pigments，4th European Anatomical Congress，Basle，Switzerland，1977；ActaAnatomica，99，307-308，1977；ZS-NAGY，I.(Ed.)，Lipofuscin-1987；State of the Art，Academiai Kiado，Budapest，1988)。
由于紧张引起的极度消极的后果就需要开发一种特殊的药物，该药物能够从发病机理上对抗紧张、损害、及早衰
a)个体水平-职业上的失败、疾病、早衰及死亡，及
b)整个社会水平-重要的、直接或间接的经济及社会受损(COOPER，C.，ARBOSE，).，Executive Stress goes global，InternationalManagement，39，42-48，1984)。
从以前的技术可以看出，生产更有效地控制和治疗紧张及损害的药物损害的努力，都完全失败了以致于不能生产出具有治疗发病机理作用的具体药物；只达到控制症状和增强作用的目的。
因此，为了改善由紧张诱导的症状、眼调节障碍，对紧张的非适应反应，紧张相关的失调(焦虑、抑郁、衰弱、失眠、神经质、植物神经系统及身心失调)，我们已经知道可利用会影响精神的药物(POLDINGER，W.，SCHMIDLIN，P.E.，WIDER，F.，IndexPsychophmacorum，H.Huber，Bern，1983)。按目前最流行的症状，使用下列药物是已知的
a)抗焦虑药(弱安定药)安定、安宁、甲基戊炔醇、乙氨优克率；
b)精神抑制药(强安定药)氯丙嗪、异丙嗪、阿扎哌隆；
c)β-肾上腺素受体阻滞剂布尼洛尔；
d)抗抑郁药三环类或四环类化合物，单独给药或者和精神抑制药联合应用；
e)精神兴奋剂咖啡因、苯丙胺或其衍生物；
f)镇静药和催眠药苯巴比妥和可待因的结合结构(罗马尼亚专利60376和64161)。
这些影响精神的药物的缺点是，仅仅治疗主要的症状，没有对抗紧张的发病机理的作用；它们不能减少由于紧张引起的慢性损害，它们也不能通过合成代谢的再生而对抗紧张，它们只缓解机体适应反应的正常(抗紧张)反应，同时带来许多不良反应。另外，由于药物的获得性耐受性现象，抗焦虑药和精神兴奋药(苯丙胺和咖啡因形式)经常引起用药量的增加，作为它的一个重要的不良反应是对精神活性的物质产生依赖性(LADER，M.Benzodiazepines-the opium of the masses？，pp.609-615；InSMITH，A.D.，LLINAS，R.，KOST/UK，P.G.(Eds.)，Commentaries in the Neurosciences，Pergamon Press，Uxford，1980；W.H.O.Europe，Prevention of Mental，Psychosocial and NeurologicalDisorders in the European Region，38th Session，Copenhagen，12-17September，1988)。
人们也知道许多抗紧张药物组合物，它用于加强、激活、兴奋、营养、滋补、增强神经精神和/或生物学的目的。它们也用于治疗急性或慢性紧张引起的、紧张依赖的疾病引起的失调，尤其是用于对抗其常见的后果神经的、心理的及生物学的衰竭，过早慢性损伤、早衰。
a)其中，一些组合物含有多聚维生素水溶性的(American MedicalAssociation，AMA Drug Evaluations，Publishing Sciences Group，Acton，Mass.，1973)，水溶性及脂溶性的(美国专利3493659)，或是多聚维生素及生物元素(法国专利7404M)；
b)其它含有或不含有维生素的联合应用氨基酸的混合物(乙酰天冬氨酸，精氨酸谷氨酸盐，叶酸瓜氨酸)，或者主要为天门冬酸盐(罗马尼亚专利55069和77472；法国专利2521429)，或主药是谷氨酸盐(罗马尼亚专利76141)，或者是半胱氨酸(罗马尼亚专利74505)，或是精氨酸(法国专利2494113)，或是常常是组合而成的复合制剂，同时含有以上所提及的氨基酸及甘氨酸、赖氨酸、酪氨酸、乌氨酸、组氨酸(法国专利5937M；罗马尼亚专利76044)；
c)其它联用兴奋性物质和它的结合形式苯丙胺，含有咖啡因的苯丙胺、或是含有维生素的咖啡因(罗马尼亚专利62137和66014)。
这些药物中(即使是复方药物联合用药)也没有通过一起联合(舒张血管的、正常脂质的、能量激活的、抗毒性的、分解代谢控制-脂褐质溶解的和合成代谢再生的)的作用而达到从发病机理上抗紧张的作用；未对它们进行消除动物实验性紧张的临床前试验，它们也不能通过消除氧化作用下的紧张而防止或减慢神经的磨损及撕裂，也不能维持自然的适应机理即抗紧张机理。而且，一些药物(尤其是和甲基黄嘌呤和/或苯丙胺有关的药物)仍有缺点，因为它们为不完全的、限制性的治疗，短时的效果，无论是缓慢的，还是大剂量的给药，都会导致其它的新的失衡，增强那些已经存在的不平衡，使得神经精神及生物学对于紧张的耐受性减弱，加强细胞的分解及抗紧张的非适应反应；而且它们的应用会引起许多不良反应(SYED，I.B.，The effect of caffeine，Journal of theAmerican Pharmaceutical Association，NS 16，568-572，1976；IVERSEN，L.L.，IVERSEN，S.D.，SNYDER，S.H.(Eds.)，Handbook ofPsychopharmarcology，Vol.11(stimulants)，Plenum Press，New York，1978)。
众所周知，在肝脏病理中，蛋氨酸常用作肝脏保护作用的化合物(WADE，A.，REYNOLDS，J.E.F.(Eds.)，The Extra Pharmacopoeia，ThePharmaceutical Press，London，1978)。通过不断的研究，我们发现蛋氨酸也有特异的亲神经作用，而且影响对抗紧张的发病机理。对于这种方法，我们用组织化学定量方法，测得老的大鼠脑(终脑和间脑)中脂褐素减少，证明了它消除慢性氧化作用的紧张的效果，(RIGA，S.，PAMBUCCIAN，G.，UERIU，S.，Changesin Lipofuscin pigments of ratcentral nervous system under-SH groups releasing substances’influence，9th International Congress of Gerontology，VoL.3(Section Session，Abstracts)，abstract no.1103，P.383，Kiev，U.S.S.R.，1972)。后来，我们进一步强调了它在老的大鼠神经系统中的复杂的抗紧张、抗损害、抗衰老作用(分解代谢控制-抗脂褐质产生，脂褐质溶解，和合成代谢再生-增加RNA合成，这采用了复杂的方法从脑中选择分离活的神经细胞进行形态测定和生物化学研究，(RIGA，S.，Stuolies on Nucleic Acids in theCentral Nervous System in Senescence Processes，Ph.D.Thesis，Institute of Medicine and pharmacy，Bucharest，1976，in Ramanian)。
另一个较熟悉的药是甲氯芬酯，由于它对神经细胞的能量和代谢调节作用，因而临床上广泛地用于精神病、神经病及在老年病、神经外科及麻醉学加强监护中受低氧紧张侵害的脑的疾病。(COIRAULT，R.，DELIGNE，P.，ROUIF，J.，Une orientation therapeutique nouvelle.L’A.N.P.235(ester dimethyl-amino-ethylique de L’acide parachloro-phenoxy-acetique)，Agressologie，1，113-138，1960，in French)。然后，用光学显微镜-组织化学方法(只定性)，着重研究甲氯芬酯减少老的荷兰猪神经系统中脂褐素的量的特性(NANDY，K.，BOURNE，G.H.，Effectof centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the neurons of Senileguinea-pigs，Nature(Lond.)，210，313-314，1966)；这还可以通过电子显微镜证实(HASAN，M.，GLEES，P.，EL-GHAZZAWI，E.，Age-associatedchanges in the hypothalamus of the guinea pigeffect ofdimethylaminoethyl p-chlorolphenoxyacetate.An electron microscopicand histochemical study，Experimental gerontology，9，153-159，1974)。应用较优先的临床前实验方法(定量-形态测定法及定性形式，自体荧光，组织化学)及三价实验模型(三组统计比较-年轻对照、老年对照及老年治疗组)，我们的研究结果证实了甲氯芬酯的特殊功效和强力减少老鼠脑中脂褐素的作用，因此，本发明的作者在本技术领域中的科技文献中介绍了脂褐质溶解的概念(RIGA，S.，RIGA，DEffects ofcentrophenoxine on the lipofuscin pigments in the nervous system of oldrats，Brain Research，72，265-275，1974)，它也可通过电子显微镜来证实(RIGA，D.，RIGA，S.，Selektive lipofuszinolytische Effekte vonCentrophenoxin am Nerven system alter Ratten，pp.22-27，InKUGLER，J.(Eol.)，Hirnstoffwechsel und Hirndurchblutung，schnetztor verlag，konstanz，Schweiz，1977)。后来，这个概念也被其它作者采用。由于甲氯芬酯有脂褐质溶解作用，所以它能对抗氧化作用紧张，它能从发病机理上对抗脑紧张，损害及衰老(RIGA，S.，RIGA，D.，Dynamics of lipofuscinpigments，directing factor of brain aging，be congres MedicalInternational de lu Federation Internationale des Resistants(F.I.R.)，Prague，Tchecoslovaquie，le 30 novembre-2 decembre 1976，Resumes，p.70 1976)并减慢衰老速度(2S-NAGY，I.，An attempt to answer thequestions of theoretical gerohtology on the basis of the membranehypothesis of aging，Advances in the Biosciences，64，393-413，1987).
上面提到过的两种物质，因为它们对抗紧张、损害，衰老的脑保护功能是不完全的，同时它们的功能和代谢作用是调节性的以及亚细胞的再生仅是部分的，所以通过具有治疗发病机理作用的神经代谢组合物方式分别地或没有抗紧张的效果地给药是有缺陷的。
发明公开
本发明中所述从发病机理上抗紧张，抗损害，抗衰老的药物，为由下列活性组分联合和协同的一种协同生物，神经代谢的及细胞营养的组合物，详细阐述了它的有效的抗紧张治疗的概念
a)抗氧化及抗分解代谢紧张的化合物(抗脂褐色产生、脂褐素溶解，利于脂褐素消除)蛋氨酸加上氨基乙醇苯氧基乙酸酯和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺；
b)抗合成代谢紧张的化合物(利于功能和超微结构合成代谢的再生)氢化氧代嘧啶羧酸酯(盐)和/或含有钾、锌、锂的氧代吡咯烷乙酰胺；
c)血管扩张剂(抗低氧、抗缺血引起的紧张)和使脂血正常的化合物尼克醇和/或尼克酸或其与镁盐和碘盐的衍生物；
d)能量的激活剂(energo-active)和
e)抗毒的成份天门冬酸盐，果糖，维生素B1，维生素B6，单酸式磷酸盐和硫酸盐。
为了使本发明中的药物口服吸收时达到最大的生物利用度及治疗效果，此药的生产过程规定如下
a)为了控制此药中有效成份的释放和吸收，此药有两种互补的制剂形式胶囊和薄膜包衣片(胃溶单位和肠溶单位)，后者是肠溶包衣的，及
b)为了延长它的抗缺血，抗缺氧作用，肠溶胶囊或薄膜衣片中的尼克醇或尼克酸或其衍生物是颗粒或片剂形式。
本发明中的药物的优点如下
-在紧张，生物学的损害及撕裂、早衰、及与紧张相关的疾病的康复、预防、控制和治疗领域中提供了一种新药及一种新的药物治疗策略；
-按生物药物的概念进行了详细地阐述及试验，为一种协同生物学的、神经代谢的和细胞营养的(大脑、肝脏、心肌及整体的)的组合物，具有多重的治疗效果，且无毒性和无不良反应，没有耐受性和依赖性；
-它创造和验证了一个特效治疗的概念，即从发病机理及自体平衡角度对抗紧张、损害、衰老，因此保证了高疗效，这基于其在自由基疾病、高分解代谢、低合成代谢状态，缺血性缺氧疾病、异常脂血(dyslipidemias)，能量耗衰竭、中毒性缺乏疾病学中的有效成份(抗氧化及抗分解代谢紧张，抗合成代谢紧张，以对抗缺氧及缺血紧张及使脂血正常的血管舒张、能量激活及抗中毒的化合物；
-它的生物学组合物及其特异的抗紧张作用决定其预防、治疗及康复用途很广，可用于各个年龄(儿童、年轻人、老人)段的人及健康人和病人；
-它可用于健康人，尤其是高度紧张的、高效率的活跃之人，因为它能消除紧张和损害(神经精神和生物学水平)的抗自体平衡作用，通过增加精神的(智力的)和身体的(生物学的)作用的耐受力来增强克服紧张状态下的工作动力；
-它可用于紧张依赖的、身心的、精神病的、神经病、老年病及内科中的病人。
服用本发明中的药物，可以有效地维持和提高脑力和生物学的健康状态，大大地减少整个社会中由于紧张、生物学损失、早衰及由于紧张依赖的疾病对经济和社会造成的损失。
本发明中的药物的制备方法具有以下优点
-对口服给药而言，它提供了最大的生物利用度和治疗效果；
通过制成两种互补制剂单位形式的组合物(胶整或薄膜衣片)胃溶的和肠溶的形式，确保药物有效成分的释放和吸收得到抗制性引导；
-对肠溶单位的肠溶衣来说，它采用了一种完全非毒性、非污染的技术过程，即用胃耐受-肠溶性聚合物水分散液喷雾；
-肠溶单位中的血管舒张成按时释放以确保长久或持续抗缺血和抗缺氧作用；
-将两种互补单位(胃溶的及肠溶的)制成不同的颜色，同时药物的包装单位形式是日历发疱药，或者用普通的硅胶保护，或者用真空包装工艺，以确保药物的治疗和适当的保存方法是正确、容易、有区别、明显的(每日的、每周的、每月的)；
-由于它的剂量有灵活性，使得根据个体特点和神经精神的反应性以及脑部所获得的总的抗氧化、抗分解代谢紧张、或抗合成反应的紧张反应水平来有区别地进行抗紧张、抗损害治疗成为可能；
-它使得按长期治疗的标准(时间生物学的剂量学)给药成为可能。
实现本发明的最佳途径
以下是本发明中的药物的六个制剂产品的例子。为了控制有效成分的释放和吸收，我们建立了两种互补单位(胃的和肠溶的)的药物组合物可选择的形式。这两种互补单位或以胶囊、或以薄膜衣形式来生产，同时制成不同颜色，用于口服给药时进行区别。为了制备100粒胶囊或100片薄膜衣片，每一例子中都用了必需量的活性化合物及辅料。
这些实例仅仅用于阐述说明，并不限制本发明的范围。
实施例1
A)100个胃溶单位的组成如下
DL蛋氨酸………………………………………13.5g
盐酸甲氯芬酯
(2-二甲氨基)乙基(对-氯苯氧基)
乙酸酯 盐酸盐………………………………24.00g
无水硫酸锌……………………………………0.9g
尼克酸，即刻释放……………………………0.9g
DL无水天门冬酸镁……………………………8.00g
D(-)果糖………………………………………0.90g
盐酸维生素B1…………………………………0.70g
盐酸维生素B6…………………………………1.00g
B)100个肠溶单位组成如下
无水乳清酸
(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代
4-嘧啶羧酸)………………………………… 29.00g
无水磷酸氢二钾………………………………8.80g
碳酸锂…………………………………………0.20g
尼克酸，缓释…………………………………7.00g
氧化镁…………………………………………1.80g
碘化钾…………………………………………0.01g
D(-)果糖………………………………………0.90g
每日抗紧张的最小有效剂量是服用两个胃溶单位和一个肠溶单位。
A)制备胃溶单位的方法。上述100个胃溶单位的组合物可以按两种较好的方法来配制，即颗粒和粉末的混合物，或薄膜包衣片和粉末。
a)含有甲氯芬酯颗粒和其它活性物质粉末的混合物制剂是依照活性成分的物理-化学性质并采用连续稀 释的方法来进行制备的，这样，就获得了以下六个混合物(I-VI)
I取24.00g盐酸甲氯芬酯〔20〕，倒入15.00g异丙醇，制成薄膜，通过适中线的10号筛，35℃干燥。这样就制成了颗粒，干燥后用20号筛使其均匀，然后用aerosil[90](0.277g)制成粉末，接着用直径为9mm的冲头压制成球。所得到的球用20号筛磨碎；
II将0.90g无水硫酸锌〔20〕，0.90g D(-)果糖〔20〕分别混合均匀，然后和以下混合物合并；
III 0.90g尼克酸〔20〕，0.70g盐酸维生素B1〔20〕和1.00g维生素B6盐酸盐〔20〕；
IV将II和III合并，得到混合物IV；
V将24.277g混合物I〔20〕，13.50g DL蛋氨酸〔20〕和8.00g无水DL天门冬酸镁〔20〕混合均匀，制成混合物；
VI向混合物V中逐渐加入混合物IV，用0.549g滑石粉〔20〕制成粉末，这样就得到了最后的混合物VI(100粒胃溶单位的组合物)。
括号中的数字和单独的数字是指德国药用工艺中所用筛子的标准规格数码。
b)含有甲氯芬酯薄膜包衣比和其它活性物质的粉末的混合物分二步制成。第一步，生产甲氯酚酯薄膜包衣片。依照上述工艺，将甲氯酚酯制成颗粒后，除去制成球状的步骤，直接用直径7mm透镜状的冲头压成片，然后用胃溶聚合物膜包衣。第二步是依照a)相下所述工艺制备由其它混合物。
为了制备含有活性物质的药物制剂，也可使用其它已知的可用于药物制备和治疗目的的辅料。
将依据操作a)或b)制得的胃溶单位制剂如下装入硬明胶(有盖的)胶囊中
a)采用单剂量台子。(用于颗粒-粉末的填充)来一起用颗粒和粉末填充胶囊，然后将其套合；
b)填充片剂和粉末分两步完成，这需要用两个连续的剂量台(一个用于片剂，另一个用于粉末)，然后将其套合。两个步骤中，胶囊的填充和套合是通过填充和套合器自动完成的，均匀性符合GMP(良好生产操作)标准。
也可将胃溶性组合物装入软明胶胶囊中。
另外，为了制备胃溶性单位，还可应用其它生产方法，如在将活性成分和辅料压制之后，用溶于水分散液的胃溶性聚合物(例如用羟丙基甲基纤维素分散液，粘度为3cp和5-6cp，甲丙烯酸共聚物)或用溶于有机溶剂的胃溶性聚合物(例如15cp和50cp的羟丙基甲基纤维素，3cp和5-6cp粘度的甲基丙烯酸聚合)对获得的片剂进行薄膜包衣。
所有上述涉及的例子，药物的胃溶单位(胃溶胶囊或薄膜衣片)是依据制药要求制得的(Romanian Pharmacopoeia(RU.Ph，X)，Xth ecl.，Medical Publishing House，Bucharest，1993，in Romanian；Europeanpharmacopoeia(Eur.Ph.)，2nd ed.，Maisonneuve，Sainte-Ruffine，Vol.I，1980 and Vol.II nos.1-13，1980-1990；The United StatesPharmacopoeid(USP XXII)，XXII rev.，The United StatesPharmacopoeial Convention，Rockville，Md.，1990；BritishPharmacopoeia(BP 1988)，Vol.1和Vol.2，Her Majesty’s StationeryOffice，London，1988)。
B)肠溶性单位的生产方法。本发明的方法的新颖性在于生产确保控制活性物质的释放和吸收同时延长抗缺血和抗缺氧作用的肠溶性单位。通过此方法，本发明解决了上述两个临床需要，但是完成制药工艺的顺序是相反的。这样，此方法能够按时释放作为舒张血管活性成分的尼克酸并能够使填充和套合之后的肠溶包衣胶囊具有胃耐受而肠溶的作用。
为了达到缓释目的，将尼克酸或者是制成均匀地存在于其它粉末物质之中的缓释颗粒形式，或者是制成与胶囊中的其它粉末混合在一起的缓释片剂形式。
a)下面描述了含有缓释尼克酸颗粒的100个肠溶单位的组合物的制备方法。为了缓释，第一步是用乙基纤维素作为不溶性聚合物，二乙基邻苯甲酸酯作为增塑剂，二者比例(重量/重量)是1/0.18-1/0.24，第二步是用巴西棕榈蜡作为阻滞剂，它和第一个阻滞剂的比例是(重量/重量)1/0.47-1/0.53。为了制备适当含量的胶囊，采用了连续稀释的方法，得到下列四个(I-IV)混合物
I取7.000g尼克酸〔20〕，0.430g aerosil[90]，0.262g聚乙烯吡咯烷酮〔90〕，制成均匀的混合物，将40.80g异丙醇，3.000g二氯甲烷，0.178g二乙基邻苯二甲酸酯，0.870g乙基纤维素的溶液在水浴、搅抖下溶解，并加到薄膜中。这样得到的物质通过适中线的10号筛来制粒，35℃干燥，然后此颗粒用适中线的10号筛混合均匀。此后，将2.000g异丙醇、1.300g二氯甲烷，0.434g巴西棕榈蜡在搅拌下水浴上溶解并加入上述颗粒中，此混合物再用适中线的10号筛制粒，35℃干燥，用适中的线制成的10号筛混合均匀；
II.将0.01g碘化钾〔45〕，0.001g硫代硫酸钠〔45〕，0.20g碳酸锂〔45〕混合均匀，然后加入0.90g D(-)果糖〔45〕；
III.将1.80g氧化镁〔45〕加入到混合物II中，然后反复通过10号筛，使之混匀；
IV.将29.00g无水乳清酸〔20〕和8.80g无水磷酸氢二钾混匀，并和混合物III合并，然后加入混合物I，最后用0.2628g aerosil[90]制成粉末。这样就得到了最终混合物IV(100个肠溶单位的组合物)。
单个数字或括号中的数字是指德国药用原料工艺所用筛子的标准规格编码。
b)含有缓释尼克酸片的100个肠溶单位的制备分两步来完成。第一步是用前面已描述过的工艺，用直径6mm的透镜状冲头，将尼克酸缓释颗粒压制成延时释放片。第二步是依据a)所描述的方法制备其它混合物。
上面两种方式使尼克酸以不同的时间缓慢释放，a)方法为大约2-3个小时，b)方法为大约7-8个小时。
将方法a)或b)制备的肠溶单位组合物装入硬明胶(有盖的)胶囊中，其方法类似于胃溶胶囊的填充和套合。
此肠溶性组合物也可以装入到软明胶胶囊中。
如上所述，该方法的另一个新疑之处是将硬胶囊包肠溶衣。优选的方法是用水分散液来包肠溶衣，因为这样是经济的，同时又符合无污染标准。完成包肠溶衣的方法是流化床方法，它可以使胶囊的整个表面均匀包衣。
下面是一个100粒胶囊的肠溶包衣分散液的优选的组合物
-纤维素乙酸邻苯二甲酸酯…………5.160g
-二乙基邻苯二甲酸酯……………1.840g
-25％氢氧化铵……………………1.500g
-着色剂……………………………0.006g
肠溶性聚合物和增塑剂之比是1/0.33-1/0.39(重量/重量)且肠溶性聚合物/着色剂的比例(wt/wt)为1/0.0010-1/0.0012。用于本发明方法的包肠该衣的水分散液的其它组合物，除了纤维素乙酸邻苯二甲酸酯外，还可含有其它胃耐受而肠溶的聚合物，如聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸三甲酯，甲基丙烯酸共聚物。虽然如此，对包肠溶衣来讲，上文所述聚合物的水分散液仍是优选的，他们也可以用有机溶剂溶解。作为增塑剂，除了二乙基邻苯二甲酸酯外，还可以选用二丁基邻苯二甲酸酯，丙二醇，三乙酸甘油酯。应用增塑剂可以提高包衣的弹性和持久性以增加耐削磨，而破裂，同时降低水蒸汽对此膜的穿透。本发明中，经济且又无污染的生产过程，良好的工业装置，在水分散液中准确的反复的包衣符合GMP的质量规范。
完成此胶囊肠溶包衣的最优方法是用间歇薄膜包衣装置，这样可确保包上的膜及时干燥，避免形成不规则膜、胶囊粘连、或胶囊变形。同时，肠溶衣可以用连续的包衣装置来制备。这要考虑到干燥时间必须与膜的厚度成正比，以便其最佳干燥且均匀。由于明胶胶囊壁对于水溶液很敏感，所以包衣过程有两个阶段。第一步是用肠溶的聚合物膜的薄层预包衣，直到每个胶囊的重量达到约15-20mg。在这一步中，水分散液中要保持最大空气量和最少聚合物，以便包衣膜迅速干燥。进行包衣的平均温度是70℃。第二步，用喷雾法，使膜的厚度和重量继续增加，这通过改变上述比例，即增加聚合物水分液的流量来阻止空气流量，同时，根据膜的厚度，干燥时间也继续增长。第二步直到使每个胶囊膜重约为60-70mg。最佳的重量要依照崩解试验的结果而定，根据欧洲药典，1980版胃耐受时间≥2小时，肠溶时间≤1小时。
另外，为了制备肠溶单位，还可采用其它生产方法，例如，使用公知的辅料将尼克酸制成缓释形式之后，压制该活性物质。接着将由此获得的片剂进行膜包衣，膜包衣材料为在水分散液中的或溶于有机溶剂的胃耐受-肠溶聚合物。
在所有上述例子中，所获得的药物的肠溶单位(肠溶胶囊或薄膜衣片)都符合下述规定RO、Ph、X，1993，Eur.Ph.，1980，USP XXII，1990，及BP，1988。
实施例2
A)100粒胃溶单位的组合物如下
DL蛋氨酸………………………………………16.50g
盐酸甲氯芬酯
(2-二甲氨基)乙基(对-氯苯氧基)
乙酸酯盐酸盐…………………………………28.00g
无水硫酸锌……………………………………1.20g
尼克酸(立即释放)……………………………1.10g
无水DL天门冬酸镁……………………………10.00g
D(-)果糖………………………………………1.10g
盐酸维生素B1…………………………………0.9g
盐酸维生素B6…………………………………1.20g
这个制剂中，盐酸甲氯芬酯可以用hybenzate甲氯芬酯代替，条件相同。
B)100粒肠溶单位组合物如下
无水乳清酸
(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代
4-嘧啶羧酸盐)………………………………… 34.00g
无水磷酸氢二钾…………………………………10.80g
碳酸锂……………………………………………0.30g
尼克酸(缓释)……………………………………9.00g
氧化镁……………………………………………2.20g
碘化钾……………………………………………0.014g
D(-)果糖…………………………………………1.10g
在该制剂中，乳清酸既可以用无水形式，也可以用一水化物，其它条件相同。
每目抗紧张的最小有效剂量是服用两个胃溶单位和一个肠溶单位。
以上两个互补的单位的生产方法和实施例1相同。
实施例3
A)对胃溶单位的生产而言，实例1和2并不局限于氨基乙醇苯氧基乙酸酯类，24.00g的盐酸甲氯芬酯可以用16.00g的盐酸甲氯硫酯(medosulfonate hydrochloride)代替，如这例所述，此药同样可以达到治疗目的。
此例中100个胃溶单位的组合物如下
L(-)蛋氨酸…………………………………… 13.50g
盐酸甲氯硫酯
(2-(二甲基氨基)乙基(邻氯-对二甲基酰氨基
磺酰基苯氧基)乙酸酯盐酸盐…………………16.00g
无水硫酸锌………………………………………0.90g
烟酰胺(维生素pp)(速释)………………………0.90g
无水L(+)天门冬酸镁……………………………8.00g
D(-)果糖…………………………………………0.90g
维生素B1单硝酸酯………………………………0.70g
盐酸维生素B6……………………………………1.0g
B)对肠溶单位的生产而言，并不完全局限于实施例1和2，羟基氧代嘧啶羧酸酯可以用氧代吡咯烷乙酰胺代替，所用比例为(重量/重量)1/1.48-1/1.60，其中以乳清酸为“1”来计算。用这种方法，无水乳清酸29.00g可以用45.50g的吡乙酰胺代替，如本例所示，此药也可达到治疗目的。
本例中100个肠溶单位的组合物如下
吡乙酰胺
(2-氧代-吡咯烷乙酰胺)……………………… 45.50g
无水磷酸氢二钾…………………………………8.80g
碳酸锂……………………………………………0.20g
尼克醇(缓释)……………………………………6.50g
氧化镁……………………………………………1.80g
碘化钾……………………………………………0.01g
D(-)果糖……………………………………0.90g
本例中45.50g的吡乙酰胺可用氧代吡咯烷乙酰胺类化合物替代，如
18.00g奥拉西坦(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
13.00g乙拉西坦((±)α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
7.00g二甲基苯基吡乙酰胺(W-[2-(2，6-二甲基苯基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
20.50g普拉西坦(N-〔2-二异丙基氨基)-乙基〕-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)；
23.00g茴拉西坦(1-对甲氧苯甲酰-2-吡咯烷酮)。
每日抗紧张最小有效剂量是服用两个胃溶单位和一个肠溶单位。
这两个互补单位的制药工艺与实施例1相同。
实施例4
A)按实施例3的方法，盐酸甲氯芬酯28.00g可用20.00g的盐酸甲氯硫酯来代替，如下所述。
因此，100个胃溶单位的组合物如下
L(-)蛋氨酸…………………………………… 16.50g
盐酸甲氯硫酯
(2-二甲氨基)-乙基-(邻-氯-对二甲基氨基
磺酰基苯氧基)乙酸酯盐酸盐…………………20.00g
无水硫酸锌……………………………………1.20g
尼克酰胺(维生素pp)速释……………………1.05g
无水L(+)天门冬酸镁…………………………10.00g
D(-)果糖………………………………………1.10g
维生素B1单硝酸酯……………………………0.90g
盐酸维生素B6…………………………………1.20g
B)按实施例3的方法，可用51.20g的吡乙酰胺代替34.00g的无水乳清酸，描述如下
吡乙酰胺
(2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)…………………51.20g
无水磷酸氢二钾…………………………………10.80g
碳酸锂……………………………………………0.30g
尼克醇，缓释……………………………………7.90g
氧化镁……………………………………………2.20g
碘化钾……………………………………………0.014g
D(-)果糖……………………………………1.10g
同样，51.20g的吡乙酰胺也可以用其它氧代吡咯烷乙酰胺族化合物代替，如
22.00g奥拉西坦；
17.00g乙拉西坦；
8.00g二甲基苯基吡拉西坦；
24.50g普拉西坦；
27.00g茴拉西坦。
每目抗紧张的最小有效剂量是服用两个胃溶单位和一个肠溶单位。
两个互补单位的生产工艺同实施例1中描述的步骤。
实施例5
A)对肠溶单位的生产而言，实施例1-4并不局限于氨基乙醇苯氧基乙酸酯类，24.00g-28.00g的盐酸甲氯芬酯可以用取代
19.00g-23.00g Eclofenoxate hydrochloride
(2-二乙基氨基)乙基(对-氯苯氧基)乙酸酯盐酸盐)；
5.00-7.00g金刚芬酯(2-(1-金刚烷基氨基)
乙基(对-氯苯氧基)乙酸酯)；
这些药也可达到治疗目的。
下列对用19.00g的盐酸edofenoxate代替24.00g的盐酸甲氯芬酯作一说明。
这样，100个胃溶单位的组合物如下所示
L(-)蛋氨酸………………………………………13.50g
Eclofenoxate hydrochloride
(2-(二乙基氨基)乙基(对氯苯氧)乙酸酯
盐酸盐……………………………………………19.00g
无水硫酸锌…………………………………0.90g
尼克醇(速释)………………………………0.80g
无水DL天门冬酸镁…………………………8.00g
D(-)果糖……………………………………0.90g
盐酸维生素B1………………………………0.70g
盐酸维生素B6………………………………1.00g
为了得到类似的治疗效果，甲氯芬酯和它的部分或全部替代物，氨基乙醇苯氧基乙酸酯之间要在下列比例范围之内(重量/重量)
甲氯芬酯/甲氯硫酯＝1/0.65-1/0.72；
甲氯芬酯/Eclofenoxate＝1/0.79-1/0.83；
甲氯芬酯/金刚芬酯＝1/0.20-1/0.26。
B)对肠溶单位的生产而言，并不局限于实施例1-4，可以联合应用氧代吡咯烷乙酰胺和羟基氧代嘧啶羧酸盐。它们的比例通过每单位无水乳清酸计算，联合应用时，乳清酸和吡拉西坦的重量比是1/1.50-1/1.60，如本例所示，此药也可达到治疗目的。
因此，100个肠溶单位的组合物如下
无水乳清酸
(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代
4-嘧啶羧酸)………………………………… 15.20g
吡拉西坦
(2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)………………… 24.00g
无水磷酸氢二钾………………………………8.80g
碳酸锂…………………………………………0.20g
尼克酸，缓释…………………………………7.00g
氧化镁…………………………………………1.80g
碘化钾…………………………………………0.01g
D(-)果糖………………………………………0.90g
抗紧张的最小有效剂量是每日服用两个胃溶单位一个肠溶单位。
两个互补单位的生产工艺与实施例1相同。
实施例6
A)实例1-5并不限制本发明，所以对它的胃溶单位的生产而言，氨基乙醇苯氧基乙酸酯可以被替代，如下所示
a)完全地用氨基乙烷苯氧基乙酰胺替代，如
6.00g-8.00g盐酸美非沙胺(N-[2-(二乙基氨基)乙基(2-(对-(甲苯氧基)乙酰胺盐酸盐；
1.80-2.20g盐酸非诺地尔(2-(对丁氧基苯氧基)-N-〔2-(二甲基氨基)乙基〕乙酰胺盐酸盐)；
2.50g-3.50g Fexicaine hydrochloride(2-(对-丁氧基苯基)-N-(邻-甲氧基-N-〔2-(1-吡咯烷基)乙基〕乙酰胺盐酸盐)；
6.00g-8.00g fipexide hydrochloride
(1-〔对氯苯氧基)乙酰基〕-4-胡椒基哌嗪盐酸盐)；
b)或部分地被氨基乙烷苯氧乙酰胺取代，使得两类活性物质联合应用，同样可达到治疗目的。现举例，即盐酸甲氯芬酯部分地被盐酸美非沙胺取代，说明如下。
相应地，100粒胃溶单位的组合物如下
DL蛋氨酸…………………………………………16.50g
盐酸甲氯芬酯
(2-二甲氨基)乙基(对-氯苯氧基)
乙酸酯盐酸盐……………………………………22.83g
盐酸美非沙胺(N-〔2-(二乙基氨基)
乙基〕-2-(对-甲氧基苯氧基)
乙酰胺盐酸盐)………………………………… 6.52g
无水硫酸锌………………………………………0.90g
无水尼克酸镁，速释……………………………1.00g
L(+)天门冬氨酸…………………………………9.20g
D(-)果糖…………………………………………1.10g
维生素B1单硝酸酯………………………………0.90g
盐酸维生素B6……………………………………1.20g
氨基乙基苯氧基乙酰胺全部或部分地替代甲氯芬酯，且甲氯芬酯和它的替代物比例范围(重量/重量)如下
甲氯芬酯/美非沙胺＝1/0.24-1/0.29；
甲氯芬酯/非诺地尔＝1/0.07-1/0.08；
甲氯芬酯/Fexicaine＝1/0.10-1/0.13；
甲氯芬酯/Fipexide＝1/0.24-1/0.29；
B)该实施例中，主要成分乳清酸并不是受严格限制的，部分乳清酸可以被代替，如本实施例所述在同样条件下，组合物中可用生物因素的乳清酸盐，可带有或不带有结晶水；它们仍可完全达到此治疗目的。
100个肠溶单位的组合物如下
无水乳清酸
(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代-
4-嘧啶羧酸)…………………………………… 19.00g
乳清酸锌…………………………………………1.50g
无水磷酸氢二钾…………………………………8.80g
乳清酸钾…………………………………………4.50g
乳清酸锂…………………………………………1.30g
无水尼克酸镁，缓释……………………………9.00g
氧化镁……………………………………………2.20g
乳清酸镁…………………………………………9.70g
碘化钠……………………………………………0.014g
D(-)果糖…………………………………………1.10g
抗紧张最小有效剂量是每日服用两个胃溶单位和一个肠溶单位。
两个互补单位的生产工艺参见实施例1所描述的方法。
附图的简要说明
本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物是用实验室中动物检验的。下文描述了三个从发病机理上治疗的三价实验模型的临床前检验，如表1中所示，分析对比了正常(对照健康)的大脑与受紧张侵害的大脑，还有那些用抗紧张、抗损害、抗衰老药治疗后重新恢复的大脑间的区别。大脑的残废是通过三种形式的紧张得到的，尤其是人的(精神的、生物学的、和脑球面的)，抗紧张的恢复是通过服用预防治疗及促恢复药而完成的。
由本发明药物的创造者建立的这种复杂模型的目的在于确定脑的结构、超微结构及生物化学状态的正常性，鉴别由紧张、磨损、撕裂及衰老诱导侵害的脑的特征，从这些事实中建立此病的主要的发病机理及其发病过程，详细阐述应用及临床前检验从机理上抗紧张、损害、衰老的治疗效果(RIGA，S.，RIGA，D.，Results of preclinical researches on theexperimental checking-up of the Antagonic-stress drug，Institute ofNeurology and Psychiatry，Bucharest，1985-1989，in Romania)。
对于每一种紧张类型，都用三种方法对神经系统进行研究。第一种是从脑中选择分离出活细胞(神经元及神经胶质细胞)，用相对照显微镜进行分析(NORTON，W.T.，PODUSLO，S.E.，Neuronal soma andwhole neuroglia of rat braina new isolation techniqne，Science，167，1144-1146，1970；RIGA，D.，RIGA，S，VARZARU，A.，PERIETEANU，M.，MARCULESCU，Z.，Morphological studies on neuronal and gliallive cell populations，selectively isolated from the brain.Lightmicroscopy investigations(part 1)，Military Sanitary Review，87，141-147，1984，in Romanian)。第二个方法是神经形态学，用光学、自体荧光显微镜(THOMPSON，S.W.，HUNT，R.D.，Selected Histochemical andHistopathological Methods，C.C.，Thomas，Springfield，III.，1966)及电子显微镜(HAYAT，M.APrinciples and Techniques of ElectronMicroscopy，vol.1(Bio logical Applications)，Van Nostrand Reinholel，New York，1970；RIGA，D.，RIGA，S.，POPESCU，A.，PERIETEANU，M.，CONSTANTINESCU，E.，The methodology of lipofuscin pigmentresearch in neuroanatomy，3rd International Symposium on Teachingof Morphological Sciences，Tel Aviv，Israel，1977；Israel Joumal ofMedical Seiences，14；903，1978)对脑结构进行分析。第三种方法是神经生物化学方法，是通过对脑中带有信息的大分子-核酸(SANTEN，R.J.，AGRANOFF，B.W.，Studies on the estimation of deoxyribonubleic acidand ribonucleic acid in rat brain，Biochimica et Biophysica Acta，72，251-262，1963；MUNRO，H.N.，FLECK，A.，Recent developments in themeasurement of nuleic acids in biological materials，Analyst，91，78-88，1966)和蛋白质(LOWRY，O.H.，ROSENBROUGH，N.J.，FARR，A.L.，RANDALL，R.J.，Protein measurement with the Folin phenol reagent，Journal of Biological Chemistry，193，265-275，1951；LAJTHA，A.(Ed.)，Handbook of Newrocheinistry，Vol.1(chemical Architeture of theNervous System)，Plenum Press，New York，1969)分离和鉴定进行的。
使用这些方法的目的，在于通过定性及定量方法从组织的形态生物学的水平(局部的、组织的、细胞的、亚细胞的及大分子水平)来全面地研究正常的脑、受紧张损害的脑和抗紧张、磨损、撕裂治疗恢复后的脑，从而相应地检验和确证其结果。
临床前试验I。本发明中的药物在预防脑免受精神紧张侵害上的效果。
精神紧张性脑损害是由每天对成年大鼠进行慢性痛苦情绪诱导形成的，持续2周。往笼子底部持续地通4mA的电流，形成条件反射地爬上放在笼子里的一个平台；30分钟后，向平台上通2秒钟的6mA的电流，随机间隔进行3个小时，这样就引起了慢性痛苦情绪(adapted fromDESIDERATO，O.，TESA，M.，Shock-Stress，gastric lesions andhabitnation in the Chronic gastric fistula rat，physiological Behaviour，16，67-73，1976)。用这种方法，我们建立了一个神经官能症(紧张、神经官能症、痛苦情绪、害怕、焦虑)的实验动物模型。大脑的预防保护作用，是通过在遭到精神紧张侵害的二周前，每日服用本发明药来进行的。
作为此研究方法的一个典型例子是从大脑皮层中挑选且分离出活细胞(神经元和神经胶质细胞)，然后用相对照显微镜分析；这样，就可得到同时对比正常的、被精神紧张使细胞伤害的及对神经结构进行抗紧张保护治疗的细胞的形态学特点。
本发明药物预防效果的临床前检验见

图1-6，它的对比显示了细胞水平(体细胞及其蔓延部位)和亚细胞水平(通过溶酶体膜的稳定作用，其它神经及胶浆小细胞器的脂蛋白膜保护作用，抗分解代谢作用，超微结构的自体稳定作用，亚细胞完整性的保存作用)实现抗精神紧张的特异保护作用。
临床前试验II。本发明药物使受到生物学损害的大脑重新获得信息大分子治疗作用。
被生物学紧张损害的大脑是通过成年大鼠的两个月慢性酒精中毒获得的(浓度为15％，每日口服，同时饮水)。这样，我们就建立了一个用消化道慢性酒精中毒的动物模型。脑的恢复是在生物学紧张的同时通过每天服用本发明的抗紧张治疗药来进行的，服用时间不超过两个月。
作为一个研究方法的典型例子，是分离脑的核酸(DNA和RNA)及蛋白质(所有的，包括水溶性的和水不溶性的)的信息大分子物质并进行鉴定；用这种方法，建立并比较了正常的、由生物学紧张引起的神经大分子失调及抗紧张治疗的正常化的神经生物化学型态。
本发明药物治疗效果的临床前检验可从表2和表2得到证实。对比这些结果，可以看出抗紧张、抗损害作用的特性很明显，因为神经系统中信息大分子水平的生物学紧张引起的失调减少了。治疗产生明显的合成代谢、核糖体和蛋白质再生刺激，这可以从RNA总量、蛋白质总量(TP)，水溶性蛋白质总量(WSP)的增加和RNA/DNA，RNA/TP比例的升高看出。同时，还会产生神经细胞的抗分解保护作用，防止氧化紧张及大分子交联的作用，这可以从水不溶性蛋白质(WIP)的量及(WIP/TP)·100的比例的减少得到证实。抗紧张治疗恢复的效果是统计显著性的，如表2所示，范围是64.7％(对DNA总量来说)和85.2％(对总RNA而言)，如表3所示范围为76.4％(就WIP/TP·100比例)和94.0％(RNA/TP比例)。
临床前试验III。本发明药物对球面紧张损伤的大脑中神经结构的恢复及信息大分子的再生的治疗恢复作用
大脑半球紧张导致的大脑残损是通过对成年大鼠(8-9月)慢性磨损和撕裂的积累及衰老16-17个月直到老年的大鼠(24-26个月)来构成的，同时，它们的社会敏感性丧失，这样，就建立了一个加速损害及衰老的动物模型。通过每日服用本发明具有抗紧张，抗损害，抗衰老作用的药物共二个月，使大脑恢复。
对大脑的复杂的研究的典型实例是用神经形态测定方法学(光学、自体荧光、电子显微镜)和神经生物化学法(信息大分子的分离和鉴定)。这些结果相互检验且一致。这样就建立并比较了正常脑和因球面紧张而受损的大脑及治疗后再恢复的大脑的大分子结构类型。
本发明药物恢复治疗效果的临床前检验见图7-27和表4和表5。这些结果比较地，证实了此药能明显地减少脑受紧张、慢性磨损和撕裂、以及加速衰老的侵害所致的失调和损害，这是由于它的很强的、复杂地、特效地对神经精神的发病机理的作用和生物学促恢复作用。
脂褐素的减少和神经元亚细胞结构的再恢复证明了对神经细胞的分解调节作用的治疗效果。对于这些细胞-亚细胞水平的治疗结果，可用光学显微镜-晶体化学的方法检测，如附图7-9，也可用自体荧光显微镜检测法，结果见图10-12，还可用电子显微镜检测，结果见图13-15。氧化紧张的拮抗作用通过脂褐素的减少程度检验依据了一个复杂的机理通过将已产生的脂褐素(断裂和部分溶解)从神经元转运到神经胶质细胞，然后再到毛细管，来对抗脂褐素的产生，促神经元和神经胶质细胞脂褐素的溶解及脂褐素的消除。这个机理在其动力学上的连续过程已经通过脑的电镜得到了证实，开始和中间阶段的结果可见图16-18，中间阶段和最后阶段可见图19-21。
对神经细胞分解调节治疗效果可由它们聚集于尼斯尔体(粗面内质网和自由核糖体的聚集作用)得到证实，同时其它神经元亚细胞器得到再生和再恢复。细胞-亚细胞水平的治疗结果可用光学显微镜-晶体化学方法(其结果见图22-24)，用电镜的观察(结果见图25-27)来证实。慢性紧张和加速的神经损害(合成代谢作用过低，分解代谢作用过高)的消除是通过它们在尼斯尔体重现及亚细胞神经元的再生检查核实的，这依据了一个复杂的机理由总量RNA、总量蛋白质、水溶性蛋白质的增多和RNA/DNA及RNA/TP的比例增大证实了合成作用、核糖体和蛋白质的再生作用，同时防止分解及大分子交联的作用，这可以由水不溶性蛋白质的量及(WIP/TP)·100的比率减少得到证实，可由表4和5看出。恢复及抗紧张、抗损害和抗衰老的效果是统计学上显著的如表4所示其范围是45.0％(对WIP)和82.0％(就总量RNA而言)，由表5看出其范围为55.9％((WIP/TP)×100比率)及111.3％(就RNA/TP比例)。
上文中药物的三个临床前检验实验中，其结果的获得只用了方法的一部分
-临床前实验I，从脑中挑选分离活神经细胞，
-临床前实验II，神经生物化学，
-临床前实验III，神经形态定量学和神经生物化学。
还进行了其它脑研究，如表1所示，对每一类型的紧张，都获得了相似及等价的结果，也很有效(只是强度有所不同)；通过精神的、生物学的和脑球面的紧张对大脑的损害及治疗结果进一步确证了本发明的药物在预防、治疗和促恢复方面抗紧张、抗损害、抗衰老的效果。
本发明的作者用神经-精神-生物学的实验模型和复杂的方法学，证明了脑部三种类型的紧张(精神的、生物学的、球面的)的发生、加速和加重磨损、撕裂和衰老的发病机理，是由于紧张的强度、频率和作用时间超过了神经系统的适应能力(包括抗氧化和抗自由基作用)。因此，病因学(即被紧张和慢性损害(缺血-缺氧性紧张、氧化性紧张、自由基作用、过氧化作用)侵犯)决定了脑部的特征性病理学，即在细胞、亚细胞，大分子水平(过氧化作用、聚合作用、交联)的结构和生物化学失调和损害。此病理学的结构和生物学的诊断是通过证实合成代谢(再生)减少，分解代谢(降解)增高和神经细胞中脂褐素发生堆积来进行的。
本发明的药物在临床前试验中从发病机理上抗紧张、抗损害、抗衰老的作用效果，通过它校正脑中由紧张导致的失调和消除损害而得到确切地证实，如表6和7所示。这些表格中，概要地介绍了发病机理的不同阶段及治疗，在动物模型的实验性试验中神经细胞、亚细胞及大分子水平上的发病过程和治疗机制。它们主要是从代谢反应和超微结构两个方面介入治疗，通过代谢反应的两个主要方面，合成反应的再生和分解反应的降解除掉过氧化的亚细胞废物。这些治疗的机理产生了超微结构上的和代谢作用的自体稳定影响，形成了神经细胞对外界环境的适应性的基础，提高了神经的耐受力及机体的适应能力-自然的抗紧张过程。
所描述过的以三个临床前检验实施例为基础的实验模型，进一步证实了本发明药物抗紧张、抗损害、抗衰老的预防、治疗和促恢复效率，更确切地说作用于由长期慢性紧张侵害、持续地为躯体适应性反应做努力，神经精神和生物学损害所直接造成的和持续性过度紧张的脑区。如附图和附表所示，这种对脑结构-大分子治疗作用的特效性阐述如下
-在局部水平终脑，大脑皮层，海马；间脑；网状结构；
-在组织和细胞水平神经元和神经胶质细胞(星形细胞，小神经胶质细胞和少突神经胶质细胞)；
-在亚细胞水平合成作用系统(尼斯尔体；游离核糖体，粗面内质网，高尔基体)和分解作用系统(脂褐素；初级→二级→三级溶酶体)；
-在大分子水平核酸(DNA和RNA)和蛋白质(总量，水溶性的和水不溶性的)。
作为临床前检验的一部分，分别在豚鼠和小鼠上做了互补研究，比较地证实了紧张-损害-衰老等侵害在大鼠、豚鼠和小鼠脑中引起了长期的、同种类型的损害(代谢的和超微结构的)，且没有动物种属差别。我们的结果也可得到现有技术的支持，即从啮齿类动物(SAMORAJSKI，T.，KEEFE，J.R.，ORDY，J.M.，Intracellularlocalization of lipofuscin aye pigments in the nervons system，Journul ofGerontology，19，262-276，1964；JOHNSON，Jr.J.E.，MIQUEL，J.，Finestructural changes in the lateral verstibular nucleus of aging rats，Mechanisms of Ageing and Development，3，203-224，1974)，灵长目动物(BRODY，H.，HARMAN，D.，ORDY，J.M.(Eds.)，Aging，Vol.1(Clinical，Morphologic，and Neurochemical Aspects in the Aging Central NervousSystem)，Raven Press，New York，1975)和人类(BRODY，H.，Thedeposition of aging pigment in the human cerebral cortex，Journal ofGerontology，15，258-261，1960；RIGA，D.，Light and electronmicroscopic topography of changes induced by aging in the centralsystem，Annual Scientific session of“Victor Babes”Institute，Bucharest，29 March，1974，in Romanian；DAVISON，A.N.，THOMPSON，R.H.S.(Eds.)，The Molecular Basis of Neuropathology，Edward Arnold，London，1981；CONDORELLI，D.F.，AVOLA，R.，RAGUSA，N.，GIUFFRIDA STELLA，A.M.，Macromolecular Synthesis in developingand aging brain，pp.243-257，InCASTELLAM，A.，BALDUINI，C.，VOLPE，P.(Eds.)，Macromolecules in the Functioning cell，ConsiglioNazionale delle Ricerche，Roma，1988)得到了同样的结果。
因此，同样的损害类型(动物-人类)，及用可代表人的特征的紧张(精神紧张-痛苦情绪、焦虑；生物学紧张-酒精依赖的；脑球面紧张-加速的磨损、撕裂、衰老)使动物脑致残的事实得出了这样的结论，即抗紧张恢复的作用和机理(动物中进行的临床前验证)同样在人脑中能得到。
这个治疗结论在本发明药物的三个临床应用实验中进一步得到证实，所采用的临床模型是经罗马尼亚卫生部(布加勒斯特)药物防范及药物委员会批准的。作为与紧张、加速的损害和早衰，直接相关的和建立临床前(动物)和临床(人类)药理和治疗作用间等价关系的疾病，临床研究包含三种疾病神经衰弱，慢性酒精中毒和慢性脑循环无力。
临床试验I。本发明药物对神经衰弱的治疗效果。
神经衰弱(疲劳综合证)(按WHO将神经质、紧张依赖疾病和自体平衡失调归入此类)，为了在较宽范围内检验本发明药物对神经衰弱(neurastheniform)、心身和身心失调的作用，研究了神经衰弱疾病(20例)和综合症(10例)。
被研究人群的特点是30个病人(15人住院，15人自由活动，处于慢性紧张情况)两个性别都有(15名男性，15名女性)，年龄在20岁至58岁之间(平均年龄37岁)。选择的人是均一的，这是由于应用了确证标准(criteriafor in clusion)(阳性诊断)与排除标准(criteria forexclusion)(鉴别诊断)(世界卫生组织(WHO)，Tenth Revision of theInternaitonal Classification of Disease(ICD-10)，Ohapter V(F)Mental，Behavioural and Developmental Disorders，WHO，Geneva，1987)，同时登记相似的症状的强度及不足的性能。用抗紧张、抗损害和抗衰老药物治疗是专一的，口服给药一个月。
在给药前、给药期间和治疗期结束时的评估方法包括，神经衰弱评价标准(10个指标症状，每个都有四个强度)、8个心理学测验(7个注意力，记忆力，综合智力操作，总的平均识别能力的心理学试验和一个个性试验)，临床异常调查-生物电子的(EEG和ECG记录)和生物学的-体液的(常规实验室检查)。
本发明药物对于神经衰弱疾病和综合症以及对于处于神经衰弱的病人和仍在工作的病人的治疗效果是非常好的和好的；同时，这种神经精神和躯体的效果长期维持。没有不良反应记录。治疗了1-2周后，出现的临床和拟临床性的治疗效果(GORGOS，C.，BUTEZAT-ANTONESCU，I.，Results of clinical trial with Antagonic-stress drug inneurasthenia，“Titan”University Polyclinic，“Titan”Mental HeulthCentre，Bucharest，1988，in Romanian)具体表述如下
a)症状尤其是指神经衰弱的症状定量和定性地消退和消失，易惊醒的生物节律正常化，植物神经紊乱和身心失调消失；同时
b)完成具体活动的能力正常化，重新获得自主和工作能力，同时职业效率增长；
c)情绪稳定(所有感情的)，提高了神经心理对抗在紧张环境里连续工作造成的精神紧张侵害的耐受力；
d)控制脑电的产生，这是控制代谢反应和神经细胞功能正常的结果；
e)使治疗前患有这些失调的病人明显地提高了心肌抗缺血能力，低血压症状减轻，具有肝保护效果和使脂血正常的作用。
临床试验II。本发明药物对慢性酒精中毒的疗效。
慢性酒精中毒(酒精依赖)是10-35年持续上瘾的中度和严重疾病，是神经精神病和身体损害及精神社会消极的结果。
被研究人群的特点是30例病人，只有男性(因为嗜酒者的频率男性是女性的2-5倍)，年龄是31岁到59岁(平均年龄47岁)。由于采用了确证标准，即每一位都是严格的(记忆力、精神心理学的，精神社会的、身体的检测，通过以前复杂的药物和治疗没有结果)和排除标准(American Psychiatric Association，Diagnostic and statistical Manualof Mental Disorders(DSM-III-R)，third edition，revised，AmericanPsychiatric Association Washington，DC，1987)，使组的选择均匀。抗紧张、抗损害、抗衰老药的治疗是专一的，口服给药一个月。
服药前，服药期间，治疗期结束时的评估的方法学包括精神病学的评价-接触-检验，慢性酒精中毒的标准(10条)，Hamilton抑郁标准(21条)；心理学的评估-Bourdon-Anfimov，Herwig III，Wechsler成人智力标准亚试验COD，KLazow，听力射线，Wechsler记忆标准(M.Q.)，Raven(I.Q.-matrix 1938，I list)，Luscher；内科学，临床评价-神经的、眼科学的，拟临床评价-生物电子(EEG，ECG记录)，血液学、代谢、免疫学和筛选测验。
明显的治疗价值是很快就获得了恒定的、强烈的、多重的、持久的效果。没有中毒及不良反应。这些治疗效果(PREDESCV，V.，NEICU，N.，STEFANESCU，P.，PRELIPCEANU，D.，ANDRUCOVICI，I.，DAVID，E.，VRABIE，E.，ROMAN，I.，SIMOCA，I.，BUDILEANU，M.，SIMA，I.，NEGRU，T.，DUMITRESCU，G.，REU，G.，Results of clinical trial withAntagonic-stress drug in psychic impairment induced by constantalcohol consumption(chronic alcoholism，ethanol dependence)，“GH.Marinescu”Clinical Hospital，Department of Psychiatry，Bucharest，1988，in Romanian)，用复杂的临床和拟临床方法来具体化，这种治疗效果是药物的多重作用及其影响的结果
a)影响精神的结果-代谢调节作用产生的精神滋补作用，抗抑郁，神经营养、睡眠正常、神经精神的再恢复；缓解和治疗撤退性症状，即获得性依赖性和耐受性；协同作用以提高(使正常)和维持识别形为，还伴随着行为稳定，这是指情感/情绪，社交/社会行为稳定，这提高了对努力和紧张造成的损害的耐受性。
b)影响神经的作用-脑血管扩张作用，控制脑电的产生，使酒精中毒性缺陷脑-脊髓-多神经病的症状和信号减弱直至消失。
c)影响躯体的结果-眼营养和血管扩张作用；肝保护作用和抗毒性-肝的溶细胞作用和不足症状快速消除；心血管的-提高心肌灌注降低，酒精中毒的心肌病产生的生物电信号，慢性吸烟引起的疾病和调整低血压作用；机体综合恢复作用和合成刺激作用；
d)血液学影响-抗贫血作用，使大红细胞症和轻度白细胞正常的作用。
e)新陈代谢结果-合成代谢再生、低脂血和低血糖作用。
f)免疫学影响-体液和细胞介导的免疫缺陷的重新获得引起的免疫兴奋。
临床试验III。本发明药物对慢性脑循环不足的疗效。
从慢性脑循环不足的类型中，我们选择了发生在脊骨底部的代偿失调的病人，同时病人血管系统脆弱且循环不足，躯体有生物学损害和衰老背景，机体受紧张、危险因素，和与紧张有关的疾病侵犯。
被研究人群的特点是30例病人，两种性别(11名男性，19名女性)，年龄在47-72岁之间(平均年龄59岁)。由于采用了确证标准(阳性诊断)和排除标准(鉴别诊断)，所以选择的人群是均一的(Organisation Mondiale de la sante(OMS)，Application a la Neurologiede la classification Internationale des Maladies(CIM-AN)，OMS，Genere，1989，in French)。用抗紧张、抗损害、抗衰老药物的治疗是专一的，口服给药，持续一个月。
服药前、服药期间、治疗期结束时的评估方法包括神经病的检测卡，慢性脑循环不足的评价标准(10个目标症状，每一个都有4个强度等级)，生物电的记录(EEG，ECG)，及生物学体液研究(实验室检查)。
本发明药物的治疗效果非常好(快速、完全和显著的)。没有不良反应记录。治疗的益处(STAMATOIU，I，DIMITRIU，R.，NICOLAE，I，Results of Clinical trial with Antagonic-Stress drug in chronic cerebralcirculatory in suficiency from vertebrobasilar territory，clinicalHospital of Bucharest Municipality，Department of Neurology，Bucharest，1988，in Romanion；POPA，C.，MACOVEI，M.，Results ofdinical trial with Antagonic-stress drug in chronic vertebrobasilarinsufficiency，“GH，Murinescn”Clinical Hospital Department ofNeurology，Bucharest，1988，in Romanian)(临床和拟临床体现的)进一步确定了此药对脑的保护作用和对于被缺血、缺氧、慢性紧张、和加速磨损和撕裂侵害的脑的治疗效果。包括
a)神经病和疲劳综合症的症状迅速减少直至消失；
b)皮层的电产生明显改善，生物电信号和心肌缺血减少直至消失；
c)神经精神的生物反应完全恢复(通过脑血管扩张和神经营养及精神滋补代谢影响)和躯体的生物反应完全恢复(通过肝保护、适度抗高血压，使脂血正常以及与降血糖药物的协同的作用)。
本发明的药物的多方面的和优越的疗效通过三个临床前试验和三个临床试验得到进一步证实，这要归因于它的生物学形式，如药学实例所示，而且归因于它的特效的、协同的、抗紧张、抗损害、抗衰老作用。
因此，此药是一个具有协同生物作用的、神经代谢的和细胞营养的组合物，具有抗紧张组分(精神营养的、神经营养的、肝营养的、心肌营养的组分)，生物系统和中枢神经系统的基本(正常)组分(可通过血脑屏障，有效地在生理学角度将神经元和神经胶质细胞的生物化学结合，尤其是控制脑循环和新陈代谢)。作为一个生物学药物，它可以很好地被机体接受而且无毒，无不良反应、耐受性和依赖性，它显示出无过量危险和中毒；药物本身具有抗毒性、解毒和自体平衡的作用。而且，它具有神经精神的和生物学维持的长期给药的可能性，它可获得同时加强血管的、能量的、聚合代谢的、脑部的超微结构的调节作用，这对于慢性紧张的扩大和神经精神-生物学的磨损和撕裂的加强是必须的。
此药物从自体平衡和发病机理上对抗紧张、磨损、撕裂和衰老的作用是直接进行的(初级的和二级的)或者是作为一个前体药物的，通过协同的、多价的作用而使其有效的抗紧张组分发挥作用。
a)抗氧化和分解代谢紧张；
b)抗合成代谢的紧张；
c)扩张血管和使脂血正常
d)能量活性(energo-active)；
e)抗中毒。
a)本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物中的抗氧化和抗分解代谢紧张的活性组分是蛋氨酸，氨基乙醇苯氧基乙酸酯(甲氯芬酯、甲硫芬酯，eclofenoxate，金刚芬酯)和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺(美非沙胺、非诺地尔、fexicaine、fipexide)。
蛋氨酸是一种天然抗氧剂，通过硫醇类化合物的生物合成，消除氧化紧张，也消除分解代谢的紧张，作为一个甲基供体，代谢性地持续对抗躯体适应综合症的生物化学反应带来的紧张。
甲氯芬酯是一种生物的化合物，一个有机酯，它在脑中水解成两个天然代谢活性物质对氯苯氧基乙酸(一种植物激素(生长素)和脑神经递质调控物)和二甲氨基乙醇(一种天然氨基醇，脑乙酰胆碱和脑脂质(磷脂和鞘脂类)的前体)。
活性组分抗氧化和分解代谢的紧张的病理机理作用是通过确保新陈代谢的维持而实现的抗氧化的物质保护生物系统，自由基清除的能力，过氧化脂质的消除，大分子物质的聚合和交联(消除脂褐素的形成和聚积的机理)，脂褐素的溶解，在有机体和脑中由紧张、衰老、缺氧-缺血和酒精中毒引起的负平衡(硫醇类的、硫、甲基、胆碱、磷酯)的重新平衡，消除脑中过量的钙的积聚(由细胞膜损害和自由基攻击而出现的)。用这种方式，神经系统中的抗氧化和分解代谢的紧张的活性成分同样有抗毒作用。
抗氧化和分解代谢的有效成份的特效作用通过本发明药物中其它活性成分来增强。
因此，对抗合成代谢紧张的化合物是通过乳清酸(脂褐素溶解)，吡乙酰胺(脑中游离脂肪酸降低，指由于紧张而增加的量)，锌(抗氧化)，锂(抗分解代谢)起作用的，而整体起效是通过合成代谢的再生，它对抗分解代谢和降低作用。
扩血管和使脂血正常的成分是通过尼克酰胺(使脑中游离脂肪酸由于紧张而增加的数量降低)和消除缺氧-缺血，慢性酒精中毒等紧张而发挥作用的，这些紧张可引起脑中脂褐素堆积。
同样，抗毒成分维持活性成分通过解毒和在结构、代谢、和分子水平上消除神经组织中分解代谢产物而抗氧化和抗分解代谢紧张的体内平衡作用。
因而，抗氧化和分解代谢紧张的活性成分也是老年保护剂，因为它们减慢脑中亚细胞损害、撕裂和衰老过程，这些组织由于氧化紧张和自由基攻击而脆性增加。
本发明药物消除氧化和分解代谢的紧张的疗效在神经水平得到了证明如下保护、稳定和增加神经元和神经胶质细胞膜的耐受性(动物精神紧张)；神经生物化学方面，通过保护脑中大分子而消除蛋白质大分子的交联；神经形态学上(通过光学，自体荧光和电子显微镜)也以抗脂褐素的形成，神经元和神经胶质脂褐素溶解和脂褐素的消除为基础(动物慢性酒精中毒和衰老)。抗氧化、抗分解代谢的自体平衡作用临床上具体表现在慢性酒精中毒的治疗，这通过减轻肝和胰腺的溶细胞作用(高分解代谢的)综合症，及使肝脏快速地在功能和代谢上正常化来实现。
b)本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物的抗合成代谢紧张的有效组分是氢化氧代嘧啶羧酸酯(乳清酸和药物中的生物成分的乳清酸酯(盐))和/或氧代吡咯烷乙酰胺(吡乙酰胺、奥拉西坦、乙拉西坦、二甲基苯基吡拉西坦(吡乙酰胺)、普拉西坦、茵拉西坦)及钾、锌、锂。
乳清酸(维生素B13)具有强的合成代谢的再生作用，因为它是嘧啶的含氮碱类物质的天然的代谢的前体物，(尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶和5-甲基胞嘧啶)，它来自核酸(DNA，RNA)和macro-ergic嘧啶核苷酸(UTP，CTP，TTP)，或来自复合酶的组分(UPP葡萄糖、UDP半乳糖，CDP胆碱)，它们干扰碳水化合物和脂质的代谢这些(及蛋白质和核酸的代谢物)在脑中是非常重要的。因此，乳清酸有亲脂肪效果，刺激磷脂的合成，增加肝脏，心肌和神经细胞中的糖元合成并通过增加脑中RNA的合成使亚细胞和代谢维持长时间记忆。因此，乳清酸为脑、肝和心肌的强有力的天然合成代谢和生物学的维持物。
吡拉西坦激活脑中大分子(RNA，蛋白质)和脂质的生物合成，尤其是缺氧后的重新恢复和年老动物中，它通过提供在产能系统和用能处(细胞的合成代谢、亚细胞的再生)之间转运能量来促进多聚核糖体的合成和扩大。
钾、锌、锂和其它本发明药物中的神经活性生物元素(镁、碘、磷酸氢盐、硫酸盐)，是活的生物所必须的细胞内的一价或二价阳离子或阴离子。他们起结构(成形的)和代谢(动力的)作用，它们包含于基本的生物催化体系中，用于细胞适应功能的酶、激素、维生素和高能量化合物。他们在神经细胞的代谢和生理(神经递质的激活、兴奋-抑制过程，神经传导和轴浆转运，存贮和神经分泌)上有特殊功能。在紧张损害，慢性酒精中毒，缺氧缺血中，他们显示出负平衡作用，尤其是镁、锌、硫酸盐和碘。镁是一个亚细胞稳定剂，锂是体液稳定剂、当海马中锌浓度增加时，肢端系统对它的敏感性增加。
活性化合物抗合成代谢紧张的疗效同样需要本发明药物中的其它活性成分，如以上所述的其他生物元素，还要考虑脑合成代谢对于脑血流和神经能量代谢的依赖性。
因此，抗氧化和分解代谢紧张的组分通过蛋氨酸和氨基乙醇苯氧基乙酸酯而发挥作用。在脑中，由蛋氨酸提供的甲基，主要消耗在神经递质的合成代谢过程中、脑脂质生物合成中和神经大分子-核酸和蛋白质的翻译后甲基化中。甲氯芬酯促进脑中RNA和高能量核苷酸的合成并通过它水解化合物(二甲氨基乙醇)，和甲氯硫酯一样促进脑磷质的合成。
有效的扩血管组分(抗缺氧-缺血紧张)提供了营养，它是合成代谢的再生和消除紧张诱导的分解代谢过程(缺氧缺血紧张)所必须的。
能量活性化合物天门冬酸盐(嘌呤和嘧啶合成的前体)，果糖，维生素B1，维生素B6和磷酸氢盐为加强合成代谢产生了必须的能量。
本发明药物消除分解代谢的紧张、慢性酒精中毒和神经的磨损和撕裂的治疗效果，还有从功能上和超微结构上加强合成代谢的激活和神经细胞再生的疗效用动物脑得到了证实，神经生物化学方面，增加RNA数量，总量蛋白质和水溶性蛋白质，神经形态学上(光学和电子显微镜)，神经元重新居于尼斯尔体、粗面内质网和游离核糖体，合成作用的再生在临床治疗慢性酒精中毒时尤为重要，它是通过减轻肝损害和免疫低下症状，抗贫血作用和体重恢复来实现的。
c)本发明抗紧张、抗损害，抗衰老药物中的扩血管(抗缺氧-缺血紧张)和使脂血正常的活性组分是尼克醇和/或尼克酸或其衍生物(尼克酰胺，尼克酸镁)还有镁和碘。
它们对抗发病机理的效果是通过增加脑血流，增强血脑屏障的通透性和葡萄糖的转运，用同化产物和对异化产物的纯化来改善神经和心肌细胞的供应而实现的。这些化合物产生了抗痉挛和解痉作用，生理的脑血管扩张(原发的影响血管作用)对脑的天然的抗缺氧和抗缺血的保护作用。而且，作为使脂血正常和脂质自体平衡试剂，他们降低高水平的甘油三酯，总胆固醇量，VLDL胆固醇(极低密度脂蛋白胆固醇)，LDL胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇)，增加低水平的HDL胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇)。同样，使脂血正常作用对脑血管舒张产生积极的效果。
另外，血管扩张和使脂血正常组分的治疗效果还和本发明药物的其它活性物质的作用有关。抗氧化和分解代谢紧张的活性成分、那些抗合或代谢紧张物和能量活性物作为亲精神-精神滋补化合物起调节新陈代谢的作用，并因此他们产生了第二次脑血管扩张作用-神经局部代谢作用，这是脑兴奋功能和代谢的结果。抗氧化和分解代谢的紧张的有效化合物，乳清酸盐和钾属于对抗合成代谢紧张的成分，天门冬酸盐、果糖、维生素B1，维生素B6属于能量活性成分，消除缺氧-缺血性紧张。乳清酸、甲氯芬酯、甲氯硫酯及蛋氨酸是作为血液脂血正常化试剂，也是通过加强肝，脑，心肌水平的细胞内脂质合成或是因促进胆汁合成作用(通过镁和乳清酸)而起作用。
本发明药物中作用于血管的组分，在胃溶单位中没有缓慢释放而在肠溶单位中延缓释放，这不但提供了快速的血管舒张作用，而且延长了作用的长时间(缓释颗粒时约2-3个小时，缓释片时约8小时)，这对控制由紧张、损害和正常和病理性的衰老引起的缺氧-缺血是必需的。同时服用两种互补形式的单位，可获得持续地舒张血管作用(即刻的＋延长的)，这在脑和心肌缺血病理中是必需的。
本发明药物的扩血管作用可通过将胃溶单位中的氨基乙醇、苯氧基乙酸盐(碱性酯)用氨基乙基苯氧基乙酰胺(稳定的酰胺)来代替而增强，其中，非诺地尔是优选的，它是一个脑和外周血管扩张剂(基于向神经-向肌肉机理)，同时对代谢调控起兴奋作用(通过神经代谢激活舒张血管)。
本发明药物对缺氧-缺血紧张和脂质紊乱的疗效在临床上主要通过减轻缺血症状，对眼的积极效果，校正脑和心肌的生物电来治疗慢性脑循环障碍，通过调整使全脂正常化和眼的正性作用来治疗慢性酒精中毒。
d)本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物的能量活性组分是天门冬氨酸盐，D(-)果糖，维生素B1，维生素B6，磷酸氢盐，它们维持处于紧张和损害时过度紧张及能力枯竭的神经细胞的能量代谢。
天门冬氨酸是一个葡萄糖形式的氨基酸，在神经组织中的浓度是96μmol/100g，在脑中以沉积物形式贮存，即N-乙酰天门冬氨酸，其浓度是490μmol/100g神经组织，通过其在三羧酸循环和GABA旁路(在脑中尤其强)中的代谢作用来供产台电量；它也是一个从神经细胞中获得的兴奋性神经递质，流动于神经细胞的糖、能量、核酸、蛋白质的新陈代谢之中。
D(-)果糖是一个天然单糖，它不依赖于胰岛素途径代谢，可增加肝糖元的贮存，或在磷酸戊糖途径中神经细胞的氧化降解或在无氧糖酵解中迅速地结合成单磷酸酯形式(D(-)果糖-6-磷酸)。
维生素B1，维生素B6和维生素PP(尼克酰胺)，最后一个属于舒张血管成份，全是外源的生物催化剂，是维持生命和正常的神经功能所绝对必需的。在它们的磷酸酯形式(硫胺焦磷酸和吡多醛-5-磷酸)或核苷酸(尼克酰胺单或二核苷酸)，它们代表许多必需酶的辅酶(修补基因)，影响能量、糖、蛋白质、脂质的代谢。由于脑代谢强度增加，这些维生素集中于神经系统的不同区域，而且它对于它们的不平衡很敏感由慢性酒精中毒引起的紧张、磨损和撕裂、衰老、中毒性缺陷导致的负平衡。维生素B1在三羧酸循环中和对于乳酸和丙酮酸的代谢是必需的，维生素B6对于激活GABA旁路是必需的，这是消除紧张的神经代谢途径。
磷酸-氢盐在能量代谢中维持代谢贮备，它被用于糖类的磷酸化作用-使其加入到糖类代谢中；在维生素B1，B6和PP的磷酸化作用中-使其激活为辅酶；合成高能量化合物-ATP，UTP等来储备能量。
能量活性组分的功效还依赖于本发明药物中其它有效成份的作用，它干扰脑的糖和能量代谢的自体平衡的主要阶段。
因而，抗氧化和分解代谢紧张的活性组分通过氨基乙醇苯氧基乙酸酯来发挥作用，使从血液转移至脑的葡萄糖和磷酸盐增多，通过磷酸戊糖途径，三羧酸循环的更强的放能循环，使葡萄糖氧化降解，氧气被神经细胞利用；它们也通过氨基乙烷苯氧基乙酰胺起作用，获得了更强的能量激活，精神能量作用，通过蛋氮酸，间接地为生物甲基化起作用(肾上腺素、乙酰胆碱和肌酸的合成)。
抗合成代谢紧张的化合物通过乳清酸而起效，它在嘧啶含氮碱、辅酶、含有尿嘧啶的macro-ergic化合物的直接合成和糖原再合成储备中贮存能量并用吡乙酰胺(可兴奋产能系统)增加葡萄糖的消耗、有氧糖酵解、脑水平合成ATP、线粒体的“在体外”呼吸系数(对ATP生物合成的亚细胞器反应)；还可通过钾和锌，干扰了许多与放能有关的酶反应。
扩血管组分(抗缺氧-缺血紧张)通过脑中同化产物和氧气量的增加而起作用；尼克酰胺，是NAD和NADP辅酶合成的前体，在细胞氧化还原反应中起重要作用，镁，直接参与高能化合物在氧化磷酸化作用中的许多放能反应，参与生物合成macro-ergic化合物，参与氧化磷酸化；和磺，产生了躯体代谢激活作用，但主要是在脑部，且它在下丘脑中尤其高，同时也集聚在脊髓和延髓。
将能量激活神经代谢的组分和那些用于代谢调控的神经营养-精神滋补药(氨基乙醇苯氧基乙酸酯，氨基乙基苯氧基乙酰胺，氢化氧代嘧啶羧酸酯和/或氧代吡咯烷乙酰胺)、和甲基供体(蛋氨酸，普拉西坦)以及和生理脑血管舒张物质(有快速和延长作用)联合应用，从生理上产生了精神增强能量作用(抗衰弱)，增强识别能力(注意力，记忆力，智力，敏捷性)，抗抑郁作用，提高对紧张、磨损、损害缺氧的耐受性，使脑电正常，这些效果已经在临床上，即应用本发明药治疗神经衰弱、慢性酒精中毒和慢性脑循环障碍中得到了证实。
e)本发明抗紧张、抗损害和抗衰老药物中的抗毒成分，从发病机理上作用于高分解代谢和中毒及不足状态，即与氧化紧张和内源的有毒化合物的堆积相关的，它是由紧张、损害和缺血性低氧、慢性酒精中毒和衰老引起的超微结构和代谢水平上的疾病。
用这种方式，代谢解毒过程被激活，其机理如下
-通过氨基乙醇苯氧基乙酸酯、蛋氨酸、乳清酸和锌，使氧化紧张产生的自由基的数目减少；
-通过氨基乙醇苯氧基乙酸酯，乳清酸、钾、锌、镁、维生素B1和维生素B6，使氧化紧张、糖的高分解代谢作用，硫胺素-碳水化合物不平衡，缺血性低氧、酒精中毒产生的乳酸和丙酮酸堆积，而导致的酸中毒和细胞低氧症状消除。
-用天门冬氨酸，通过尿素循环和用维生素B6、天门冬酰胺和镁一起联合转氨基作用除掉蛋白质分解代谢产生的过多的氨；
-通过蛋氨酸和硫酸介入硫酸结合作用，通过果糖介入糖醛结合作用，通过蛋氨酸和普拉西坦介入甲基化作用；
-用氨基乙醇苯氧基乙酸除掉脑中过剩的钙的堆积。
亚细胞解毒过程也被激活，它们是
-减少交联数目，交联可使蛋白质-酶沉淀和失活；
-减少氧化和分解代谢紧张引起的脂质过氧化作用，通过脂褐素的溶解和脂褐素的消除来抗脂褐素的生长。
蛋氨酸是一种必须氨基酸，天然的解毒剂和影响脂肪的物质，是硫源，代谢的甲基供体，是-SH基和硫酸根的前体，在抗毒作用起多种作用，因此，它是抗毒和解毒活性的重要的代谢维持物。
口服本发明药物的优点是直接的抗毒作用和肝脏保护作用，有效地维持肝代谢的解毒过程，在肝脏的这些过程中被认为具有中心作用。这些事实已通过服用本发明药物治疗慢性酒精中毒在临床上得到了证实。
服用本发明药物后，抗毒性(代谢的-超微结构的)、舒张血管(抗低氧、抗缺血、解痉的)和合成作用再生(亚细胞结构的-功能的)的积累作用，及抗氧化的高分解代谢紧张(神经的过氧化脂质的消除)及能量激活作用导致在成形和功能水平上的营养作用(神经的、肝的、心肌的)，和神经精神及生物学的再恢复。
工业实用性
本发明药物的治疗适应症是由于
-它进入了神经元和神经胶质细胞的基本过程中并受到生物学、神经代谢和细胞营养组合物的维持；
-通过聚合代谢的调节和亚细胞的再生，维持和提高主要是在神经、肝和心肌细胞上的适应能力，神经精神和生物学的耐受力。
-通过干涉脑和身体的自体平衡，保护脑、肝、心脏免受急性和慢性紧张、脑损害、早衰等引起的损伤；
-校正由紧张、长期的生物学的磨损和撕裂、还有紧张涉及的疾病引起的主要代谢和超微结构不平衡，这是由于它的血管活性、能量活性、抗毒性作用，及对分解代谢调节和合成代谢再生的影响；
-此药物所包括的复杂的、发病机理上的、抗紧张、抗损害、抗缺血、抗低氧和抗毒性作用，是由于它的协同的生物学的新陈代谢组合物(神经营养-精神滋补剂，舒张血管剂，能量活性剂，蛋白质和核酸的合成刺激剂，氨基酸，维生素和生物元素)。
依据本发明，健康人服药后(是指促进健康和预防用药的概念)有如下效果
-提高机体的生命力，巩固神经精神紧张；
-增强精神、心理上对付艰苦尝试的能力，智力和运动效率和完成能力；
-增加神经精神和生物学的适应能力；
-使对于过度紧张、紧张和损害的耐受力增大；
-使长期努力之后的疲劳、衰竭、过度工作或失眠快速恢复正常；
-强烈地减慢脑和身体的磨损和撕裂，促进功能性寿命和寿命的延长，这样预防损害、退化、早痴和动脉硬化症；
-它适用范围很宽，适用于所有年龄段(儿童、年轻人、成年人、老人)，尤其适用于35-40岁以上的人(当其适应能力和耐力开始逐渐持续地降低时)，更适用于活力方面或有高紧张和被攻击的系数的人(经理、学生、运动员、飞行员、太空飞行队、外交人员等)。
因为服用本发明药物是通过超微结构、能量的和代谢的调节来对脑产生刺激作用的，它不会伴有抑郁、神精衰弱、耐受性、精神和心理的依赖性；相反地，获得长时期的神经精神和躯体增强的效果。
依据本发明，此药物给病人服用以获得治疗和康复的目的，每日有效剂量根据疾病的性质和程度及每个病人的特点而增加。由于它剂量是灵活的，此药可用于紧张依赖的、精神病的、神经病理、老年病的内科治疗，例如
-神经精神过度紧张、对紧张的不良适应反应，急性或慢性精神社会紧张；
-消耗性和高分解代谢的疾病造成的衰竭和生物学紧张，恢复期的病人等等；
-神经病患者的失调注意力和记忆力障碍，不专心，智力下降；低工作能力，心理和精神的衰弱，过度工作，衰竭，睡眠失调；植物神经系统疾病，情绪不稳定，抑郁；
-与紧张有关的失调和疾病心脏缺血性疾病，中等动脉高压；肝损害，慢性胰病；脂血异常；糖尿病及其并发症的辅助治疗；
-精神性性功能障碍阳萎、性冷淡等；
-下丘脑-垂体复合紊乱引起的内分泌失调，绝经和男性激素停止分泌；
-脑中毒疾病急性或慢性酒精中毒(酒精滥用和酒精依赖，禁断综合症，由于酒精中毒，解毒治疗引起的精神的和神经的损害)；对其它精神活性物质的滥用和依赖；一氧化碳或有机溶剂中毒；
-慢性脑循环障碍和其它脑血管疾病缺氧、缺血、血栓栓塞的和动脉粥样硬化；
-脑外伤和脑外伤后紧张失调引起的神经精神疾病；
-退化综合症，指在早衰和老年时紧张耐受力差，心理和精神疲倦，注意力和记忆力不足，识别力受损，情绪不稳定，抑郁，适应力减弱等等；
服用本发明药物后，由于它对于行为和情绪-感情的稳定化的治疗效果，及对识别功能的维持作用，使得被紧张、与紧张有关的失调和疾病、精神病和神经病或衰老所降低的社会适应力得以提高。
表1.应用和验证本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物的神经-精神-生物学的和起因-病理-治疗的三种实验模型。
抗-P.S.治疗和P.S.每日，共2周
-B.S.和抗-B.S.治疗每日，共2个月；
-G.S.(磨损和损伤逐渐积累超过17个月)
和抗-G.S.治疗每日，共2个月tr.治疗
表2.正常大鼠(月龄8-9个月)、被生物学紧张致残(慢性酒精中毒)和服用本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物治疗再恢复后的脑(终脑和间脑)中核酸(60个动物/组)和蛋白质(60个动物/组)的测定结果。
Wet Sb湿物质； 对指示物第1，2，3，5正常脑＝100％
TP总蛋白质； 对指示物，第4号
WIP水不溶性蛋白质； 功能不全脑＝100％
WSP水溶性蛋白质；
表3.从正常大鼠(月龄8-9个月)脑被生物学紧张所致的功能不全(慢性酒精中毒)大鼠脑和用本发明抗紧张、抗损害和抗衰老药物治疗恢复后的大鼠脑中(终脑和间脑)分别提取出的信息大分子间比例计算出的指示物的结果。
TP总蛋白质； -对指示物，1，和3正常脑＝100％
WIP水不溶性蛋白质；-对指示物2和4功能不全脑＝100％
WSP水溶性蛋白质；
表4.正常大鼠(月龄8-9个月)脑、完全紧张所致功能不全(磨损和撕裂逐渐积累超过17个月)的大鼠脑和用本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物治疗后恢复的大鼠脑中(终脑和间脑)的核酸(60个动物/组)和蛋白质(30个动物/组)的测定的结果。
Wet Sb湿物质； 对指示物1，2，3，5
TP总蛋白质； 正常脑＝100％
WIP水不溶性蛋白质； 对指示物4功能不全脑＝100％。
WSP水溶性蛋白质；
表5.从正常大鼠(月龄8-9个月)脑，完全紧张所致功能不全的(磨损和撕裂逐渐积累超过17个月)大鼠脑和用本发明抗紧张、抗损害、抗衰老药物治疗恢复的大鼠脑中(终脑和间脑)提取的信息大分子间的比例计算的指示物的结果。
TP总蛋白质； 对指示物1和3
WIP水不溶性蛋白质； 正常脑＝100％
WSP水溶性蛋白质；对指示物2和4
功能不全脑＝100％。
表6.本发明药物的抗氧化和抗分解代谢紧张作用(1-6)对脑再恢复的治疗作用的阶段和机理(1-1X)的结果。
表7.本发明药物的合成代谢抗紧张作用(1-5)使大脑治疗再恢复(细胞，亚细胞和大分子)的阶段和机理(I-VIII)的结果。
权利要求
1.用于预防、治疗和促恢复的抗紧张、抗损害和抗衰老药物，其特征在于这是一种协同生物学的、神经代谢的和细胞营养的组合物，一种由下列组分组成的前体药物-药物
a)20.1％-52.3％抗氧化和分解代谢紧张，即抗脂褐素的生成，脂褐素的溶解和脂褐素的消除的活性成分，选自含有氨基乙醇苯氧基乙酸酯和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺的蛋氨酸；
b)7.0％-35.1％抗合成代谢紧张的，即用于功能和超微结构的合成代谢再生作用的活性成分，选自氢化氧代嘧啶羧酸酯和/或氧代吡咯烷乙酰胺和钾、锌、锂盐；
c)6.7％-8.6％舒张血管的成分，即抗缺氧-缺血紧张和促脂质正常的活性成分，选自尼克醇和/或尼克酸或其与镁的衍生物和碘化物；
d)和e)16.6％-19.9％能量活性和抗毒性活性成分，选自天门冬酸盐、果糖、维生素B1、维生素B6，磷酸-氢盐和硫酸盐。
2.权利要求1的抗紧张、抗损害、抗衰老药物，其特征在于它含有下列活性成分18.0％-19.1％蛋氨酸；31.0％-33.1％甲氯芬酯或其它氨基乙醇苯氧基乙酸酯，如甲氯硫酯，eclofenoxate、金刚芬酯，甲氯芬酯与其重量比分别是1/0.65-1/0.72，1/0.79-1/0.83和1/0.20-1/0.26，和/或氨基乙基苯氧基乙酰胺，如美非沙胺，非诺地尔，fexicaine，fipexide，甲氯芬酯与其重量比分别是1/0.24-1/0.29，1/0.07-1/0.08，1/0.10-1/0.13和1/0.24-1/0.29；18.8％-20.0％氢化氧代嘧啶羧酸酯如乳清酸或含有同样范围的生物元素乳清酸盐的药物和/或28.3％-31.4％吡拉西坦或其它氧代吡咯烷乙酰胺，如奥拉西坦，乙拉西坦，二甲基苯基吡拉西坦，普拉西坦或茵拉西坦，吡拉西坦与其重量比分别是1/0.39-1/0.44，1/0.28-1/.34，1/0.15-1/0.16，1/0.44-1/0.48和1/0.50-1/0.53；2.5％-2.9％钾；0.3-0.7％锌；0.025％-0.033％锂；5.2％-6.6％尼克醇和/尼克酸，或其的衍生物，如尼克酰胺或尼克酸镁；1.5％-1.9％镁；0.005％-0.007％碘；9.7％-10.6％的天门冬酸盐；1.7％-2.0％果糖；0.9％-1.3％维生素B1；1.2％-1.5％维生素B6；2.6％-3.5％磷酸-氢盐；0.5-1.0％硫酸盐；该百分数相对于100克每日最小有效剂量。
3.权利要求1的抗紧张、抗损害和抗衰老药物，其特征在于，优选以两种制剂单位含有其活性成分，对药物的生物利用度和治疗作用是互补的单位，即
a)一种胃溶胶囊或包衣片，含有240mg-280mg盐酸甲氯芬酯，135mg-165mg DL蛋氨酸，80mg-100mg无水DL天门冬酸镁，9mg-11mg D(-)果糖，7mg-9mg盐酸维生素B1，10mg-12mg盐酸维生素B6，9mg-11mg非阻滞尼克酸，速释的和9mg-11mg的无水硫酸锌，和
b)一种肠溶胶囊或包衣片，含有290mg-340mg无水乳清酸，9mg-11mg D(-)果糖，70mg-90mg被阻滞的尼克酸，缓释的；88mg-108mg无水磷酸氢二钾，18mg-22mg氧化镁，2mg-3mg碳酸锂和0.1mg-0.14mg的碘化钾。
4.权利要求1-3的药物的生产方法，其特征在于，为了确保制剂稳定性，最大的生物利用度和治疗效率，它包括将甲氯芬酯或其相关的化合物制粒成压制成胃溶单位并将被阻滞的尼克酸或其被阻滞的衍生物制粒或压成肠溶单位，将它们和其它粉末形式的组分混合，然后将其装入硬或软的明胶胶囊中，将含有被阻滞的舒张血管作用的物质包肠衣或压片，然后分别用肠溶或胃溶的聚合物在水分散液或有机溶剂中溶解得到膜包衣。
5.权利要求4的方法，其特征在于，肠溶单位中对舒张血管作用的化合物如尼克醇和/或酸或它的衍生物的阻滞作用依靠释放活性物质所需时间，或者是阻滞颗粒的形式来完成，采用乙基纤维素作为阻滞剂和二乙基邻苯二甲酸酯作为冲塑剂，其重量比是1/0.18-1/0.24，然后用巴西棕榈蜡作为第二种阻滞剂对颗粒包衣，乙基纤维素与其重量比是1/0.47-1/0.53，或者是由阻滞的颗粒压片制成阻滞片形式。
6.权利要求4的方法，其特征在于将装有肠溶单位组合物的硬或软明胶胶囊进行肠包衣，这采用了胃耐受肠溶的聚合物的水分散液，如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或甲基丙烯共聚物，并和选自下列的增塑剂混合二乙基邻苯二甲酸酯，二丁基邻苯二甲酸酯，丙二醇或三乙酸甘油酯，肠溶聚合物和增塑剂的重量比在1/0.33-1/0.39范围之内，肠溶聚合物和着色剂重量比在1/0.0010-1/0.0012之间，包衣过程使用一个流体床，于平均温度70℃，改变喷雾和干燥阶段，这样，就最后获得了约60mg-70mg/胶囊的包衣膜。
7.权利要求1-3的药物用于预防治疗来维持和提高适应能力和神经精神和生物学耐受力，同时对神经，内分泌系统，肝，心脏和血液的抗紧张保护作用，校正紧张-损害-衰老过程中主要的超微结构和代谢的不平衡
a)通过增加整个身体的活力，增加身体和精神的偿试能力，增加对过度紧张，紧张和加速的靡损和撕裂的耐受力，和
b)从长时间工作和失眠导致的疲劳状态中迅速恢复。
8.权利要求1-3的药物用于对紧张依赖的病理和加速的衰老的治疗和促恢复，尤其适用于
a)神经精神的过度紧张状态，对紧张的不适反应，急性和慢性紧张，紧张相关的失调和疾病；
b)注意力和记忆力障碍，专心困难，智力效率下降，低工作能力，植物神经紊乱，抑郁；
c)心脏缺血性疾病，中度冠状动脉高血压，肝脏受损，慢性胰病，脂血异常；
d)阳萎，性冷淡，绝经，男性特征消失；
e)急性和慢性酒精中毒，精神活性物质的滥用，精神活性物质的禁断和依赖性；
f)慢性脑循环障碍和其它形式的脑血管病理缺氧、缺血、血栓栓塞、动脉粥样硬化；
g)正常和病理性的早衰和衰老的早退综合症。
全文摘要
本发明涉及新的药物治疗策略，涉及抗紧张、抗损伤和抗早衰药物并涉及其制备方法。从临床前试验和临床检验中证明该药物在老年病、神经病、精神病和与紧张相关的疾病中具有从发病基理上治疗和体内平衡作用。该药物为一种协同生物的、神经代谢的和细胞营养的组合物，通过下列活性组分来进行详细描述a)抗氧化和分解代谢紧张组分蛋氨酸与氨基乙醇苯氧乙酸酯和/或氨基乙基苯氧乙酰胺；b)抗合成代谢紧张组分氢化氧代嘧啶羧酸酯和/或氧代吡咯烷乙酰胺和钾、锌和锂；c)扩血管和使脂血正常化组分尼克醇和/或尼克酸或其与镁的衍生物和碘化物；d)能量活性组分和e)抗毒组分天门冬酸盐；果糖；维生素B1；维生素B6；磷酸-氢盐和硫酸盐。制备该药物的方法要求以胃溶和肠溶的胶囊或包衣片的两和互补形式来制备药物，后者包上肠溶衣；b)扩血管剂从肠溶单位中缓慢释放。
文档编号A61K45/00GK1156410SQ94195148
公开日1997年8月6日 申请日期1994年6月2日 优先权日1994年6月2日
发明者D·里加, S·里加 申请人:D·里加, S·里加