专利名称：含有镇咳药和苄达明的镇咳组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种镇咳组合物。
更具体地讲，本发明涉及一种口服镇咳组合物，其特征在于它含有一种中枢作用镇咳药或其药学上可接受的盐和苄达明或其药学上可接受的酸加合盐。
咳嗽是一种有助于从呼吸道消除异物和过量分泌物的生理动作。但有时咳嗽达不到有利的目的反而打搅病人或妨碍他或她休息或睡觉。这就导致需要服用减小咳嗽频率和/或严重性的药物。
在减咳的许多药物中有些作用于中枢神经系统。这种镇咳药的实例有可待因、右美沙芬、二氢可待因、二甲啡烷、诺司咳平、萘磺酸左旋丙氧吩、咳必清、卡拉美芬、氯苯达诺、苯海拉明、海罂粟碱、苯佐那酯、氢可酮和二氢吗啡酮。其中最常用的是可待因、右美沙芬、二氢可待因、二甲啡烷和诺司咳平。
右美沙芬是非麻醉中枢作用镇咳药的一个特别显著的例子(TheMerck Index，9th ed.，1976，p 1289，No.8116)。右美沙芬氢溴酸盐对成人的平均剂量是15-30mg，每日3-4次(Good man&Gilman-“Lebasi farmacologiche della terapia”-意大利文第8版，Zanichelli-Bologna)。有糖锭剂、片剂、糖浆和滴剂，单独使用或与香脂-祛痰药合用。
苄达明(The Merck Index，第9版，1976，p 147 No.1136)首次公开于US-3318905中，该专利涉及一组具有止痛、消炎和肌肉松驰作用的物质。苄达明以盐酸盐形式已广泛用于人体治疗。对全身性途径给药而言它主要用作消炎止痛药，但对表皮途径而言主要用于涉及局部炎症的那些病症，如肌痛、腱炎、外阴阴道炎、龈炎、胃炎、颊面洞的粘膜炎症等。
现意外地发现苄达明和其药学上可接受的酸加合盐，与单用镇咳药相比，在特别的病理中能够缩短中枢作用镇咳药对咳嗽外周刺激的起始作用时间。
这一意外效果已被人体临床试验所证实。
因此，本发明的第一个目的是提供一种口服镇咳药物组合物，其特征在于—它能使其成分与颊面洞的粘膜有效接触，—含有一种中枢作用镇咳药或其药学上可接受的盐和苄达明或者药学上可接受的酸如合盐。
例如，右美沙芬单用时在20-30分钟内起作用(H.Matthys，B.Bleieher et al.，J.Int.Med.Res.，11，92-100，1983)。
但是当右美沙芬在与苄达明或其药学上可接受的酸加合盐联合、并以能使其成分与颊面洞的粘膜有效接触的药物剂型给药时，它在很短的时间内就能减小咳嗽症状，即在数分钟内。
能使其成分与颊面洞的粘膜有效接触的合适的药物剂型，其实例有锭剂、甜食、可嚼片剂和橡皮糖。
除苄达明或其酸加合盐(如盐酸盐)和中枢作用镇咳药或其药学上可接受的盐以外，本发明组合物还含有固态或液态惰性赋形剂或载体，以及任选的其他适合药用的添加剂，并按常规技术制备。
适合的添加剂例如是甜味剂、香料和染料。
本发明组合物中苄达明和中枢作用镇咳药的有效剂量取决于各种因素，这是本领域技术人员熟知的，例如所用镇咳药、个体反应、病人的年龄和总体健康状况。
但一般而言，本发明组合物含有0.5-2倍于标准剂量的中枢作用镇咳药或相当量的其药学上可接受的盐。
“标准剂量”在本说明书中指每个个别中枢作用镇咳药通常口服给药时的有效剂量。
例如，右美沙芬的有效剂量范围根据治疗对象是儿童或成人，为每次给药5-30mg(每日1-6次)。但有时单剂给予60mg(Goodmen&Gilman，意大利文第7版，p 486)。
对于苄达明，使用已证明能够缩短中枢作用镇咳药对咳嗽外周刺激的起始作用时间的量，这根据具体镇咳药和药物剂型而不同。
对苄达明而言典型情况是，本发明药物组合物含有(a)中枢作用镇咳药重量1/200到2倍的量，或(b)相当量的其药学上可接受的酸加合盐。
本发明第一种优选组合物含有0.15-10mg苄达明和5-30mg右美沙芬或相当量的其药学上可接受的盐。
最后，本发明药物组合物还可以含有已知与中枢作用镇咳药合用的其他活性成分。
所述活性成分的典型实例是抗组胺药和香脂药剂。
下列实施例用于说明本发明但不限制其范围。实施例1可嚼片剂每个1.37g片剂含盐酸苄达明3.0mg水合右美沙芬氢溴酸盐 7.5mg甘露醇1121.5mg麦芽酚200.0mg三硅酸镁 67.5mg硬脂酸镁 15.5mg甘草酸铵 15.0mg阿司帕坦 15.0mg香脂香料 15.0mg甘油棕榈酸硬脂酸酯 10.0mg按直接压制法制备该片剂；将活性成分预混合以保证在最终产品中含量均一。
将麦芽酚和部分甘露醇置于一ZanchettaTM混合器中。
将吸附在10％三硅酸镁上的盐酸苄达明和单水右美沙芬氢溴酸盐置于一较小的混合器中，然后加入香脂香料、阿司帕坦、甘草酸铵和其余的甘露醇。
将此混合物混合约15分钟，然后转移到含甘露醇和麦芽酚的混合器中。
然后加入硬脂酸镁和甘油棕榈酸硬脂酸酯，混合约30分钟至均匀。
用装有冲头(20.5×11.5mm)的旋转机压制此混合物。实施例2甜食每5g甜食含有盐酸苄达明3.0mg右美沙芬氢溴酸盐 7.5mgLycasin 80/554165.0mg阿拉伯胶 79.0mg甘露醇725.0mg天然香料 20.3mg天然染料 0.2mg实施例3甜食每5g甜食含有盐酸苄达明3.0mg右美沙芬氢溴酸盐 7.5mg蔗糖 3052.5mg葡萄糖1920.0mg薄荷 12.0mg薄荷醇4.8mg天然染料 0.2mg
权利要求
1.一种口服镇咳药物组合物，其特征在于它—使其成分与颊面洞的粘膜有效接触，—含有一种中枢作用镇咳药或其药学上可接受的盐和苄达明或其药学上可接受的酸加合盐。
2.权利要求1的组合物，其特征在于它呈锭剂、甜食、可嚼片剂或橡皮糖形式。
3.权利要求1或2的组合物，其特征在于其含有0.5-2倍于标准剂量的、选自下组的中枢作用镇咳药可待因、右美沙芬、二氢可待因、二甲啡烷、诺司咳平、萘磺酸左旋丙氧吩、咳必清、卡拉美吩、氯苯达诺、苯海拉明、海罂粟碱、苯佐那酯、氢可酮和二氢吗啡酮及其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其特征在于它含有1/200到2倍于中枢作用镇咳药重量的苄达明或相当量的其药学上可接受的加合盐。
5.权利要求1的组合物，其特征在于它含有0.15-10mg苄达明和5-30mg右美沙芬或相当量的其药学上可接受的盐。
6.权利要求5的组合物，其特征在于苄达明的药学上可接受的盐是盐酸盐。
7.权利要求5或6的组合物，其特征在于右美沙芬的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。
8.权利要求5或6的组合物，其特征在于右美沙芬的药学上可接受的盐是水合氢溴酸盐。
全文摘要
一种镇咳药物组合物，它能使其成分与颊面洞的粘膜有效接触，并含有中枢作用镇咳药或其药学上可接受的盐和苄达明或其药学上可接受的酸加合盐。
文档编号A61K31/245GK1143909SQ95191917
公开日1997年2月26日 申请日期1995年2月22日 优先权日1994年3月1日
发明者D·加里·安杰利 申请人:方济各安吉利克化学联合股份有限公司