专利名称：治疗青光眼的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗青光眼的药物组合物，该组合物在低浓度时可有效地降低眼内压而不会引起任何副作用。
背景技术：
青光眼是一种以眼球内压力(眼内压)异常升高为特征的疾病，它会诱发许多相关的症状如眼睛易疲劳性、视力模糊、眼睛疼痛并且视力逐渐减弱，甚至有导致失明的危险。有这种病的病人，眼球硬如石头，所以称为“石头青光眼(stone glaucoma)”，并且瞳孔深度呈兰色，所以称为“兰色青光眼(blue glaucoma)”。
眼球中，水性流体(水质体液)不停地循环以保持眼内压力恒定(眼内压＝10～21mmHg)。眼内压是通过血液或淋巴液的循环、眼球的弹性、受神经支配的神经的作用等控制的，当这些因素中任何一种出现异常时，眼内压就会升高，导致出现青光眼。
当这种异常是由于眼部疾病包括虹膜炎、创伤或玻璃体出血所引起时，发生的青光眼称为继发性青光眼。在大多数情况下，难于治疗的青光眼为原发性青光眼，这种青光眼表现为不明原因的异常。
原发性青光眼可以分成下列三类(1)急性炎性青光眼，(2)慢性单纯性青光眼，(3)先天性青光眼。
为了治疗青光眼，已用的各种药物都是用以防止眼内压的增高或使增高的眼内压降低。迄今已知的降眼内压剂包括拟交感神经药如肾上腺素。肾上腺素用于狭角性青光眼时具有扩瞳活性并且促使角闭合(angleclosure)，有时引起眼内压迅速增加并且经常会使血压升高和造成结膜色素沉着。
拟副交感神经药如毛果芸香碱有缩瞳的活性，由此会引起视野中有黑暗的感觉或异常调节作用。
但是近年来，β-肾上腺素能受体阻断剂如噻吗心安被广泛用来治疗青光眼，因为它们具有抑止水质体液产生的活性(《药物治疗实践系列》，青光眼的药物治疗，第70-75页，1990(Drug TherapyPractical Series，The Drug Treatment of Glaucoma，pp70-75，1990))。但是，这种β-肾上腺素能受体阻断剂据报道全引起系统的副作用如心动过缓、心功能不全和哮喘发作，所以有这种症状的病人不能服用这类药物。
有建议，α1-肾上腺素能受体阻断剂促使体液流出，布纳唑嗪(bunazosine)盐酸盐可以增加脉络膜血流量，因而变成一个新的有效的低眼压性青光眼的治疗剂(《日本眼科协会杂志》，第42卷，第710-714页，1991(Journalof Japanese Society of Ophthalmology，Vol.42pp.710～714，1991))。但是用这个化合物治疗青光眼时，由于其血管舒张活性，会不可避免出现结膜充血和瞳孔收缩的症状。
另一方面，β-肾上腺素能兴奋剂可以用于这种病人，但是常规的β-肾上腺素能兴奋剂如舒喘宁(sulbutamol)除非在高浓度服用，否则达不到令人满意的活性。它们的高浓度给药能引起明显的结膜充血，而连续给药则是不可能的。
如上所述，迄今尚未发现一种上述的副作用少而且低浓度下有效的治疗青光眼满意的药物。
此外，近年来，据报道(±)4-氨基-2-[4-(四氢化-2-糠酰)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(本文中称为哌唑嗪(terazosin))及其药物所容许的酸加成盐，特别是其盐酸盐(本文中称为盐酸哌唑嗪)是有用的减压药(JP-A 52-48678)。此外，据报道盐酸哌唑嗪二水合物水溶性较差，在水溶液中要比盐酸哌唑嗪(无水)稳定得多，因而更适合于非肠道给药(JP-B2-31078)。
附图简介
图1示出了当各种试验药物或生理盐水滴入正常色素沉着兔子的眼睛后，眼内压随时间的变化情况。滴入后的时间(小时)作横坐标，眼内压(mmHg)作为纵坐标。每个值代表平均±S、E(动物数为10)。图1中，代号“a”为生理盐水，“b”、“c”、“d”、“e”、和“f”分别为0.003％、0.01％、0.03％、0.1％和0.3％的哌唑嗪盐酸盐水溶液。代号“*1”和“*2”分别代表p＜0.05和p＜0.01(相对于对照组)，这些值是用Dunnett试验法分析的。
图2示出了当每种试验药物或生理盐水注入正常色素沉着兔子眼睛之一后，其另一只眼睛(非处理)的眼内压随时间变化情况。(滴入后的时间(小时)作横坐标，眼内压(mmHg)为纵坐标。每个值代表平均+S.E.(动物数为10)。图2中，代号“a”为生理盐水，“b”、“c”、“d”、“e”和“f”分别为0.003％、0.01％、0.03％、0.1％、和0.3％的哌唑嗪盐酸盐水溶液。
图3示出了当各种试验药物或生理盐水注入正常色素沉着兔子的眼睛后，兔子眼瞳孔直径随时间变化情况。滴入后的时间(小时)作横坐标，瞳孔直径(mm)作纵坐标。每个值代表平均±S.E.(动物数为10)。图3中，代号“a”为生理盐水，“b”、“ c”、“d”、“e”和“f”分别为0.003％、0.01％、0.03％、0.1％、和0.3％的哌唑嗪盐酸盐水溶液。
图4显示了当0.5％噻吗心安(timolol)马来酸盐眼溶液或生理盐水注入正常色素沉着兔子的眼睛后，其眼内压随时间的变化情况。滴入后的时间(小时)作横坐标，眼内压(mmHg)作纵坐标(动物数10)。图4中代号“a”和“g”分别代表生理盐水和0.5％噻吗心安马来酸盐眼溶液。
图5显示了当各种试验药物和0.5％噻马心安马来酸盐眼溶液滴入正常色素沉着兔子的眼睛后，其降眼内压活性的情况。纵坐标代表从一开始滴入至8小时后时间曲线下面积(AUC)(mmHg·时间)。确定AUC时用滴入前的眼内压作基线值。图5中，代号“b”、“c”、“d”、“e”和“f”分别代表0.003％、0.01％、0.03％、0.1％和0.3％的哌唑嗪盐酸盐水溶液，代号“g”代表0.5％噻吗心安马来酸盐眼溶液。代号“*1”和“*2”分别代表p＜0.05和p＜0.01(相对于噻吗心安马来酸盐)，这些值是用Dunnett的试验分析的。
发明的公开内容本发明者进行了广泛深入研究发现了一种药物，该药物没有上述常规药物的缺点(副作用)并且在低浓度下具有降眼压活性。作为结果，本发明者发现，上述出版物所述的哌唑嗪盐酸盐具有未曾预料的优异降眼压活性和很少的副作用，同时它在低浓度时仍然有效。因而完成了本发明。
本发明提供一种新的和有用的治疗青光眼的药物组合物，该组合物没有上述的缺点(副作用)并且在低浓度时具有很强的降眼压活性。
也即是，本发明提供一种治疗青光眼的药物组合物，该组合物包括如下式的(±)-4-氨基-2-[4-(四氢-2-糠酰)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉(即哌唑嗪)。 或其药物上容许的酸加成盐和药物上容许的载体。
药物上容许的酸加成盐包括与无机酸如盐酸、硫酸等形成的盐以及和有机酸如马来酸、酒石酸、柠檬酸等形成的盐。在这些盐中，优选的是盐酸盐(即哌唑嗪盐酸盐)，更优选的是哌唑嗪盐酸盐二水合物。
用于本发明药物组合物活性成分的哌唑嗪或其药物上容许的酸加成盐的物化性质和生产方法在例如上述的JP-A52-48678中已有描述。
正如下面的试验实施例所证实那样，由于本发明的药物组合物在低浓度时具有优异的降眼内压作用，并且毒性低，因而可作为治疗各种类型青光眼的有效药物。
在用哌唑嗪或其药物上容许的酸加成盐作为药物组合物的活性成分时，通常可将这种活性成分与本领域周知的药物上容许的载体、赋形剂、稀释剂等混合，并且按照已知的方法加工成各种非肠道施用的制剂如眼溶液、眼用软膏、注射液等，或者制成口服制剂如片剂、胶囊剂、粒剂等。
当本发明的药物组合物是以眼溶液的形式应用时，该组合物可以含有各种常规眼溶液制备时加入的添加剂，如缓冲剂、等渗剂、防腐剂、加溶剂(稳定剂)、PH调节剂、增稠剂、螯合剂等，它们应尽量对本发明目的的没有负影响。
缓冲剂包括例如磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸等。
等渗剂包括例如糖类如山梨糖醇、葡萄糖、甘露糖醇等，多元醇如甘油、聚乙二醇、丙二醇等以及盐如氯化钠等。
防腐剂包括例如氯苄烷铵、氯化苯甲乙氧胺、对羟基苯甲酸酯如羟基苯甲酸甲酯和乙酯等、苄醇、苯乙醇、山梨酸及其盐、硫汞撒、氯丁醇等。
加溶剂(稳定剂)包括例如环糊精及其衍生物、水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮等、表面活性剂等。
PH调节剂包括例如盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等。
增稠剂包括例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐等。
螯合剂包括例如依地酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠等。
当本发明的药物组合物用作眼用软膏时，纯净羊毛脂、凡士林、塑料基质(plastibase)、液体石蜡、聚乙二醇等适合作眼用软膏的基料。
此外，本发明的药物组合物也可以口服制剂的形式如片剂、胶囊剂、粒剂等或注射液的形式使用。
本发明的药用组合物可用于治疗哺乳动物如人、狗、猫、兔、马、牛等的青光眼。
本发明药物组合物的剂量取决于给药途径、症状、病人的年龄和体重等，例如当患青光眼的成人以眼溶液形式给药时，眼溶液有活性成分哌唑嗪或其药物上容许的酸加成盐的浓度范围一般为约0.001～3.0w/v％，优选为约0.01～1.0w/v％，根据病情的严重程度，施用剂量为每天1至6次，每次1至数滴。
当本发明的药物组合物以眼用软膏的形式使用时，眼用软膏含有的活性成分哌唑嗪或其药物上所容许的酸加成盐的浓度范围一般为约0.001～10w/w％，优选为0.01～1.0w/w％，根据病情程度，最好以每天一次或大约4次的剂量施用。
本发明的药物组合物可以含有一种或几种其它的青光眼治疗药物，条件是不能和本发明的目的有抵触。
本发明的药物组合物可以含有其它不同功效的药物，条件是不能和本发明的目的有抵触。
下面的实施例和试验例将进一步详细说明本发明并明确本发明的效果，但不能理解为对本发明范围的限制。
实施例实施例1眼溶液眼溶液是按下面的配方通过常规的方法制备哌唑嗪盐酸盐二水合物0.12g(当按哌唑嗪计算时为0.1g)浓甘油 2.6g
乙酸钠 0.1g氯苄烷铵 0.005g稀盐酸 适量(PH6.0)将无菌净化水加入上述配方中至最终体积为100ml。
实施例2眼溶液按下面配方通过常规方法制备眼溶液哌唑嗪盐酸盐二水合物 0.036g(当按哌唑嗪计算时为0.03g)氯化钠 0.9g乙酸钠 0.1g聚乙烯基吡咯烷酮 0.5g氯苄烷铵 0.01g稀盐酸 适量(PH4.0)将无菌净化水加入上述配方中至最终体积为100ml。
实施例3眼用溶液按下面的配方通过常规的方法制备眼溶液哌唑嗪盐酸盐二水合物0.36g(当按哌唑嗪计算时为0.3g)氯化钠 0.9g磷酸氢二钠 0.1g依地酸钠0.05g氯苄烷铵0.01g氢氧化钠适量(PH7.0)将无菌净化水加入上述成分中至最终体积为100ml。
实施例4眼用溶液按照下面的配方通过常规方法配制眼溶液
哌唑嗪盐酸盐二水合物0.36g(当按哌唑嗪计算时为0.3g)浓甘油 2.6g乙酸钠 0.1g氯苄烷铵0.005g稀盐酸 适量(PH6.0)将无菌净化水加入上述成分中至最终体积为100ml。
实施例5眼用软膏按下面的配方通过常规的方法配制眼用软膏哌唑嗪盐酸盐二水合物3.6g(当按哌唑嗪计算时为3.0g)液体石蜡1.0g白凡士林适量总量100g试验例1哌唑嗪盐酸盐二水合物注入具有正常眼内压的各个色素沉着兔子的一只眼睛后的降眼内压作用及对另一只配对(未处理)眼睛眼内压的影响选用60只体重约2kg并且证实无眼睛异常的雄性色素沉着兔子(Dutch belted兔)，然后将其在温度保持24.4±4℃及湿度为55±15％的饲养室中饲养。每个兔子每天喂以100g固体食物(LaboRG-RO，NihonNohsan Koggo K.K.生产)并让其可随意获得自来水作饮用水。
试验的药物为下列的水溶液含哌唑嗪浓度为0.003w/v％、0.01w/v％、0.03w/v％、0.1w/v％和0.3w/v％的哌唑嗪盐酸盐二水合物的水溶液(分别称为0.003％哌唑嗪盐酸盐水溶液、0.01％哌唑嗪盐酸盐水溶液、0.03％哌唑嗪盐酸盐水溶液、0.1％哌唑嗪盐酸盐水溶液、和0.3％哌唑嗪盐酸盐水溶液)。生理盐水用作对照。
将上述饲养的60只兔子分成六组，每组10只兔子。使每只兔子的一只眼睛滴)50μl一种试验药物或生理盐水，另一只眼睛则不进行处理。用呼吸扫描器(Alcon公司生产，本文中称为“PTG”)测定每个兔子两只眼睛在滴入前和滴入后0.5、1、2、4、6、和8小时后的眼内压。
各种试验药物和生理盐水滴入后眼内压随时间的变化情况如图1(处理过的眼睛)和图2(未处理的眼睛)所示。
图1所示结果清楚表明，局部施用0.3％哌唑嗪盐酸盐水溶液可以显著降低眼内压，在滴入药物后的30分钟至6小时内都可保持眼内压降低，并且在滴入后1小时达到眼内压下降峰值7.3mmHg。在滴入0.1％哌唑嗪盐酸盐水溶液后的30分钟至4小时内也可观察到眼内压的显著降低，并且在滴入后1小时达到眼内压下降的最大值6.0mmHg。局部施用0.03％哌唑嗪盐酸盐水溶液，在滴入后30分钟至2小时内可显著降低眼内压，滴入后1小时达到下降最大值5.9mmHg。滴入0.01％哌唑嗪盐酸盐水溶液1小时后眼内压可以显著下降，眼内压下降最大值为4.1mmHg。滴入0.003％哌唑嗪盐酸盐水溶液后30分钟发现眼内压下降最大值为2.2mmHg，但是下降并不显著。
图2(未处理眼睛)显示结果明显表明，任何一组用试验药物处理过的动物的未处理眼睛，其眼内压都没有明显的变化。所以，可以得出结论，哌唑嗪盐酸盐不会影响另一只未处理的眼睛。
试验例2滴入哌唑嗪盐酸盐二水合物对色素沉着兔子瞳孔直径的影响对试验例1中其一只眼睛施用了50μl的各种试验药物或生理盐水(另一只眼睛未处理)的60只兔子的每一只，分别在滴入前和局部施用各种试验药物或生理盐水后的0.5、1、2、和4小时后，用千分尺测量两只眼睛的瞳孔直径。
用各种试验药物和生理盐水处理后眼睛瞳孔直径的变化如图3所示。图3所示的结果表明，用各种试验药物处理的眼睛，其瞳孔直径在正常的范围内变化，未发现任何一组兔子其瞳孔直径有明显的改变。所以，可以得出结论，哌唑嗪盐酸盐对瞳孔直径无影响。
试验例3具有正常眼内压的色素沉着兔子滴入哌唑嗪盐酸盐二水合物后所引起的眼内压下降作用与用阳性对比药物(0.5％噻吗心安马来酸盐眼用溶液)后引起眼内压下降作用的比较选用10只按上面试验例1所述的方法饲养的兔子，将每只兔子的一只眼睛施用作为阳性对比药物的0.5％噻吗心安马来酸盐眼用溶液(50μl)，另一只眼睛则滴入生理盐水(50μl)。在滴入前和局部施用各种溶液后的0.5、1、2、4、6和8小时时用PTG测量两只眼睛的眼内压。结果如图4所示。
图4所示的结果清楚表明，滴入阳性对比药物，0.5％噻吗心安马来酸盐眼用溶液，在施用1小时后仅引起轻微的最大眼内压下降(2.5mmHg)，同时与施用生理盐水处理的眼睛相比，眼内压无明显的改变。
对具有正常眼内压的色素沉着兔子局部施用各种试验药物或0.5％噻吗心安马来酸盐眼溶液后所引起的眼内压下降可以用时间从开始滴入至滴入后8小时的曲线下面积(AUC)来比较，局部施用前的眼内压作为基线值。结果如图5所示。
图5所示的结果清楚表明，在0.003％至0.3％的浓度范围内，哌唑嗪盐酸盐对具有正常眼内压的色素沉着兔子可产生与浓度相关的、明显的降眼内压作用。0.1％浓度的降眼内压活性显然高于0.5％噻吗心安马来酸盐眼溶液的降眼内压活性。
试验例4(1)哌唑嗪盐酸盐对小鼠、大鼠和狗的急性毒性试验考察了哌唑嗪盐酸盐对ICR小鼠和Wistar大鼠经由口服、皮下和静脉内途径给药后的急性毒性(以50％致死剂量值(LD50)表示)。也考察了小猎兔犬(beagle dogs)哌唑嗪盐酸盐的口服致死剂量。
小鼠和大鼠通过管饲法经口喂入哌唑嗪盐酸盐的黄蓍胶悬浮液。也可将哌唑嗪盐酸盐溶于生理盐水，用注射器对小鼠和大鼠皮下注射或通过尾部静脉静注。此外，可以使狗口服包裹了哌唑嗪盐酸盐的明胶胶囊。
结果如表1所示表1
(2)对兔子连续28天局部施用0.03％、0.1％和0.3％哌唑嗪盐酸盐眼溶液的眼局部毒性试验这个试验选用24只雄性日本白兔(每组六只兔子)。试验药物为0.03％哌唑嗪盐酸盐眼溶液、0.1％哌唑嗪盐酸盐眼溶液和0.3％哌唑嗪盐酸盐眼溶液。以生理盐水作为对照。将各种试验药物或生理盐水滴入兔子的右眼，剂量为每天4次，间隔为3小时，每次1滴(0.05ml)，连续28天。用下述的项目评估眼部毒性。每只兔子的左眼都未处理。
对下面(1)至(6)各项进行观察(1)死亡和全身状况；每天观察所有动物的死亡和全身状况。
(2)测量体重和食量；每周对动物称重并确定其食量。
(3)肉眼观察前眼节(anterior ocular segment)在改进Draize法的基础上，每周肉眼观察前眼节。
(4)角膜试验每周用浸渍了萤光素的试纸观察角膜。
(5)用扫描电镜检查角膜上皮；在滴入各种试验药物后，用扫描电镜观察角膜上皮形态。
(6)用光学显微镜检查角膜、结膜和视网膜；在滴入各种试验药物后，用光学显微镜微观检查角膜、结膜和视网膜。
结果如下(1)无动物死亡，全身状况无异常，(2)任何一组用0.03％、0.1％和0.3％哌唑嗪盐酸盐眼溶液处理的动物在用药期间均未见有体重和食量的异常。(3)肉眼观察前眼节表明，除了某些试验动物处理过的眼睛结膜观察到有极轻微的变红(属正常范围)外。未见与任何试验药物有关的异常现象。此外，(4)角膜试验、(5)角膜上皮的扫描电镜检查和(6)角膜、结膜和视网膜的光学显微镜观察也未见与任何试验药物有关的异常现象。
上述各种试验结果证明，本发明含有哌唑嗪盐酸盐的药物组合物对另一只配对眼睛(即未处理眼睛)或瞳孔直径无影响，几乎没有副作用(毒性)以及在低浓度下有优异的降眼内压活性。所以，本发明的药物组合物是一种临床上非常安全的药物。
如上所述，本发明的药物组合物由于低浓度下有优异的降眼内压活性，而且毒性低，所以可以适用于台疗各种类型青光眼。
权利要求
1.一种治疗青光眼的药物组合物，该组合物包括如下式所示的(±)-4-氨基-2-[4-(四氢-2-糠酰)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉 或其药物容许的酸加成盐，以及药物上容许的载体。
2.根据权利要求1的药物组合物，它是一种眼用溶液。
3.根据权利要求1的药物组合物，它是一种眼用软膏。
4.一种生产根据权利要求1的药物组合物的方法，它包括将(±)-4-氨基-2-[4-(四氢-2-糠酰)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其药物上容许的盐与药物容许的载体混合。
5.一种治疗哺乳动物的青光眼的方法，包括对这些哺乳动物给以有效量的(±)-4-氨基-2-[4-(四氢-2-糠酰)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其药物上容许的盐。
6.(±)-4-氨基-2-[4-(四氢-2-糠酰)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其药物上容许的盐在制备治疗青光眼的药物组合物中的应用。
全文摘要
一种治疗青光眼的药物组合物，该组合物含有(±)-4-氨基-2-[4-(四氢化-2-糠酰)-1-哌嗪基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或其药物上容许的酸加成盐和药物上容许的载体。
文档编号A61K9/06GK1148810SQ95193130
公开日1997年4月30日 申请日期1995年5月15日 优先权日1994年5月18日
发明者小河贵裕, 出口敬章, 稻田胜弘 申请人:千寿制药株式会社