S(+)-布洛芬的口服制剂的制作方法

专利名称：S(+)-布洛芬的口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及布洛芬的新制剂。具体地说，本发明涉及传入感觉器可接受的S(+)-布洛芬固体口服制剂。为了这一目的，传入感觉器可接受的化合物、物质和制剂即它们能与受者口腔味觉感受器接触并且通常可被受者的感觉接受，特别是味觉接受。具体地说，本发明的传入感觉器可接受的制剂是固体口服制剂，其中的S(+)-布洛芬成分没有不愉快的苦味道，这种味道一般与布洛芬的外消旋混合物有关。
本发明涉及传入感觉器可接受的布洛芬制剂。通常认为布洛芬的外消旋混合物(一种广泛使用的解热镇痛药)很苦，对于使受者尝到布洛芬混合物的大多数给药形式来说它并不足够可口。
对于苦味的药物已建议用一些矫味剂，例如巧克力、香蕉、柑桔、柠檬、甘草、啤酒根和覆盆子矫味剂，但是它们在掩蔽不适味道方面并不总可靠。如果苦的性质无法模拟矫味剂预计的天然味道，则其一般很难被成功掩蔽。因此，不特别去寻找具有苦味的药物(例如布洛芬)的许多口服给药剂量形式，例如咀嚼片和口服液。
美国专利4305502和4371516(Gregory等发表)中所述速溶剂量形式可在数秒内于水中崩解，因此在口腔唾液中可快速破裂。这种剂量形式一般仅限于无味或者只有稍微不适味道并且可用矫味剂掩蔽的药物。
美国专利4835186(Reuter等)、4835187(Reuter等)和4835188(Ho等)讲授并要求了喷雾干燥的布洛芬制剂，其中将布洛芬包衣并制成小颗粒以使其通过口腔时没有不愉快味道。
布洛芬是由Wyeth-Ayerst laboratories，a Division ofAmerican Home Products Corporation以Advil名称销售的。Wyeth-Ayerst Laboratories同时也出售儿童用Advil悬浮液，这种悬浮液是口服用蔗糖甜味、水果味道的液体悬浮液。
布洛芬是(±)-2-(对异丁基苯基)-丙酸，也称为α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸、对异丁基氢化阿托酸或2-(4-异丁基-苯基)丙酸，其具有下述结构
布洛芬是一种非甾类抗炎药(NSAID)，已知具有解热镇痛活性。它可用于治疗与各种疾病有关的疼痛和炎症，例如普通感冒、牙痛、头痛、背痛、月经痉挛(痛经)、肌肉痛以及与经前综合症、类风湿性关节炎和骨关节炎有关的疼痛，布洛芬也可用于发烧的降温。
与其它NSAID一样，布洛芬已广泛用于与炎症(轻微或慢性)有关疼痛治疗的处方和柜台配方中。但是，它的一个缺陷是其令人不快的苦味，这种苦味可限定它在许多口服剂量形式中的可接受性。如前所述，缓解这一限制的方法包括用调味和/或甜味介质掩蔽苦味或者通过用可防止其在口服用药时与味蕾接触的物质将布洛芬包衣。但是，在减低苦味程度的同时，这些方法不能使口服布洛芬制剂都能被传入感受器可接受地用于所有布洛芬使用者。此外，这些方案增加了时间以及制备许多口服布洛芬制剂的费用。
已发现布洛芬的S(+)立体异构体(本文也称作(+)2-(对异丁基苯基)-丙酸、布洛芬eutomer或布洛芬的eutomer)不具有外消旋布洛芬已知具有的不愉快苦味道。因此，可以理解并认为在本发明范围内布洛芬S(+)立体异构体(本文所指布洛芬的eutomer，基本不合R(-)形式)的使用可开创各种布洛芬制剂，优选固体口服剂量制剂，这些制剂对口服用药来说是药学上及传入感受器可接受的。
这一认知不仅为本领域的技术人员提供了开创传入感受器可接受的布洛芬制剂的能力，而且不需要对布洛芬成分包衣或进行味道掩蔽的附加步骤。在许多情况下，对药物包衣的技术是不完善的，这就使得一部分化合物可能易于接触味蕾。类似地，当在可能咀嚼的制剂中，牙齿的磨碎动作可以刺穿制剂的包衣颗粒而释放出一些令人不快味道的物质。本发明制剂始于可接受的味觉基本成分，即消除了令人不快物质的不期望释放的机会。这一改善不仅提高了商业性以及降低了该制剂的生产成本，而且也改善了受者对规定剂量方案的依从性。
鉴于这一认知，本发明包括传入感受器可接受的口服制剂，该口服制剂含有(全部或部分)布洛芬的S(+)立体异构体。这些口服制剂包括那些制剂中的活性成分或药物一般会接触受者味觉和/或嗅觉感受器的口服制剂。这种制剂包括(但并不局限于)传入感受器可接受的布洛芬液体溶液剂、悬浮液、乳剂、糖浆剂、胶体、香囊(sachets)、片剂(包括咀嚼片、颊含片和舌下片)、粉剂或颗粒剂、泡腾剂、扁囊剂、锭剂或糖锭、糊剂、泡沫剂、洁齿剂和凝胶剂。由于NSAID可用于兽医，因此对动物特别是猫和狗等宠物的传入感受器可接受的制剂也可在本发明的范围内制得。
在最简单的形式中，本发明包括传入感受器可接受的布洛芬制剂，该制剂含有布洛芬eutomer本身。该化合物可以单独口服以缓解上述病症。布洛芬的eutomer可以与有助于药物口服给药的水、果汁、软饮料、牛奶或其它液体或饮料同服。其它简化服药方式包括将eutomer用于食品，然后以常规方式食用。任何受者，特别是儿童都可优选这些与食物或饮用有关的给药途径。
优选本发明的含有布洛芬eutomer的制剂还含有足量的酸性成分以维持制剂的pH值低于7，优选在2和6之间。用于这些制剂的可药用酸包括(但并不局限于)常用的食物酸，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸。
本发明含有布洛芬eutomer的组合物可用于市场上现有的布洛芬片剂和胶囊的建议制剂。本领域的技术人员可以理解，和其它NSAID一样，患者个体之间对布洛芬的反应可不同。因此，推荐的初始治疗剂量应是对大多数受者可能有效的剂量，然后可根据受者观察到的有利的和不良作用调整剂量。
本发明的布洛芬eutomer应以可发挥预计生理效应的最小剂量给药。这可包括从如5或10毫克低的单一剂量(例如在婴儿中)至用于稍大成人中的1克或更大的剂量，优选50毫克至800毫克，最优选100至400毫克的布洛芬eutomer以消除轻微疼痛。与慢性疾病有关疼痛的建议剂量范围为每日约600至3200毫克，治疗方案是一天四次，每次300毫克，或者一天三次或两次，每次400毫克、600毫克或800毫克。可以理解，专业的医务工作者会根据每位患者的需要和医疗状态通过本发明配方指导该化合物的用药，如果需要并且患者可以耐受的话，医务工作者可以将每日的最大剂量提高而超过3200毫克。可以理解，尽管下述实施例中列出了布洛芬eutomer的含量，但是下面的配方可以用上述任何剂量的布洛芬eutomer构成。
尽管本发明布洛芬eutomer不会对所用制剂造成不良味道，但是本文所述的配方中可包括甜味剂或矫味剂以增加制剂的整体气味、味道和适宜性。这些甜味剂包括所有可药用的甜味剂，包括(但并不局限于)糖浆、甘氨酸、玉米浆、糖(如蔗糖、葡萄糖、果糖和蜜饯糖)、山梨醇、糖精、蔗糖、糖精钠、糖精钙、天冬酰苯丙氨酸甲酯(可以从Illinois，Deerfield的Nutrasweet公司以Nutrasweet的商品名购得)、卡哈苡苷、新橙皮苷二氢查耳酮、甘草、紫苏醛、木糖醇、右旋糖、甘露糖和乳糖。
本文的制剂也可包括可药用赋形剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂以及粘合剂，包括(但并不局限于)硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)及粉末糖。
本发明制剂的简单形式中包括含有布洛芬eutomer的粉末状或颗粒剂量制剂。例如，该eutomer可单独以粉末或颗粒形式口服用药。受者希望将这种粉末或颗粒放在口腔中，然后通过饮用一种液体或食用一种固体食物而将其冲下。由于本文所述剂量中S(+)布洛芬的相对小的体积，它优选包含在粉末或颗粒的剂量形式中形成一种或多种传入感受器可接受的粉末药物组分。它们可以是具有附加药物活性的化合物或者本文所述的填充物、甜味剂等。可以理解，任何剂量的布洛芬eutomer都可以按这种方式给药，只是附加成分的体积应限定在受者可接受的含量内。
随着布洛芬S(+)eutomer的应用，传入感受器可接受的口服液体布洛芬剂量形式可以配制出并使用，特别是与一种酸性成分配制和使用。用水即可以制备这种液体制剂。
这些口服液可以包括任何使用布洛芬eutomer的口服液体制剂，包括将所需剂量的布洛芬eutomer简单掺入常规消耗量的饮料中，包括(但并不局限于)例如碳酸水或非碳酸水、果汁、咖啡、茶、软饮料和牛奶。这种液体制剂也优选含有一种本文所述的酸性成分来足以维持该液体制剂的pH值在7以下，优选在2和6之间。由于布洛芬eutomer单剂量和相伴随的酸性成分占用相对小的体积，因此优选将这些物质掺入少量可控制的一种或多种可药用的上品及传入感受器可接受的物质中，例如本文所述的那些物质。
在本发明一种优选的口服液中，该口服液包括约0.8％至约4％(重量比组合物的总体积)的布洛芬eutomer、约0.1％至约2％(重量比组合物的总体积)的悬浮液稳定剂、约20％至约70％(重量比组合物的总体积)的一种或多种矫味剂、约30％至约70％(重量比组合物的总体积)的水，并且该组合物含有一种可药用及传入感受器可接受的食物酸，例如柠檬酸或磷酸，含量为0.1％至约2％(重量比体积)。优选的悬浮剂包括黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和多乙氧基醚80。下述实施例1和2描述了如何制备这两种制剂。实施例1
成 分百分数(重量/体积) 每15升的克数黄原胶 0.1522.5微晶纤维素0.75 112.5苯甲酸钠，NF 0.2537.5柠檬酸，一水合，USP 0.95 142.5蔗糖，NF50.00 7500.0玉米糖浆20.00 3000.00布洛芬Eutomer 2.0300.0羧甲基纤维素钠，USP 0.1015.0多乙氧基醚80，BF 0.3045.0红色FDC40色素 0.152.25EDTA二钠，USP 0.05 7.5人工柠檬调味油 0.1624.0磷酸 加至pH为3.0-3.5 加至pH为3.0-3.5纯化水，USP加至100毫升 加至15000毫升这种口服液体制剂的第一部分是如下制备的。首先将山梨醇溶液和甘油装入配有搅拌器的套锅中。然后将羧甲基纤维素钠组分喷洒到该溶液上并混合10分钟直至其完全润湿。然后将混合物加热至约70℃并混合至胶完全水合，随后冷却混合物至45℃，加入多乙氧基醚组分。继续混合同时将混合物冷却至30℃。把布洛芬eutomer缓慢喷洒到该混合物上，继续混合15分钟。
第二部分是把所需量的水装入配有桨式混合器的容器中，缓慢加入黄原胶并通过高速切力混合约25分钟而使黄原胶水合。然后将其装入一个的分离的混合容器中，该容器配有桨式混合器和相当于总批量体积(4500至6000毫升)的约30％至约40％的水。然后将微晶纤维素喷洒到水上，于中速切力混合约30分钟直至完全分散纤维素。
将上述第一部分中所需量的黄原胶加到纤维素悬浮液中，混合约15分钟或者混合至得到均匀悬浮液。然后缓慢加入蔗糖，混合约15分钟或者混合至观察不到蔗糖颗粒。可加入着色剂(例如上述的红色FDC40色素)并混合至其分散到混合物中。
然后再加入上述第一部分的浆液，缓慢混合约15分钟。接着加入苯甲酸钠、EDTA二钠和柠檬酸及矫味剂并在每次加入后混合约5分钟。混合下加入磷酸组分直至配方的pH值达到约3.0至约3.5。最后的配方应用水平衡并且混合至配方均匀。实施例2使用S(+)布洛芬的口服液制剂的另一实施例如下成 分 百分数(重量/体积) 每15升的克数黄原胶 0.15 22.5微晶纤维素 0.75 112.5
苯甲酸钠，NF 0.25 37.5水合柠檬酸，USP0.95 142.5蔗糖，NF 50.00 7500.0甘油，USP 10.00 1500.00山梨醇溶液，USP 10.00 1500.00布洛芬Eutomer 2.0 300.0羧甲基纤维素钠，USP 0.10 15.0多乙氧基醚80，BF0.30 45.0红色FDC40色素 0.152.25EDTA二钠，USP 0.057.5合成柠檬调味油 0.16 24.0盐酸加至pH为2.5-3.5加至pH为2.5-3.5纯化水，USP 加至100毫升 加至15000毫升该制剂可以如下制备。将山梨醇溶液和甘油量入配有搅拌器的套锅中。在该溶液上喷洒羧甲基纤维素钠，混合10分钟或者混合至所有颗粒都完全润湿。然后将所得混合物加热至约70℃，混合至胶完全水合，然后冷却混合物至45℃，加入多乙氧基醚80。继续混合同时将混合物冷却至30℃。然后缓慢将布洛芬eutomer加入该混合物中，继续混合15分钟而制备下述布洛芬浆。
将第二种溶液(即指黄原胶溶液)先制备成1％重量的黄原胶的水溶液形式。应将黄原胶缓慢加到水中，在高速切力下混合约25分钟。在配有混合器的另一混合容器中装入相当于总批量体积(4500至6000毫升)的约30％至约40％(重量/体积)的水。然后将微晶纤维素喷洒到水上，于中速切力混合约30分钟或者混合至微晶纤维素完全悬浮。然后将所需量的黄原胶溶液加到微晶纤维素悬浮液中，混合15分钟或者混合至得到均匀悬浮液。
然后将蔗糖缓慢加到第二种溶液中，混合15分钟或者混合至观察不到蔗糖颗粒。接着可加入着色剂。然后缓慢加入所需量的布洛芬浆液，混合15分钟。然后顺序加入苯甲酸钠、EDTA二钠和柠檬酸并在每次加入后混合约5分钟。混合下加入盐酸组分直至配方的pH值达到约2.5至约3.5。然后混合下加入余量水直至配方均匀。实施例3含有布洛芬Eutomer的咀嚼片含有布洛芬eutomer并且包括在本发明范围内的咀嚼片应理解为包括本领域已知的可药用的及传入感受器可接受的咀嚼片剂。这些制剂包括具有a)本文所述剂量的布洛芬eutomer；b)约5毫克至约400毫克，优选约10毫克至约200毫克的固体酸化剂成分，例如本文所述的食物酸组分；和c)约50毫克至约5克，优选约100毫克至约1克的可药用及传入感受器可接受的赋形剂，例如dexrates、麦芽糖糊精、乳糖、改性食物淀粉、硬脂酸铝、口香糖基质和致密食物级糖以及其它适用作填充物和载体的物质。可选择性地，这些咀嚼片剂可以含有最多至约100毫克的可药用助流剂或润滑剂。该咀嚼片的一个实例如下成 分要求/片剂 1000个药片的进料量布洛芬Eutomer 200毫克 0.200千克柠檬酸，USP0.030千克甘露糖醇，USP 0.532千克聚乙二醇，8000，NF，粉末 0.144千克Flavor-Marshmallow-P3863，0.00480千克H.Kohns tamm&Co.硬脂酸镁，USP 0.00580千克理论片重 ＝ 916.6毫克布洛芬Eutomer咀嚼片的生产方法注意所有的操作都必须在不超过30％的相对湿度下并且在不超过27℃(80°F)的温度下进行。
该配方的咀嚼片如下制备。首先在混合器中混合布洛芬eutomer、山梨醇、柠檬酸、聚乙二醇9000和留兰香油约10分钟。然后将这种新形成的混合物用#14筛(中速、刀向前)通过磨。然后将硬脂酸镁加到该混合物中并混合约1分钟。接着将该混合后的混合物用5/8″扁圆的斜边冲头和冲模挤压成准确重量的药片。
本发明的传入感受器可接受的布洛芬eutomer制剂也包括泡腾或泡沫制剂。这些制剂包括任何在泡腾配方中使用布洛芬eutomer的药物组合物，特别是含有传入感受器可接受的酸(例如食物级酸)的泡腾或泡沫结合体及碳酸盐的组合物。用于这些制剂中的可药用酸包括(但不局限于)柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸。如果需要，甘氨酸也可用作酸性组分的一部分，但是最优选的是甘氨酸不组成酸性成分的大部分。最优选的是这种泡腾制剂的酸性组分超过碳酸盐组分以使泡腾溶液的pH值低于7，更优选低于6。
碳酸盐包括任何可药用的和传入感受器可接受的泡腾或泡沫碳酸盐，包括(但并不局限于)碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铝、碳酸镁等。可以理解，这些配方中的酸性和碳酸盐成分可以含有一种或多种可接受的酸或碳酸盐。
广而言之，本发明的泡腾或泡沫制剂含有活性布洛芬eutomer和任何有效量的酸和碳酸盐成分。优选地，这三种组分的部分含有a)所需量的布洛芬eutomer，b)约0.5％至约50％重量的酸性成分和c)约0.5％至50％重量的碳酸盐成分。
例如，该药物的单剂量包括a)50-800毫克的(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸，b)1-8克柠檬酸或者等量的一种或多种本文所述的其它可接受的酸，和c)1-8克碳酸氢钠或者等量的一种或多种本文所述的其它可接受的碳酸盐。本领域的技术人员可以理解，这些制剂中的各组分可以根据所需药物剂量、所需制造的泡腾或泡沫量以及加入该制剂的液体pH值的不同而不同。
也可以理解，除了这三种组分外，本发明的泡腾或泡沫制剂可以包括另外的可药用及传入感受器可接受的成分，包括(但并不局限于)填充剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、粘合剂、可药用气味增强剂、香料等。这些制剂也可以包括其它药物活性物，例如止痛剂、抗组胺药、抗酸药、消气体药等。本发明范围内的泡腾或泡沫制剂的实例包括如下布洛芬Eutomer泡腾粉末本发明的100剂批量的泡腾或泡沫粉可以通过混合任何下列混合物(有或没有其他成分)而制备实施例4a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)100克酒石酸c)100克碳酸氢钠实施例5a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)150克苹果酸c)150克富马酸d)100克碳酸钙e)200克碳酸镁f)100克果糖实施例6a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)250克柠檬酸
c)125克碳酸钾d)100克碳酸铵实施例7a)1,000至80,000毫克的布洛芬eutomerb)10克柠檬酸c)10克碳酸氢钠b)40克蔗糖e)10克山梨醇f)10克甘露糖醇g)10克羟丙基纤维素h)5克羧甲基纤维素实施例8含有布洛芬Eutomer的泡腾片制备1000个200毫克药片项目成分 含量1 布洛芬eutomer，细粉*3100克2 碳酸氢钠1000克3 酒石酸 300克4 柠檬酸 650克5 聚乙二醇6000250克理论片重2.5克*细粉含有磨碎至颗粒优选小于50微米粒度粉末的布洛芬eutomer。生产过程注意步骤#1后所有的步骤都应在不超过30％相对湿度的环境中完成。
1.在105℃将项目1、2、3和4干燥4小时。
2.混合项目1、2、3和4以制得均匀粉末。
3.使步骤#2的混合物通过60目筛。
4.将项目#5过60目筛。
5.将过筛后的项目#5加到步骤#3的混合物中，混合使均匀分布。
6.用扁的、斜边5/8″冲头和冲模压成2.0克片重的药片。使用说明将所需剂量(每片200毫克)置于约三液体盎司的水中直至药片完全崩解，然后服用。实施例9布洛芬Eutomer的泡腾颗粒为制备1000个小包，用实施例#8的成分代替项目#5的成分，该成分是无水橙味的粉末(来自MacAndrew&Forbes Co.，Camden，NJ08104)；同时用下述两个步骤替换实施例8的步骤#6步骤#6将步骤#5的粉末置于流化床塔中，当粉末被空气悬浮后，喷洒入足量的水以制得粒度接近10目的颗粒。
步骤#7加热干燥颗粒并转移到不高于25％相对湿度的区域内包装在密封小包(每包2.5克)中。使用说明将所需数量的小包加到约3盎司水中直至所有颗粒都崩解，然后口服。快速崩解固体剂量形式本发明传入感受器可接受的组合物可采取的另外形式是美国专利4371516中所述的快速溶解或崩解的剂量形式，该专利引入本文作为参考。这些形式优选可溶性固体形式，该固体形式设计成与液体，例如水或受者口腔唾液接触时即可在数秒内破碎。这些形式优选在与液体接触的10秒内崩解。这种制剂对儿童或老年患者或者不能接受治疗及试图将药物吐出或将未崩解的形成隐藏在口腔而后弃去的其它患者的给药特别有用。
用于制备本发明的快速崩解剂量形式的方法详述于美国专利4371516(Gregory等)和4305502(Gregory等)，下面的实施例表明了含有(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸(下指布洛芬eutomer)优选剂量范围的剂量形式的制备。实施例1075个单个50毫克的布洛芬eutomer快速崩解剂量可以下述方式制备(a)将30.0克明胶(B.P.)在加热及持续搅拌下溶于1000毫升纯化水中制备水解明胶溶液。然后将所得明胶溶液在121℃和15p.s.i.高压灭菌1小时。然后使明胶溶液冷却至室温。
(b)将含有75个圆柱型凹槽的铝模(每个凹槽的直径约0.5厘米，深1厘米)在不锈钢盘中于液氮中冷却至约-192℃。将100克布洛芬eutomer、20克苯甲酸、0.25克F.D.C.黄色5号着色剂和0.5克Norda喷雾干燥的橙味矫味剂与明胶溶液混合，在继续搅拌下用皮下注射器将1/2毫升的混合物加到每个凹槽中。将凹槽中的内容物冷冻。然后将模子在室温于0.3mmHg的真空中放置过夜。然后将每个含有50毫克布洛芬eutomer的冷冻干燥制剂从模子中移出并密封储存。当口服或加到液体中时，每个制剂会在数秒内溶解。
本领域的技术人员可以理解，上述技术可用于配制本发明的含有各种单剂量的(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸的快速崩解剂量形式。这些溶液可包括各种矫味剂、甜味剂、着色剂等以使不同受者更欢迎该溶液。此外，其它载体物可用于替换部分水解的明胶。它们包括(但并不局限于)多糖，例如水解葡聚糖、藻酸盐(如藻酸钠)和糊精或者它们彼此的混合物或与其它载体物(包括阿拉伯胶、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮)的混合物。
为制备这些快速崩解制剂，优选使用(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸的细粉形式以消除在受者口腔中产生制剂崩解剂杂质感觉的可能性。更优选地，(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸是含有50微米或更小颗粒的微粉形式。本领域的技术人员可以理解，这些制剂由于其设计的本质，如果受到潮湿或者物理操作或冲击即可崩解。因此，可以理解应小心处理这些制剂并将其包装在容器中以减少其提前崩解的危险性，例如美国专利4305502中所述的包装。
下面实施例11至14列出了(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸和其它成分的结合物，可以按上述方式将其加到1000毫升的明胶溶液或者其它适当的载体物中。实施例1110毫克布洛芬eutomer/剂量a)20克布洛芬eutomerb)30克果糖c)10克苯甲酸实施例12100毫克布洛芬eutomer/剂量a)200克布洛芬eutomerb)0.25克F.D.C.黄色5号着色剂
c)0.5克Norda喷雾干燥橙味矫味剂d)25克蔗糖e)20克苯甲酸实施例13200毫克布洛芬eutomer/剂量a)400克布洛芬eutomerb)0.25克F.D.C.黄色5号着色剂c)10克果糖d)15克蔗糖e)40克苯甲酸实施例14400毫克布洛芬eutomer/剂量-不含水解明胶a)533.33克布洛芬eutomerb)17克藻酸钠c)35克葡聚糖d)15克天冬酰苯丙氨酸甲酯e)蒸馏水加至1000毫升f)50克苯甲酸不含有前面实施例中水解明胶的本制剂可以在含有150个圆柱型凹槽的220×330毫米聚氯乙烯层的凹槽中制备，每个凹槽约0.7厘米深，直径为约1.4厘米，其已在固体二氧化碳中冷却。该制剂可通过将布洛芬eutomer在超声振荡下悬浮在含有上面所列藻酸钠、葡聚糖和天冬酰苯丙氨酸甲酯的水中而制备。然后将0.75毫升悬浮液放入每个聚氯乙烯层的凹槽中，冷冻干燥即可完成快速崩解固体制剂。实施例151克布洛芬eutomer/剂量-不含水解明胶a)1,333.33克布洛芬eutomerb)20克聚乙烯醇c)20克聚乙烯吡咯烷酮d)30克蔗糖e)0.2克吐温80f)蒸馏水加至1000毫升g)50克苯甲酸用上面所列各成分及前一实施例所述的二氧化碳冷却的聚氯乙烯层即可以产生另一快速崩解固体制剂的实例。这可以如下完成。通过将聚乙烯醇加到约500毫升的热蒸馏水中，然后再冷却。接着加入聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和吐温80，振摇混合物以溶解所有固体。加入布洛芬eutomer，用超声振荡分散。然后加入蒸馏水使该混合物的终体积达1000毫升。然后把0.75毫升该溶液加到每个凹槽中用以冷冻干燥得最终的固体制剂。颊含剂(Buccal Formulations)含有本发明布洛芬eutomer的颊含剂可以用美国专利4764378(Keith等)中的方法制备，该专利引入本文作为参考。最优选的是，在颊含剂中掺入酸性组分例如微粉化的固体食物酸。这种食物酸可占最终颊含剂重量的约0.1-2.0％，如果需要可以加入更多的酸。实施例16糖锭或锭剂含有本文所述的任何剂量布洛芬eutomer的糖锭或锭剂可以通过本领域的已知方法制备。例如，可以通过铸模及随后通过蒸发含有布洛芬eutomer的浓糖浆而干燥来制备这种糖锭，如果需要，可以加入阿拉伯胶或西黄蓍胶等增稠剂。这种类型的糖锭通常是指糖块锭剂。用下面的成分和技术，可以制备本文所述的任何剂量布洛芬eutomer的糖块锭剂。下面是用于制备含有100毫克布洛芬eutomer的糖锭的配方。
成分 含量蔗糖 6000克酒石 30.0克(选择性)玉米糖浆 4000克柠檬酸(过100目筛的细粉) 100毫克/4克布洛芬eutomer100毫克/4克通过将上面所列的蔗糖、酒石(选择性)和玉米糖浆在搅拌下加到原料釜中，然后煮沸溶解蔗糖和酒石而制备这些糖锭。当在约290°F同时蒸发掉了约30％初始容量而形成稠厚沸泡时，应将上述成分移开热源。混合这些组分直至物料冷却至约280°F。此时应在搅拌下于物料中加入柠檬酸和布洛芬eutomer以形成均匀分散体。当物料冷却至约190°F时，将物料卷成绳或柱型并切成4克的小块。然后将这些小块放在筛上，冷却至环境温度。
用9200克可压缩糖，例如Dipac牌可压缩糖(DominoSugar Co.，New York，NY)及上述含量的酒石(选择性)、柠檬酸和布洛芬eutomer(或者其它优选剂量的布洛芬eutomer)可制备更易于崩解的糖锭或锭剂。将这些组分均匀混合并压成所需大小(例如上述的4克大小)的糖锭。
作为可压缩糖的替代物，可以将等量的蔗糖或乳糖与适当的粘合剂(例如525克藻酸钠)和药学上合适的成粒液充分混合而制得湿润物料。使该湿润物料通过成粒机而压成所需大小的糖锭。
本领域的技术人员从这些描述和实施例可以理解，S(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸-布洛芬eutomer可用以制备各种传入感受器可接受的本发明范围内的口服制剂。洁齿剂组合物本领域已知的洁齿剂组合物中可含有S(+)布洛芬(优选含有另外的酸性成分)以用来预防或减少骨丢失和/或促进已丢失骨骼的再生长。可以理解，本文的洁齿剂包括任何用于处理及维持牙齿和口腔组织的牙用制剂。其包括(但并不局限于)糊、胶、粉、颗粒组合物、液体等。本发明范围内的一个牙膏实例可通过将下面所列各非水组分缓慢加到水中，然后用轧制机经常规混合而制备得。实施例17成分 组成(％)S(+)布洛芬 1％硅酸镁铝 1％柠檬酸 1％磷酸二钙 46％薄荷或其它矫味剂 4％羧甲基纤维素钠 0.5％十二烷基硫酸钠 2％水 44.5％本发明范围内的传入感受器可接受的洁齿剂包括任何已知的洁齿剂制剂，优选含有或已加入了酸性组分。这种类型的膏剂可含有例如10-50％重量的磨擦系统、0.5-10％重量的增稠剂、10-80％重量的湿润剂、0.1-1％重量的甜味剂、0.05-2％重量的矫味剂、0.001-0.02％重量的着色剂、1-7.5％重量的表面活性剂、0.1-0.8％重量的抗菌防腐剂和0.01-5％重量的酸化剂。
这些制剂中的磨擦组分可以包括焦磷酸钙、水合二氧化硅、不溶性偏磷酸钠、有机聚合物、三水合氧化铝、二水合磷酸二钙、无水磷酸二钙和碳酸钙。增稠剂可以包括白炭黑、热解二氧化硅、沉淀二氧化硅、羧甲基纤维素、羧乙烯基聚合物、黄原胶和角叉菜胶。所用的湿润剂包括山梨醇、甘油和聚乙二醇。可用的甜味剂包括糖精、木糖醇、环己氨磺酸盐、天冬酰苯丙氨酸甲酯和thaumatin。根据味道和市场的接受性可改进矫味剂，可包括薄荷、留兰香、冬青、肉桂和茴香等香料以及香精油。这种洁齿制剂可选用任何FDA批准的着色剂。表面活性剂可包括十二烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、pluronics、吐温类、椰子单甘油酯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠和磺基琥珀酸二辛钠。所用的抗菌剂和防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、山梨酸和苯甲酸。这些形式中所用的酸性组分包括本文所述的食物酸，包括乳酸、柠檬酸、磷酸和酒石酸。
这种洁齿剂的一个实例可由下述成分形成。实施例18成分 作用 重量百分数布洛芬eutomer 活性成分 2.0％二氧化硅干凝胶 磨擦剂 14.0％白炭黑 增稠剂 7.5％羧甲基纤维素钠 增稠剂 1.0％山梨醇 湿润剂 60％糖精甜味剂 0.2％单氟磷酸钠 氟化物源 0.76％十二烷基硫酸钠 表面活性剂 5％(29％溶液)Tutti Fruitti香料 矫味剂 1％(Virginia Dare，AK27)等量的羟苯甲酸乙酯、羟苯抗菌防腐剂 0.4％甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯FDC蓝No.1 着色剂 1％磷酸酸化剂 加至pH值为5.0-5.2软化水 赋形剂 加至100％为了降低牙齿结构脱矿质作用的可能性，建议该配方的pH值不低于约5.0。单氟磷酸钠是在所需pH值范围内可使用的合适的氟化物源。口香糖制剂本发明范围内另一传入感受器可接受的制剂是口香糖类型的制剂。可以理解，这种制剂可以通过将布洛芬eutomer，最优选的是与适当的酸性成分一起掺入到传入感受器可接受的口香糖基质中而制备得。本发明的口香糖制剂的一个实例可以用如下实施例19的成分制备。实施例19成分 在配方中的作用 每3g单位的含量 每3kg批量的含量布洛芬eutomer，微粉化 活性成分 0.010g 10g糖胶树胶 胶基 1.000g 1000g氢化松香的甘油酯 胶基 0.200g 200g蔗糖，细粉 甜味剂 1.600g 1600g塔鲁香脂 酸化剂 0.187g 187g肉桂油 矫味剂 0.003g 3g可以将上面所列各组分结合到口香糖制剂中，即通过将胶基加热至软化，接着分别加入酸化剂、甜味剂、布洛芬eutomer和矫味剂，每次加入后都要捏合成均匀混合物。然后用浆纱机将最后的均匀口香糖制剂轧制，用细粉化蔗糖切成3克的小块以便于使用，然后是标准包装和打包。可以理解，其它口香糖制剂也可在本发明范围内使用，上述配方中的成分可以用其它等量的功能组分替代，包括本文用于其它制剂的组分。兽医用制剂也可以理解，使用传入感受器可接受的制剂在兽医应用中很重要。尽管兽医专家可能对任何哺乳动物都推荐使用NSAID，但是特别是对于宠物，例如狗和猫，主人和管理者更欣赏易于接受的口服剂量制剂给药，而不是必须用动物约制技术来给药。
本发明的兽医用制剂包括前述任何固体或液体的剂量形式，它们都可以用于动物。可以将这些制剂配入动物的食物或饮水中，或者单独以药物整体形式给药。如果是单独给药，建议该制剂中含有通常可诱惑动物的成分，优选有味道的成分。例如，猫和狗可使用肝脏、海味、猪肉、肝粉、大豆粉、糖、鳕鱼肝油、大豆食、鱼食、骨食、酵母、麦胚食、鱼食等调味基质成分或其它已知的食物基质或者它们的结合物。这些成分在上面所列配方中可用作矫味剂或者它们可作为填料而替代本文所述的其它物质。可以理解，本发明的动物用口服制剂中各成分的百分比大部分可以通过动物的大小及所需制剂的大小而确定。例如，一个相对小的咀嚼片可以含有下述混合及挤压物实施例20成分 重量百分数布洛芬eutomer 60％调味基质成分 15-25％微晶纤维素10-20％
聚乙烯吡咯烷酮K29-32 2-6％硬脂酸铝 1-2％乳酸 0.1-2.0％为了制备含有所需剂量布洛芬eutomer的大固体制剂，各组分的含量应按需增加，例如下述配方实施例21成分 重量百分数布洛芬eutomer15％调味基质成分 35-45％磷酸二氢钙 15-25％微晶纤维素 15-25％聚乙烯吡咯烷酮K29-32 2-6％硬脂酸铝 1-2％最优选的是这些配方中也含有酸性成分，例如固体食物酸。例如，柠檬酸或苹果酸等食物酸可以占制剂重量的1-5％，如果需要，酸性成分的含量可以增加。可用于动物给药的另一咀嚼固体配方如下实施例22
成分 毫克/片布洛芬eutomer 5-500乳清，干糖2,000脱水肝脏 210干酵母50硬脂酸铝，NF 50柠檬酸30实施例23宠物用的另一咀嚼片可以通过下述成分和方法制备得。本实施例为含有布洛芬eutomer的200毫克片剂的制备，但是可以理解，任何所需的剂量都可以按这种配方类型配制。
成分 含量/片 含量/1000片批量布洛芬eutomer 200mg 200g羟基乙酸淀粉钠，NF(SSG) 600mg 600g喷雾干燥的U.S.P.乳糖4441mg 441g脱水肝脏252mg 252g干酵母 62mg62g硬脂酸铝45mg45g富马酸 100mg 100g
该配方的咀嚼片可以如下制备。将布洛芬eutomer、羟基乙酸淀粉钠、喷雾干燥的乳糖、富马酸、脱水肝脏和干酵母在适当的混合器中混合至均匀而制备得。然后将2/3量的硬脂酸铝加到例如约10％的所述各组分的混合物中，混合均匀。然后将剩余的成分块加入，充分混合以分散含有团块的硬脂酸铝。接着将该混合物击块制粒成中度硬度并且用#10筛通过旋转制粒机分大小。然后将剩余的硬脂酸铝在混合下加到制粒混合物中。可将该配方的最后的片压成片剂形式，例如用11/16″的平面冲头在12至15SCU的硬度压片。该类型的片剂可以整个给药或者碎成小部分低剂量给药。
基于本文所公开的内容，本领域的技术人员可以在本发明的范围内利用S(+)布洛芬制备各种传入感受器可接受的口服制剂。
权利要求
1.一种传入感受器可接受的口服药物组合物，该组合物含有基本没有R(-)-2-(对异丁基苯基)-丙酸的S(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸和一种酸性成分。
2.权利要求1的传入感受器可接受的药物组合物，其中酸性成分包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、异抗坏血酸、谷氨酸和琥珀酸，或者它们的混合物。
3.权利要求1的传入感受器可接受的药物组合物，另外含有传入感受器可接受的药物载体。
4.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包含在粉末状或颗粒状制剂中。
5.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包含在液体制剂中。
6.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包含在咀嚼片剂中。
7.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包含在泡腾制剂中。
8.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包含在锭剂中。
9.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包含在快速崩解的固体剂量制剂中。
10.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包括可咀嚼的兽医用制剂。
11.权利要求3的传入感受器可接受的药物组合物，该组合物包括口香糖制剂。
全文摘要
本发明公开了含有S(+)-2-(对异丁基苯基)-丙酸，也称为S(+)布洛芬的传入感受器可接受的制剂。
文档编号A61P29/00GK1155417SQ96112209
公开日1997年7月30日 申请日期1996年6月12日 优先权日1995年6月13日
发明者L·G·亨伯, G·L·路特 申请人:美国家用产品公司