专利名称：：抗糖皮质激素药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物，特别是非甾族化合物的天然物的抗糖皮质激素制剂，即，该制剂的化学结构中不含甾核(sterannucleus)。本发明的目的是防御哺乳动物的身体细胞受到糖皮质激素的作用。
背景技术：
：已知下列抑制糖皮质激素物质可用于药物1．在不同阶段抑制甾族激素合成的物质(在合成甾族激素的各个段进行催化的酶的抑制剂[I])a)二苯基甲烷衍生物，如氨苯丁酮B(它在羟化酶的11-β-、17-和21-段抑制了甾族激素的合成)b)吡啶衍生物(SU-c系列)，如metirapon(它在羟化酶的11-β-段抑制了甾族激素的合成)；c)取代的α,α-谷氨酰胺，如氨鲁米特(aminoglutetimide)(它通过抑制20-α-羟化酶和C20、C-22-释放酶(liase)来阻碍从胆固醇合成17-乙炔睾甾酮)；d)甾族物质，如腈环氧雄烷(3β-取代的甾族-3β-羟基-5-雄甾烷-17-酮)，它抑制了3β-脱氧甾族羟化酶-5,4-异构酶[4]。2．抑制糖皮质激素与激素受体相互作用的物质a)甾族物质，如米非司酮(11β-取代的甾族衍生物-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-雌-4,9-二醇-3-酮)，它在糖皮质激素受体上作用以形成不能引发糖皮质激素作用机制的配合物[3]；b)非甾族物质[2]，如盐酸屈他维林(一种异喹啉的衍生物-1-(3,4-二乙氧基苯基亚甲基)-6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉)或乙酰水杨酸[5]。上述制剂作为组份掺入各种药物中具有决定性的抗糖皮质激素作用。也已知上述制剂有许多明显的缺陷1．依赖靶向酶，抑制糖皮质激素合成的制剂也抑制其它甾族激素(如性甾族化合物和/或矿物类皮质激素的合成)，并引起被抑制的酶的以前所作用的物质的积累，该物质也显示出激素活性。2．第二组制剂的特异性作用水平很低，即，除了抗糖皮质激素作用外，它们也有其它的甾族类抗激素作用。3．所有的甾族物质以一种方式或其它方式在人体器官中干扰甾族化合物的平衡。这类物质可形成具有不同于最初给予病人的物质活性的代谢物。在上述米非司酮制剂(RU486)制剂中，含甾核的药物最没有上述的缺陷，它在阻滞糖皮质激素受体中的特异性最强，其药理作用最接近于本申请的药物组。在如[3]和[6]中对米非司酮作了更为详尽的阐述。在本申请中，米非司酮将与本申请的抗糖皮质激素药物(下面称为“提议药物”)进行药效对比。与它的优点一起，米非司酮象其它类似物也有许多缺点-仅在高剂量下有效(400毫克/天)；-其结构含甾核；-它影响性甾族化合物、孕激素和矿物类皮质激素的受体。也已知昆虫信息激素(pheromones)，即昆虫产生和分泌入环境的物质，具有特定的气味，它可对相同类型的昆虫敏感膜中的特定(信息激素)受体产生作用，这使昆虫产生典型的行为反应或程序，如吸引异性的昆虫到达特定的相遇点，制备肥料等[8]。信息激素的一组特别包括，长链脂族不饱和醇、醚和乙酸酯，含有10-21个碳原子的直链烃链。该组的信息激素可用作家用和农用杀虫剂[7,8]。上述信息激素和它们的合成类似物和衍生物的理化性质(特别是长链烃结构具有的显著的疏水性质)很容易溶于脂肪，并能掺入生物膜中，改变这类膜的物理和机械性质(液化性、渗透能力)。后者的性质使所述的信息激素可用作制备增加膜透皮渗透能力的制剂中的一个组份[10]。给定的信息激素的疏水倾向解释了它们在这类信息激素的生物性质在目前医学和生物学中的应用。这类性质是1)麻醉性质，使这类信息激素用作麻醉剂[11]；2)抑制细菌[12]和病毒[13,14]的能力，使它们可用于医学和生物学；3)诱发溶红血球的能力[15]，使它们可用作溶红血球的诱发剂[15]。很显然，上述给定信息激素和它们的合成类似物和衍生物的公知性质及其这类信息激素、类似物和衍生物在化妆品、农业和生物学上的应用与抗糖皮质激素活性无关(其具体证据将在下面作阐述)；这解释了为什么我们所知的专家们对上述物质在产生抗糖皮质激素作用方面应用没有兴趣。发明详述本发明的目的是1)消除上述抗糖皮质激素类似物所具备的典型的缺陷；2)创制一类新药，所述的新药具有以下特征a)能有效抑制糖皮质激素作用；b)适合治疗广范围的病原体疾病；c)具有低毒性和高治疗系数。上述目的可通过使用抗糖皮质激素药物非甾族昆虫信息激素(即信息激素的化学结构中不含甾核)或所述信息激素的合成类似物来达到，所述的合成类似物包括不饱和长链脂肪醇或醛或醚，所述的脂肪醇或醛或醚在直链烃链上含有10-21个碳原子。在本发明者进行研究的基础上得到上述选择，该研究发现了给定组合物具有的新的生物性质；这类性质能抑制哺乳动物腺体里的体细胞上的受体介导的糖皮质激素作用。正是给定组合物的性质-发明者尚不知它们的来源-让本发明的目的得以实现。此外，为了增加疗效，可使用多种信息激素和/或它们的合成类似物的混合物。在选择组成混合物的物质时，应当是使组份的疏水倾向的差别很大(组份的疏水倾向与组份烃链的长度成比例)烃链间的长度差至少为5。除了上面所述的，应当说通过使用信息激素的衍生物和/或它们的合成类似物可简便地产生特定的医药产品，它们的选择应当遵从相同的原则。基于昆虫信息激素的药物含一种、两种或多种药物，它与无热原的水，一种生理学上能配伍的缓冲液(或其它药学上可接受的载体)混合，或封入微胶囊(如人工脂质结构(脂质体)或其它药学上可接受的载体)。这类药物以片剂、胶囊剂、指示溶液剂、软膏剂等等。提出的药物结构使它能产生对糖皮质激素受体的功能有特异性抑制作用的药物，并适合于治疗广范围的疾病。下列实施例显示了生产本发明药物的可行性。实施例1用1个信息激素或其合成类似物在22℃下将500毫克脂质体(摩尔比为10∶0.1的二棕榈酰磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸)和100毫克Z-11-十四碳烯醇(tetradecinol)(烃链长度为14、在11位上有反式双键的不饱和脂肪醇)溶于500毫升氯仿，并置于厚壁的圆底4升烧瓶中。将烧瓶放在旋转蒸发器上，在65℃下除去溶剂。在烧瓶壁上形成薄的半透膜。将烧瓶放在装有氮气阀的干燥室内，进一步在真空下干燥1小时。向烧瓶中加入10毫升双蒸的去离子水。烧瓶通入氦后，通过在65℃下激烈振摇1小时使膜脱水。结果得到绿色稠厚的凝胶。凝胶用90毫升磷酸盐缓冲液稀释(pH=7,4,22℃)并在22℃下振摇30分钟。结果形成了100毫升悬浮液。该悬浮液在44kHz的超声波下超声30次，每次30秒，在振摇之间间隔1分钟。所得的悬浮液在氮气压下经500纳米和100纳米孔径的聚碳酸酯膜压缩。形成了含有80-130纳米大小的单层脂质体水性悬浮液的乳白色悬浮液，其中脂质体含500毫克脂质和100毫克Z-11-十四碳烯醇。这样得到的100毫升悬浮液分散在120毫升已经加热到80℃的软膏剂基质中，所述的基质包括凡士林、蜡和山梨醇三油酸酯(其比例为30∶2∶5)。这样得到的霜剂包装在2克管中，它含1毫克Z-11-十四碳烯醇和2克脂质体霜剂。实施例2用2个信息激素或它们的合成类似物将100毫克Z-(9)-十四碳烯醇(烃链长度为14的不饱和脂肪醚，在9-位有反式双键)和30毫克Z-11-十七碳烯醇(烃链长度为19不饱和脂肪醇，在11-位有反式双键)溶于500毫升灭菌的橄榄油中。所得的溶液倒入瓶中，然后灭菌并密封。这得到了适合于注射(皮下注射)用的药物。实施例3用1个信息激素衍生物(脂族不饱和醇苄基醚(Z-(14)十七碳烯醇)在22℃下将500毫克脂质体(摩尔比为1∶0.01∶0.5的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和胆甾醇)溶于400毫升乙醚。在60℃下将50毫升Z-(14)-十七碳烯苯甲酸酯溶于1毫升二甲亚砜，然后冷却到22℃并滴加入400毫升乙醚脂质体溶液。混合所得的溶液。向溶液中加入100毫升双蒸水。这样得到的两相系统用超声波处理直至有边界划分的两相消失并形成分散系统(乳液)。有机相在超过存在于混合物中的难熔的磷脂的相转移温度下(60℃)在旋转蒸发器中消失；此时蒸发过程的真空逐渐增加到0.1托。得到100毫升稠厚的凝胶。在液氮中冷冻后，凝胶经冻干得到550毫克粉末。粉末被压入片剂，每片含50毫克脂质体和5毫克Z-(14)-十七碳烯苯甲酸酯。另外，粉末也可包装入瓶中，每个含50毫克脂质体和5毫克Z-(14)-十七碳烯苯甲酸酯。这得到了适合口服、非胃肠道给药或鼻内给药的药物。发明者试验了给定组中公知昆虫的信息激素(或这类信息激素的合成类似物)，以测定它们对哺乳动物的乳腺体细胞有否抗糖皮质激素作用。发现所有这类信息激素具有一定程度的给定性质。在每个特定情况下选择信息激素由以下因素而定，即信息激素的易得程度、它们与给定赋形剂的配伍能力、它们渗入生物结构的能力、信息激素制剂的安全储存期、它们的毒性和对本发明的抗激素作用主题来说不是至关重要的其它因素。很显然，可以使用各种组合的信息激素以治疗特定类型的疾病。对信息激素或它们合成类似物组合的选择取决于组份的疏水性，该因素对各种组织和器官的生可亲性是关键的。例如，相对亲水性的物质优先渗透入肾脏，而相对疏水性的物质则更适合渗透到肝脏和大脑。实用性下表1、2、3和4显示了提出的药物与类似物和对照组比较的试验结果。表1显示用本发明药物治疗各种由糖皮质激素活性过量导致的典型疾病的作用。表2显示用本发明对糖皮质激素诱导的皮肤萎缩的治疗作用(即，抑制由β-mazone引起的皮肤变薄)。表3显示了本发明药物在治疗典型的体力衰竭(在池中游泳)的抗糖皮质激素抗分解代谢(anticatabolic)作用。从下表1和2中可见，本发明的试验化合物可广泛地用来治疗与糖皮质激素和细胞毒性因子作用相关的疾病；此外，其效力被认为高于一般使用的类似物或制剂。从表3可见，本发明药物比其类似物在体力激烈运动阶段，在器官中阻滞分解代谢的进展(糖皮质激素介导的)中更为有效。表1用本发明药物对治疗由糖皮质激素活性过度导致的各种典型的疾病的作用<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="702">疾病类型使用的药物；给药方式；剂量效果指数123涉及Zucker系大鼠糖皮质激素过多性肥胖20天后体重增加的减速(％)本发明药物；10毫克/公斤剂量每天皮下注射一次88％米非司酮；10毫克/公斤剂量每天皮下注射一次(实施例1)53％对照0％给胃粘膜使用100％乙酸，接着每天给予2.5mg/kg氢化可的松导致的胃溃疡；Wistar鼠长期使用氢化可的松(14天)导致的治愈减缓的逆转；本发明药物；5毫克/kg每天肌注3次达14天(实施例1)87米非司酮；肌注20毫克/kg剂量，每天3次，持续14天45西咪替丁1；肌注20毫克/kg剂量，每天3次，持续14天15对照0试验性的心肌梗塞；非谱系大鼠坏疽范围的减少(％)；1天后7天后对照00本发明药物；单剂10毫克/kg肌注(实施例3)6889米非司酮(RU486)；单剂20毫克/kg肌注1728</table></tables><tablesid="table2"num="002"><tablewidth="694">硝酸甘油2；单次肌注3055由创伤导致的非谱系大鼠的胸腺退化退化的抑制STF3(质量％)对照(无伤的鼠)00本发明药物；创伤后肌注5毫克/kg，每天3次，持续5天7057米非司酮；创伤后肌注20毫克/kg剂量，每天3次，持续5天2517左旋咪唑4；创伤后肌注20毫克/kg剂量，每天3次，持续5天520</table></tables>1西咪替丁在这里用作附加的比较制剂；它具有其它作用机制(即不涉及抗糖皮质激素作用)，但是它是目前最广泛地用于治疗给定疾病的药物之一。2硝酸甘油在这里用作附加的比较制剂；它具有其它作用机制(即不涉及抗糖皮质激素作用)，但是它是目前最广泛地用于治疗给定疾病的药物之一。3血清胸腺因子的浓度。4左旋咪唑在这里用作附加的比较制剂；它具有其它作用机制(即不涉及抗糖皮质激素作用)，但是它是目前最广泛地用于治疗给定疾病的药物之一。表2用本发明的药物治疗糖皮质激素诱发的皮肤萎缩的作用(即，抑制由betamazone引起的皮肤变薄)<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="694">使用的药物；给药方式；剂量5对由betamazone6导致的皮肤变薄(萎缩)的抑制(％)对照0米非司酮(RU486)；1.5纳米/cm27本发明药物；0.5纳米/cm2(实施例2)871.25-二羟基维生素D37；1纳米/cm265</table></tables>5每天给予该制剂，持续10天，与betamazone平行给药。对于这些试验使用C3H鼠(每组用8-10个鼠)。6betamazone每天给予2.5纳米/cm2,持续10天。71.25-二羟基维生素D3在这里用作附加的比较制剂；它具有其它作用机制(即不涉及抗糖皮质激素作用)，但是它是目前最广泛地用于治疗给定疾病的药物之一。表3本发明药物在治疗典型的体力衰竭(在池中游泳)中的抗糖皮质激素作用(抗代谢分解)<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="694">使用的药物；给药方式8肌肉质量的改变(7天后，％)肌纤维蛋白酶的活性改变9(7天后，％)在白细胞中糖皮质激素受体活性的改变(7天后，％)无伤动物000对照-10+20+35本发明药物；10毫克/kg,激烈活动后5分钟口服+2000米非司酮(RU486)；激烈活动后5分钟口服+5+7+20</table></tables>8在这些试验中使用非谱素的大鼠(每组6-8个大鼠)。9这是糖皮质激素对心肌细胞代谢分解作用的最重要生化指标之一。10这表示激素受体相互作用的活性水平和激素对肌肉细胞的影响水平。除了上述实验得到的特定结果外，坚持观察副作用和毒性作用，如对皮肤和粘膜的刺激；心血管、消化和排泄系统的失衡；过敏反应等等。本发明药物的治疗指数是100-300，它明显地比米非司酮(RU486)的治疗指数范围宽。使用本发明药物时对用于试验的动物血液中的性甾族化合物水平和矿物类皮质激素的监测发现没有任何改变。我们认为本发明药物满足专利所需的标准。它是a)新的(根据我们的了解，没有使用昆虫信息激素作为抗激素的药物的情况)；b)它适合于工业生产(可从实施例和表中的结果显示)；c)显示了发明的程度(即，对专家来说非显而易见)。后者的陈述可由下列论证来证实1)就发明者了解，没有一种已知的非甾族糖皮质激素制剂可抑制细菌和病毒或诱发溶解红细胞，从而得到其抗糖皮质激素作用，即目前尚未观察到上述信息激素的生物性质(即“技术”部分述及的性质)和抗皮质激素作用之间的联系。2)给定组的信息激素的生物性质(“技术”部分述及的性质，即抑制细菌和病毒，诱发溶解红细胞)仅在浓度数十倍地高于有糖皮质激素作用的信息激素上观察到(从表中的试验结果可见)。从经典内分泌学角度来看，后者的事实表明了给定性质的非特异性(即，抑制、诱发)。这是证明信息激素早期公知的性质与信息激素抗糖皮质激素无关联的又一个证据。3)通常知道病毒或细菌都没有对糖皮质激素或合成的糖皮质激素敏感的受体；因此病毒和细菌对糖皮质激素或对抗糖皮质激素都没有作用点。4)人们公知红细胞没有核；因而它们对糖皮质激素没有作用点，也不合成对糖皮质激素敏感的受体。这样该强有力的性质(即溶膜)不是由抗皮质激素的作用导致的。对于出乎意料地使用信息激素作为抗糖皮质激素可以推导出其它强有力的证据，即，显示本发明药物满足发明所需水平的证据。参考文献1)“甾族激素代谢物的改性剂它们的化学、生物化学和临床操作回顾”甾族生物化学杂志(J.SteroidBiochem)，第5卷，501页，1974。2)W.L.Duax,J.F.Griffin,C.M.Weeks,Wawrzak“甾族拮抗剂作用机制晶体图像研究的观点”甾族生物化学杂志(J.SteroidBiochem),31卷，481-492页，1988。3)C.M.Bamberger和G.P.Chrousos“糖皮质激素受体和RU4人”，甾族受体和抗激素(Steroidreceptorandantihormones)，纽约科学院年报，761卷，296-310页，1995。4)G.O.Potts,J.E.Creange,H.R.Hording,H.P.Shahe“Trilostane,口服用的甾族生物合成活性抑制剂”甾族(Steroids),32卷，257页。5)V.P.Golikov，“糖皮质激素作用的受体机制”MoskovskayaMeditsina,1990。6)H.J.Klosterterboer,G.H.Deckers,M.E.deGooer,RDijkema,E.O.M.Orlemans,W.G.E.J.Schoonen“新的选择性抗孕激素(antiprogesten)的药理性质Org33628”,“甾族受体和抗激素，纽约科学院年报”，761卷，192-201页，1995。7)V.N.Burov,A.P.Sazon，在植物保护中的生物活性物质，莫斯科，1987,96-116。8)同上，79页。9)昆虫信息激素技术化学和应用。华盛顿，10)R.O.Potts,M.L.Francoer，含渗透增强剂的局部用药，欧洲专利申请EP331382(Cl.A61K47/00/06,1989年9月)，美国专利161926,1988年2月29日。11)M.J.Pringle,K.B.Brown,K.Miller,“Canthelipidtheoriesofanestheasiaaccountforthecutoffinanestheticpotencyinhomologousseriesofalcohols”Mol.Pharmacol,1981,19卷，第1号，49-55页。12)T.Nanba,Y.Hattori,Y.Tsuda,H.miyaji,“用于控制龋齿的含脂肪酸和不饱和醇的牙粉”Jpn.KokaiTokioKohoJP6388123[8888123](CIA61K31/20)1988年4月19日。13)J.Sands,D.Auperin,W.Snipes,“包封病毒，包括肝炎简单体对长链不饱和单甘油酸酯和醇的极端敏感性”抗微生物剂化学治疗剂(Antimicrob.AgentChemother)，15卷，第1号，67-73页。14)J.Sands,P.Landin,D.Auperin,A.Rheinhardt.“包封病毒被脂肪酸衍生物的失活”。抗微生物剂，化学治疗剂15卷第1号134-136页。15)OsirioeCastro等，“由肽毒素、多元醇类的脂肪醇和亚苄基衍生物”，激发的红血球溶血以及萤光偏振的改变Biochem.Biophys,Acta,1990,1029卷，第2号，252-258页。权利要求1．一种非甾族的昆虫信息激素(或这类信息激素衍生物或合成类似物，其中类似物包括不饱和脂肪醇、醛或醚，它们具有含10-21个碳原子的直链烃链)作为抗糖皮质激素药物的用途2．一种根据权利要求1所述的药物，其特征在于它含有两个或多个昆虫信息激素和/或信息激素衍生物和/或信息激素的合成类似物，而混合物中组份之间的直链脂肪链长度差至少为5个碳原子。全文摘要本发明涉及药物和兽医领域,特别涉及非甾族抗糖皮质激素。本发明的目的基于创制一类在调节哺乳动物细胞对糖皮质激素敏感性的低毒性和高活性的新药。具有长链的脂族非甾族结构或其合成类似物或衍生物(不饱和脂肪醇、醛或酯)的昆虫信息激素对于特异性地抑制糖皮质激素对哺乳动物细胞的影响有新的用途。这些信息激素的脂族碳链长度可为10—21碳原子。也可将两种或多种信息激素和/或它们的合成类似物和衍生物组合使用以增加治疗活性,在与脂族碳链长度成正比的不同的疏水性基础上作为选择。这些链的长度差不少于5个碳原子。本发明也揭示了药物的制剂形式和比较其高活性实验的结果。文档编号A61K31/075GK1213964SQ96180161公开日1999年4月14日申请日期1996年2月1日优先权日1996年1月31日发明者S·D·布尔拉科夫,D·D·亨肯,K·G·苏尔科夫,V·V·泰兹申请人:S·D·布尔拉科夫,D·D·亨肯,K·G·苏尔科夫,V·V·泰兹