玻连蛋白受体拮抗剂的制作方法

专利名称：玻连蛋白受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明的领域本发明涉及药学活性化合物，它们可以抑制玻连蛋白受体并用于治疗炎症、癌症和心血管疾病，例如动脉粥样硬化症和再狭窄以及骨的再吸收是一个因素的疾病，例如骨质疏松。
本发明的背景整联蛋白是细胞粘附受体的超家族，它们是在各种细胞上表达的跨膜糖蛋白。这些细胞表面粘附受体包括gpⅡb/Ⅲa，即纤维蛋白原受体，及αvβ3、玻连蛋白受体。纤维蛋白原受体gpⅡb/Ⅲa在血小板表面表达，并且它介导血小板的聚集并在流血伤口部位形成止血块(Philips等，Blood.,1988,71,831)。玻连蛋白受体αvβ3可以在多种细胞上表达，所述细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞，因此，它具有多种功能。在破骨细胞的细胞膜上表达的αvβ3受体介导骨的再吸收过程并有助于骨质疏松的发展(Ross等，J.Biol.Chem.,1987,262,7703)。在人主动脉平滑肌细胞上表达的αvβ3受体刺激平滑肌细胞迁移进入异内膜(neointima),这将导致血管成形术后动脉粥样硬化症和再狭窄的形成(Brown等，Cardiovascular Res,1994,28,1815)。此外，最近的研究表明αvβ3拮抗剂通过诱导血管原的血管的脱噬作用(apoptosis)而能够促进肿瘤的退化(Brooks等，Cell,1994,79,1157)。因此能够阻碍玻连蛋白受体的试剂可以用于治疗该受体介导的疾病，例如骨质疏松、动脉粥样硬化症、再狭窄和癌症。
已知玻连蛋白受体可以结合骨基质蛋白，例如osteopontin、骨涎液蛋白(sialoprotein)和糖蛋白G，它们含有三肽Arg-Gly-Asp(或RGD)特征结构。因此Horton等(Exp.Cell Res.1991,195,368)公开含有RGD特征结构。因此Horton等(Exp.Cell Res.1991,195,368)公开含有RGD的多肽和抗玻连蛋白受体的抗体(23C6)可以通过破骨细胞抑制牙的再吸收和细胞扩散。此外Sato等(J.CelL Biol.1990,111,1713)公开echistatin，一种蛇毒肽(含有RGD序列)在组织培养液中为骨的再吸收有力的抑制剂，并抑制破骨细胞粘附于骨上。Fisher等(Endocrinology1993,132,1411)进一步证明echistatin抑制大鼠体内的骨再吸收。Bertolini等(J.Bone Min.Res,6,Sup.l,S146252)表明环-S,S-Nα-乙酰基半胱氨酰基-Nα-甲基-精氨酰基-甘氨酰基-天冬酰基-青霉胺抑制破骨细胞粘附于骨上。EP 528587和528586报道取代的苯基衍生物，它们可以抑制破骨细胞介导的骨的再吸收。
Alig等(EP0381033)、Hartman等(EP0540334)、Blackburn等(WO93/08174)、Bondinell等(WO93/00095)、Blackburn等(WO95/04057)、Egbertson等(EP0478328)、Sugihara等(EP529858)、Porter等(EP0542363)和Fisher等(EP0635492)公开部分化合物，它们用于抑制纤维蛋白原受体。现已发现部分适当取代的化合物为玻连蛋白受体有力的抑制剂。具体而言，已经发现此类化合物对玻连蛋白受体比对纤维蛋白原受体有更有力的抑制作用并且此类化合物含有纤维蛋白原受体拮抗剂模板。
本发明的概述本发明包括此后所述的式(Ⅰ)-(Ⅴ)化合物和(ⅩⅪ)-(ⅩⅫ)化合物，它们具有抑制玻连蛋白受体的药理活性并且可以用于治疗炎症、癌症和心血管疾病，例如动脉粥样硬化症和再狭窄，以及其中骨的再吸收为一个因素的疾病，例如骨质疏松。
本发明也提供含有式(Ⅰ)-(Ⅴ)(ⅩⅪ)-(ⅩⅫ)以及药学上的载体的药用组合物。
本发明也提供治疗玻连蛋白受体介导的疾病的方法。具体而言，本发明的化合物用于治疗动脉粥样硬化症、再狭窄、炎症、癌症和其本发明详述本发明包括新的化合物，相对于对纤维蛋白原受体而言，它们是玻连蛋白受体的更有力的抑制剂。本发明的化合物包括纤维蛋白原受体拮抗剂模板，该模板连接于含氮5元环上，该环任选与芳香6元环稠合。纤维蛋白原受体拮抗剂模板可以被含有酸部分的脂肪族取代基取代。优选约有14个插入的共价键通过最短的分子内途径存在于纤维蛋白原受体拮抗剂模板的酸性基团和任选稠合的5元环的氮之间。
如此处所用，术语“纤维蛋白原受体拮抗剂模板”意为纤维蛋白原受体拮抗剂的核心结构，所述核心被一个酸性基团取代并且连接于被碱性氮部分取代的有机基团上。纤维蛋白原受体拮抗剂为抑制剂，它可以抑制纤维蛋白原与模板结合的纤维蛋白原受体GPⅡb-Ⅲa的连接。本发明的目的为通过用可任选稠合的含氮5元杂环(优选咪唑环，最优选苯并咪唑环)替换纤维蛋白原受体拮抗剂上碱性的氮部分取代的有机基团而将纤维蛋白原受体拮抗剂转化为玻连蛋白受体拮抗剂。
本发明包括式(Ⅰ)-(Ⅴ)化合物或其药学上可接受的盐
或
或
或
其中
W为-(CHRg)b-V’-或Ar；A为纤维蛋白原受体拮抗剂模板；V’为CONR21或NR21CO；G为NRe、S或O；Rg为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；R21为Het-C0-6烷基-U’-C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基-U’-C1-6烷基或Ar-C0-6烷基-U’-C1-6烷基-；U’为CONRf或NRfCO；Rf为H、C1-6烷基或Ar-C0-6烷基；Re为H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、(CH2)qOH或(CH2)kCO2Rg；k为0、1或2；q为1或2；b为0、1或2；Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C1-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2(NRf)2或Rb和Rc结合形成5元或6元芳香或非芳香碳环或杂环，任选被多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH(NRf)2或亚甲二氧基的取代基取代。
本发明也包括式(ⅩⅪ)-(ⅩⅫ)化合物或其药学上可接受的盐
或
其中B为式-(CHRg)a-U-(CHRg)b-V-的连接部分；A为纤维蛋白原受体拮抗剂模板；G为NRe、S或O；Rg为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk为Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；Ri为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基-U’-C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基-U’-C1-6烷基或Ar-C0-6烷基-U’-C1-6烷基-或C1-6烷基；Rf为H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；Rc为H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、(CH2)qOH或(CH2)kCO2Rg；U、U’和V独立不存在或为CO、CRg2、C(=CRg2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg2、CRg2CRg(ORk)、C(O)CRg2、CRg2C(O)、CONRiNRiCOOC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg2、NR8CRg2、CRg2O、OCRg2、C≡C、CRg=CRg、Ar或Het；k为0、1或2；q为1或2；a为0、1或2；b为0、1或2；Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2(NRf)2或Rb和Rc结合形成5元或6元芳香或非芳香碳环或杂环，可任选被多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2(NRf)2或亚甲二氧基的取代基取代。
优选，U’为CONRf或NRfCO。
本发明化合物的药学上可接受的加成盐、复合物或前体药物也包括在本发明中。认为前体药物为任何共价连接的载体，在体内可以释放式(Ⅰ)的活性母体药物。除特别指明外，当本发明的化合物具有一个或多个手性中心时，本发明包括每一个非消旋化合物，所述化合物可以合成或用常规技术拆分。当化合物含有不饱和碳碳双键时，顺式(Z)和反式(E)异构体都在本发明范围内。当化合物可以存在互变异构体形式时，例如酮-烯醇互变异构体，如
和
认为每一个互变异构体都包括在本发明范围内，而不管是否存在平衡还是被R1的适当取代封闭为一种形式。
式(Ⅰ)-(Ⅴ)和(ⅩⅪ)-(ⅩⅫ)化合物抑制玻连蛋白和其他的含有RGD的多肽与玻连蛋白(αvβ3)受体的连接。破骨细胞上玻连蛋白受体的抑制作用抑制破骨细胞的骨的再吸收，并用于治疗骨的再吸收相关的病理的疾病，例如骨质疏松。此外，由于本发明的化合物抑制多种不同类型的细胞上的玻连蛋白受体，因此所述化合物可以由于治疗炎症和心血管疾病，例如动脉粥样硬化症和再狭窄，并用作抗转移和抗肿瘤剂。
在特殊的实施方案中，本发明的化合物为式(Ⅱ)化合物，其中Rb和Rc结合形成含有多至2个氮原子的芳香环。在优选的实施方案中，Rb和Rc结合形成式(Ⅱa)的可任选取代的苯环
其中G为N-Rc、S、CH或O。
适合的W为-(CHRg)aNRiCO-或
或，当G为CH，W为-CH2CH2NRiCO-时，其中Ri为连接于G的亚甲基。
优选W为-CHRgNRiCO-。
适合的Ri为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、Ar或被一个至三个选自卤素、CN、NRg2、ORg、SRg、CO2Rg、CON(Rg)2、Ar、Het或C3-7环烷基取代的C1-6烷基。特别是，R1为H、甲基、丁基、氰基甲基、羧基甲基、苯基乙基或苯并咪唑基甲基。
适合的Rx、Ry和Rz独立选自C1-6烷基、甲氧基、硝基、三氟甲基、氟代、氯代、氨基或Rx和Ry相邻并结合形成亚甲二氧基基团。
优选G为NRe。
适合的Re为H、C1-4烷基、Ar、Het或被Ar或Het取代的C1-4烷基。更适合，Rc为H、甲基或苯并咪唑基甲基。
在另一个特殊的实施方案中，其中Rb和Rc结合形成含有1至2个氮原子的式(Ⅱb-d)的6元芳香环
其中G、Rx、Ry如上述式(Ⅱa)的定义。
特别是，本发明的化合物含有含氮的可任选稠合的5元环、连接基团W和纤维蛋白原受体拮抗剂模板A。特别是，纤维蛋白原受体拮抗剂模板A如Bondinell等(WO93/00095,1993年1月7日公开)所定义的亚式(Ⅵ)或其药学上可接受的盐
A1至A5形成可接近的取代的7元环，所述环可以为饱和或未饱和，可任选含有多至2个选自O、S和N的杂原子，其中S和N可任选被氧化。
D1至D4形成可接近的取代的6元环，可任选含有多至2个氮原子。
R至少为一个选自R7、Q-C1-4烷基、Q-C2-4链烯基、Q-C2-4炔基的取代基，可任选被一个或多个=O、R11或R7取代；R*为H、Q-C1-6烷基、Q-C1-6氧代烷基、Q-C2-6链烯基、Q-C3-4氧代链烯基、Q-C3-4氧代炔基、Q-C2-4炔基、C3-6环烷基、Ar或Het，可任选被一个或多个R11取代；Q为H、C3-6环烷基、Het或Ar；R7为-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR’)2、-B(OR’)2、-NO2和Tet；R8为-OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’、-OCR’2C(O)OR’、-OCR’2OC(O)-R’、-OCR’2C(O)NR’2、CF3或AA1；R9为-OR’、-CN、-S(O)rR’、S(O)mNR’2、-C(O)R’C(O)NR’2或-CO2R’；R11为H、卤素、-OR12、-CN、-NR’R12、-NO2、-CF3、CF3S(O)r、-CO2R’、-CONR’2、Q-C0-6烷基、Q-C1-6氧代烷基、Q-C2-6链烯基、Q-C2-6炔基、Q-C0-6烷氧基、Q-C0-6烷基氨基-或Q-C0-6烷基-S(O)r-；R12为R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR15、-S(O)mR’或S(O)mNR’2；R13为R’、-CF3、-SR’或-OR’；
R14为R’、-C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R15为H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR15；R”’为R”或AA2；AA1为通过其氨基连接的氨基酸，其羧基基团可任选被保护，AA2为通过其羧基连接的氨基酸，其氨基基团可任选被保护；m为1或2；n为0至3；p为0或1；和t为0至2。
参考式(Ⅵ)，适合，A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S(O)x；A2为CR2R2’、CR2、NR2；A3为CR3R3’、CR3、NR3、N、O或S(O)x；A4为CR4R4’、CR4、NR4或N；A5为CR5R5’、CR5、NR5、N、O或S(O)x；D1-D4为CR11、CR6或N；R1和R1’为R*或R，或者一起为=O；R2和R2’为R*、R或=O；R3和R3’为R*、R或=O；R4和R4’为R*、R或=O；R5和R5’为R*、R或=O；和x为0至2。
更适合，A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S；A2为CR2R2’、NR2或CR2；A3为CR3R3’；A4为CR4R4’、CR4、NR4或N；A5为CR5R5’、CR5、NR5、N、O；D1-D4为CH；R2或R4为R；R3、R3’和R5、R5’为=O或R*、H。
优选，A1为CHR1、CR1、NR”、N或S；A2为CR2或CR2R2’；A3为CR3R3’；A4为CR4R4’或NR4；A5为CR5R5’和D1-D4为CH。
在一个实施方案中，A1为CR1，A2为CR2，A3为C=O，A4为NR4和A5为CHR5。
在另一个实施方案中，A1为NR1,A2为CHCR2,A3为CR3R3’,A4为NR4和A5为C=O。
在另一个实施方案中，A1和A4为C=O,A2为NR2,A3为CHR3’和A5为NR5。
在一个优选的实施方案中，A1为NR1,A2为CHR2,A3为C=O,A4为NR’和A5为CHR5。
用下列式(Ⅵa)-(Ⅵi)每一个给出(Ⅵ)亚式的代表
在实施例中对本发明的特殊的实施方案进行命名，其中所述纤维蛋白原受体拮抗剂模板A属于亚式(Ⅵ)。
本发明优选的化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐5-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1H-苯并咪唑-2-氨基乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(5-三氟甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4,7-二甲氧基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(2-氰基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(4-邻苯二酰亚氨基丁基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；4-[[[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]氨基]羰基]哌啶-1-乙酸；4-[[[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]氨基]羰基]苯基乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5,7-二甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；
(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酰胺；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[双[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[2-(苯并咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(5,6-二氟苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[双[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[(4-硝基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰
(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-4-[4-[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-苯基丁酸；(±)-3-[[[4-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酰基]甘氨酰基]氨基]-4-戊酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-(2-羟乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氢杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氨基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸[(2,2-二甲基-2-甲氧基乙酰基)氧基]甲酯；2,3,4,5-四氢-7-[[[((1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；(±)-N-[2-(氨基甲基)-4-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]天冬氨酸；(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(菲并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-4-[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸；
(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸酯；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(2-羧基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯；2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[[(±)生物素酰基]氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2RS)-乙酸；2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(咪唑并(1,2a)吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨
(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-(N-羟基)乙酰胺；(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊酸乙酯；(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-3-碘-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；2,3,4,5-四氢-7-[[[(1 R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；和(±)-7-[[[(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸。
最优选的纤维蛋白原受体拮抗剂模板为亚式(Ⅵa)，其中CR2R2为CHCH2CO2H,CR3R3’为C=O和CR5R5’为CH2。当A-W-取代基连接于3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_环系统的7-位时，纤维蛋白原受体拮抗作用特别显著。
除特别指明外，在下式中对于取代基的定义与式(Ⅰ)-(Ⅴ)和(ⅩⅩ)-(ⅩⅪ)中相同。
优选的纤维蛋白原受体模板A的另一个实施方案是由亚式(Ⅶ)的1,4-苯并二氮杂_2,5-二酮为代表
其中Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf、或NHC(O)Rf；和Rh为(CH2)qCO2Rf。
Bondinell等(WO93/00095,1993年1月7日公开)和Blackburn等(WO93/08174,1993年4月29日公开)详细叙述在制备该亚式的纤维蛋白原受体拮抗剂时该亚结构的制备和应用。
下面表Ⅰ总结了本发明范围包括的其他优选的纤维蛋白原受体模板。这些模板为表1Ⅷ)
或
其中R21和R22独立为H、-Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2，前提为A1或A2之一为-Z-CO2Rf或Z-CON(Rf)2；Z为-CH2-、-O(CH2)q-、-NRf(CH2)q-、-S(CH2)q、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)3-、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、CH2-CH=CH-或CH=CHCH2；Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基或Z-CORf,在Alig等的EP0381033(1990年8月8日公开)。(Ⅸ)
其中R6为芳基、C1-10烷基、C3-6环烷基、C4-10芳烷基、C1-10烷氧基烷基、C1-10烷芳基、C1-10烷基硫代烷基、C1-10烷氧基硫代烷基、C1- 10烷基氨基、C4-10芳烷基氨基、C1-10链烷酰基氨基、C4-10芳烷酰基氨基、C1-10链烷酰基、C4-10芳烷酰基或C1-10羧基烷基；和Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf,在Egbertson等，EP 0478328,1992年4月1日公开。(Ⅹ)
其中M1为CH或N；M2为CH或N，前提为当M1为CH时，M2为N；和G’为N或N_R”，在Eldred等，EP0542363，1993年5月19日公开。(Ⅺ)
其中M1为CH或N；和M2为CH或N，前提为当M1为CH时，M2为N，在Porter等，EP0537980,1993年4月21日公开。(Ⅻ)
其中M1为CH或N；Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf；
D3为CH2或C=O；和Rh为(CH2)qCO2Rf,在Klinnick等，EP 0635492,1995年1月25日公开。(ⅩⅢ)
其中Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf；Rh为(CH2)nCO2Rf，和
或
在Blackburn等，WO95/04057,1995年2月9日公开。(ⅩⅣ)
其中L*是-C(O)NRg-(CH2)-,-C(O)-(CH2)q-,NRg-(CH2)q-,-O-(CH2)q-，或S(O)k-(CH2)q-,在Hartman等，EP 0540331,1993年5月5日公开。(ⅩⅤ)
在Sugihara等,EP 0529858,1993年3月3日公开。(ⅩⅥ)
其中Y为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、F、Cl、Br、I、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(RNf)2、CH2N(Rf)2、亚甲二氧基、CN、CO2Rf、OC(O)Rf或NHC(O)Rf,在Himmeisbach等，EP 0483667,1992年5月6日公开。(ⅩⅦ)
在Linz等，EP 0567968,1993年11月3日公开。(ⅩⅧ)
其中Rd为Het-C0-6烷基；和Z”、Z”’独立为氢、C1-4烷基、卤素、ORf、CN、S(O)kRf、CORf或OH,在Bovy等，EP 0539343,1993年4月28日公开。
在实施例中对含有特异纤维蛋白原模板的本发明的化合物命名。这些实施例是用于说明本发明，而不限制本发明的范围。
上述对用于本发明的纤维蛋白原受体模板的描述得自共同未决的公开专利申请。应该参考这些专利申请的完全的公开，包括制备所述模板和用所述模板制备特异的化合物的方法，在此引入这些专利申请的完全的公开作参考。
下面表Ⅱ描述其他的纤维蛋白原受体拮抗剂，其核心结构用于实施本发明。应该参考完全公开的专利申请和它们的其他发表物，包括制备所述模板的方法和用所述模板制备特异化合物的方法，在此引入所注的专利申请和其他发表物作参考。因为认为连接于可任选稠合的含氮5元环上的任何的纤维蛋白原受体拮抗剂具有新的在此所述的可利用性，因此下列表不限制本发明的范围。
表ⅡAdir et CompagnieFR 928004,June 30,1992,Fauchere,J.L.,et.al.EP 0578535.June 29,1993,Fauchere,J-L,描述X-RGDW-OH类似物，其中X含有阳离子胺。CA 2128560,Jan.24,1995,Godfroid,J-J,取代的哌嗪。Asahi Breweries,Ltd.JP 05239030,Sep.17,1993,氨基甲基四氢异喹啉。Asahi GlassWO 90/02751,Ohba,M.et al.Sept.8,1989描述含有RGD的环多肽。WO 90/115950,Mar.22,1990,Ohba,M.,et al.EP 0406428,1/9/91描述含有RGD的环多肽。WO 92/09627,Isoai,A.et al.Nov.29,1991描述含有RGD的环多肽。Cassella AGDE 4207254,(Der 93-289298/37)Mar.7,1992,Zoller,G.,et al.描述胍基丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-3-基-Asp-X类似物EP 93904010,Feb.24,1993,Zoller,G.,4-氧代-2-硫代咪唑烷衍生物。EP 0565896,Mar.18,1993,Klinger,O,et al.描述胍基乙基苯氧基乙酰基-Asp-X类似物EP 0566919,(Der 93-338002/43)Apr.3,1993,Zoller,G.,et al.描述胍基丙基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-3-基-Asp-X-类似物。EP 580008,(Der 94-027663/04)July 6,1993,Zoller,G.,et al.描述5-m-胍基苯基-2,4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。DE 224414,July 6,1993,Zoller,G.,et al.描述5-m-胍基苯基-2,4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。EP 584694,(Der 94-067259/09)Apr.2,1994,Zoller,G.,et al.描述5-m-胍基苯基-2,4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。DE 4301747,(Der 94-235891/29)Jul.28,1994,Zoller,G.,et al.描述5-m-胍基苯基-2,4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg类似物。DE 4308034,(Der 94-286666/36)Sept.15,1994,Klinger,O.et al.描述5-m-胍基苯基-2,4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg类似物。DE 4309867,Sept.29,1994,Klingler,O,et al.描述5-m-胍基苯基-2,4-二氧代咪唑烷-3-基)乙酰基-Asp-Phg。ChironWO 93/07169,(Der 93-134382/16),Mar.15,1993,Deviin,J.J.,et al.描述RGD的多肽。Ciba GeigyEP 0452210,(Der 91-305246/42)Apr,5,1990,描述氨基链烷酰基-GDF类似物。EP 0452257,Mar.26,1991,Allen,M.C.,et al.描述氨基链烷酰基Asp-Phe类似物。COR TherapeuticsWO 90/15620,June 15,1990描述含有RGD的环多肽。EP 0477295,Apr.1,1992Scarborough,R.M.et al.WO 92/08472,May 29,1992,Scarborough,R.M.et al.WO 93/223356,April 27,1993,Swift,R.L.,et al.描述含有RGD的环多肽。EP 0557442,Sept.1,1993,Scarborough,R.M.,et al.Scarborough,R.M.；Rose,J.W.；Hsu,M.A.；Phillips,D.R.；Fried,V.A.；Campbell,A.M.；Nunnizzi,L.；Charo,I.F.,Barbourin,得自SistrurusM.Barbouri蛇毒的GPⅡb-Ⅲa特异性内源拮抗剂。
Biol.Chem.,266,9359,1991.Daiichi Pharm Co Ltd.JP 05078344-A,(Der 93-140339/17)Mar.30,1993描述双脒基杂环，例如苯并呋喃。Dupont MerekWO 93/07170,Apr.15,1993描述含有RGD的环多肽。WO 94/11398,May 26,1994Wells,G.J.et al.描述含有RGD的环多肽。IL 109237,Jul.31,1994.WO 94/22909,(Der 94-333113/41)Oct.13,1994DeGrado W.F.,et al.WO 94/22910,(Der 94-333114/41 Oct.13,1994DeGrado W.F.,et al.前体药物WO 94/22494,(Der 94-332838/41)Oct.13,1994DeGrado W.F.,et al.环肽EP 625164,Nov.23,1994Degrado,W.F.,et al.环肽Mousa,S.A.；Bozarth,J.M.；Forsythe,M.S.；Jackson,S.M.；Leamy,A.；Diemer,M.M.；Kapil,R.P.；Knabb,R.M.；Mayo,M.C.；Pierce,S.K.；al.,e.,DMP728,一种新的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的抗血小板和抗凝血效应。,Circulation,89,3,1994.Jackson,S.；DeGrado,W.；Dwivedi,A.；Parthasarathy,A.；Higley,A.；Krywko,J.；Rockwell,A.；Markwalder,J.；Wells,G.；WexJer,R.；Mousa,S.；Harlow,R.,-受限制的模板环肽GPⅡb/Ⅲa高效结合配体的设计。
.J.Amer.Chem.Soc.,116,3220,1994.Ellem Ind Farma SpaGB 2207922,Aug,3,1988,描述线性RGD类似物。Farmitalia Erba SRL CarloEP 611765(Der 94-265375/33),Aug 24,1994Cozzi,P.,et al.描述5-(2-吡嗪基甲基-2-咪唑-1-基)-1-环己基亚乙基)氨基氧基戊酸。Fuji Photo FilmJP 04208296-A(Der.92-303598/38),Nov.30,1990,描述RGD肽。JP 04213311-A(Der.92-305482/38),Nov.27,1990,描述多中心(multimeric)RGD肽。JP 04217693-A,(Der 92-312284/38),Oct.23,1990，描述多中心RGD肽。JP 04221394-A(Der.92-313678/38),Oct.26,1990，描述多中心RGD肽。JP 04221395-A(Der.92-313679/38),Oct.26,1990，描述多中心RGD肽。JP 04221396-A(Der.92-313680/38),Oct.26,1990，描述多中心RGD肽。JP 04221397-A(Der.92-313681/38),Dec.20,1990，描述多中心RGD肽。EP 0482649 A2,April 29,1992,Kojima,M.et al.描述RGD肽。EP 0488258A2,June 3,1992,Komazawa,H.,et al描述RGD肽。EP 503301-A2,Feb.14,1991,Kitaguchi,H.et al.描述RGD肽。JP 05222092,May 21,1993,Nishikawa,N.,et al.描述线性X-RGDS。JP 06239885,(Der 94-313705/39),Aug 30,1993,Nishikawa,N.et al.描述多中心RGD肽。WO 9324448,(Der 93-405663/50),Dec.9,1993,Nishikawa,N.,et al.描述多中心反-逆RGD肽。JP 06228189,(Der 94-299801/37),Aug.16,1994.描述RGD肽。EP 619118,(Der 94-311647/39),Oct.12,1994,Nishikawa,N.et al.描述线性RGD肽。FujisawaEP 0513675,May 8,1992,N.Umekita,et al.描述脒基苯氧基链烷酰基-Asp-Val-OH类似物．WO 9409030-A1,Apr.28,1994,Takasugi,H.,et al.描述脒基苯氧基丁酰基-Asp-Val-OH类似物。EP 0513675,(Der 92-383589/47)描述脒基苯氧基丁酰基-Asp-Val类似物。WO 9500502,Jan,5,1995,Oku,T.,et al.,描述“氨基哌嗪衍生物”。FR 144633Thromb Haem.69,706,1993.Cox,D.；Aoki,T.；Seki,J.；Motoyama,Y.；Yoshida,K.,Pentamidine特异性非肽GPⅡb/Ⅲa拮抗剂,Thromb.Haem.,69,707,1993.GenentechWO 90/15072(Der 91007159)描述含有RGD肽。WO 91/01331(Der 91058116),July 5,1990,P.L.Barker,et al.描述含有RGD的环肽。WO 91/04247,Sept.24,1990,T.R.Webb描述(胍基烷基)Pro-GD类似物。WO 91/11458(Der 91252610),Jan.28,1991,P.L.Barker,et al.描述含有RGD的环肽。WO 92/07870,Oct.24,1991 J.P.Bumier,et al.描述含有RGD的环肽。WO 92/17492,Oct.15,1992,Burnier,J.P.et al.描述含有RGD的环肽。CA 2106314,Oct.6,1992,Burnier,J.P.et al.WO 93/08174,Oct.15,1991,B.K.Blackbum,et al.描述2,5-二氧代-1,4-苯并二氮杂_。CA 2106314,Oct.6,1992,Burnier,J.P.,et al.EP 0555328,Aug.18,1993,J.P.Burnier,et al.WO 95/04057,Feb.9,1995,Blackburn,B.K.,et al.描述在1,2位含有杂环的1,4-苯并二氮杂_。Scarborough,R.M.,Naughton,M.A.,Teng,W.,Rose,J.W.,Phillips,D.R.,
Nannizzi,L,Arfsten,A.,Campbell,A.M.,and Charo,I.F.,J.Biol.Chem.
268,1066,1993.Dennis,M.S.；Henzei,W.J.；Pitti,R.M.；T.,L.M.；Napier,M.A.；Deisher,T.A.；Bunting,S.；Lazarus,R.,得自蛇毒的血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa蛋白拮抗剂血小板聚集抑制剂族的证据,,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,2471,1989.Barker,P.L.；Bullens,S.；Bunting,S.；Burdick,D.J.；Chan,K.S.；Deisher,T.；Eigenbrot,C.；Gadek,T.R.；Gantzos,R.；Lipari,M.T.；Muir,C.D.；Napier,M.A.；Pitti,R.M.；Padua,A.；Quan,C.；Stanley,M.；Struble,M.；Tom,J.Y.
K.；Burnier,J.,P.,作为抗血小板抗凝血物的环RGD肽类似物。
,J.Med.Chem.,35,2040,1992.McDowell,R.S.；Gadek,T.R.,有效约束的RGD肽的结构研究。
,Amer.Chem.Soc.,114,9245,1992.GlaxoEP 537980,Oct.13,1992,B.Porter,et al.描述6顺式4-[4-(4-脒基苯基)-1-哌嗪基]-1-羟基环己烷乙酸类似物。EO 0542363,Nov.10,1992,Porter,B.,et al.描述4-[4-脒基苯基-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸类似物。WO 93/22303,Jan.11,1993,Middleniss,D.,et al.描述脒基苯基芳基哌嗪乙酸类似物。WO 93/22303,Jan.11,1993,Middlemiss,D.,et al.描述脒基苯基芳基哌嗪乙酸类似物。WO 93/14077,Jan.15,1993,B.Porter,et al.描述脒基苯基哌嗪基哌啶-乙酸类似物EP 609282 Al,Aug.10,1994,Porter,B.et al.描述环己烷乙酸衍生物。EP 612313,Aug.31,1994,Porter,B.,et al.描述α烷基哌啶乙酸衍生物。EP 93911769,Apr.20,1994,Midlemiss,D.,et al.EP 637304 Al,Feb.8,1995,Middlemiss,D.,et al.哌嗪乙酸衍生物。Hann,M.M.；Carter,B.；Kitchin,J.；Ward,P.；Pipe,A.；Broomhead,J.；Hornby,E.；Forster,M.；Perry,C.,含有环肽和抑制人类血小板聚集的蛇毒肽ARG-GLY-ASP的生物活性构象的调查，In Molecular Recognition；Chemical and Biochemical Problems Ⅱ＂,S.M.Roberts,Ed.,The RoyalSociety of Chemistry,Cambridge,1992.Ross,B.C.非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂”,(SAR leadingto thediscovery of GR 144053),In Seventh RSC-SCI Medicinal ChemistrySymposium,The Royal Society of Chemistry Fine Chemicals andMedicinals Group and SCI Fine Chernicals Group,Churchill College,Cambridge,1993,L20.Pike,N.B.；Foster,M.R.；Hornby,E. J.；Lumley,P.,纤维蛋白原受体拮抗剂GR144053静脉和经口给予Marmoset和Cynomologous猴后在活体外对血小板凝集的作用。
,Thromb.Haem.,69,1071,1993.HoechstDE 4009506,Mar.24,1990,Konig,W.,et al.描述乙内酰脲-(Arg-Gly)-Asp-X类似物。Hoffmann-La RocheAU 9344935,(Der 94-118783/15),Mar.10,1994,描述环RGD类似物。EP 0592791,Apr.20,1994,Bannwarth.W.et al.描述环RGD类似物。Kogyo GijutsuinJP 06179696,June 28,1994,Maruyarma,S.,et al.描述Gly-Pro-Arg-Pro-Pro和类似物。Kyowa Hakko Kogyo KKJP 05078244-A,Mar.30,1993描述二苯并(b,e)oxepine衍生物。Laboratoire ChauvinWO 9401456,Jan.20,1994,Regnouf,D.V.J.et al.描述Ac-Arg-Gly-Asp-NHBn类似物。La Jolla Cancer Res.FndnWO 9500544,Jan.5,1994,Pierschbacher,M.D.et al.US 079441,Jan 5,1994,Pierschbacher,M.D.et al.描述RGD肽。Lilly/COREP 0635492,Jan.25,1995,Fisher,M.J.,Happ,A.M.,Jakubowski,J.A.,Kinnick,M.D.,Kline,A.D.,Morin,Jr,J.M.,Sall,M.A.,Vasileff,R.T.,描述具有6,6-模板的化合物。Medical University of South CarolinaEP 587770,Mar.23,1994 Halushka,P.V.,Spicer,K.M.MerckEP 0368486(Der 90-149427/20),Nov.10,1988描述X-R-Tyr-D-Y类似物。EP 0382451(Der90248531)描述含有蛇毒抑制剂的RGD。EP 0382538(Der 90248420)描述含有蛇毒抑制剂的RGD。EP 0410537,July 23,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0410539,July 25,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0410540,July 25,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0410541,July 25,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0410767,July 26,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0411833,July 26,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0422937,Oct.11,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0422938,Oct.11,1990,R.F.Nutt,et al.描述含有RGD的环肽。EP 0487238,Octover 13,1991,T.M.Connolly,et al.描述含有RGD的线性肽。EP 0437367(Der 91209968),M.Sato et al.描述含有RGD的环肽，为破骨细胞介导的骨的再吸收的抑制剂。EP 576898,Jan.5,1994,Jonczyk,A.,et al.描述线性RGD肽类似物用于细胞吸附抑制。WO 9409029,Apr.28,1994,Nutt,R.F.and Veber,D.F.,描述哌啶基乙基吡咯烷基乙酰基-Asp-Trp(四唑)。EP 618225,(Der94-304404/38)Oct.5,1994，描述为抗迁移化合物的RGD肽类似物。DE 4310643,(Der 94-311172/39),Oct.6,1994,Jonczyk,A..et al.,描述为抗迁移剂的环RGD类似物。NO 9404093,Oct.27,1994,Jonczyk,A..et al.EP 0632053,Jan.4,1995,Jonczyk, A..et al.,描述为抗迁移剂的环RGD类似物。EP 0479481,Sept.25,1991,M.E.Duggan et al.描述X-GlyAsp-Y线性不完全肽。EP 0478328,Sept.26,1991,M.S.Egbertson,et al.描述酪氨酸衍生物。EP 0478362,Sept.27,1991 M.E.Duggan et al.描述X-Gly-(3-苯乙基)βAla类似物。EP 0478363,Sept.27,1991,W.L.Laswell,et al.描述酪氨酸磺酰胺。EP 0512829,May,7,1992,Duggan,M.E.,et al.描述手性3-羟基-6-(4-哌啶基),-庚酰基-β-X-β-Ala-OH类似物，在X和中心链烷基链上有变化。EP 0512831,May,7,1992,Duggan,M.E.,et al.描述手性2-氧代-3-(哌啶基乙基)哌啶基乙酰基-β-X-β-Ala-OH类似物，在X和中心哌啶环上有变化。EP 0528586,August 5,1992,M.S.Egbertson,et al.描述为破骨细胞介导的骨的再吸收抑制剂的酪氨酸磺酰胺。EP 0528587,August 5,1992,M.S.Egbertson,et al.描述作为破骨细胞介导的骨的再吸收抑制剂的酪氨酸磺酰胺。EP 0540334,October 29,1992,G.D.Hartman,et al.描述苯并咪唑US 5227490,Feb.21,1992,G.D.Hartman,et al.描述酪氨酸磺酰胺CA 2088518,Feb.10,1993,Egbertson,M.S.,etla.骨再吸收抑制剂的氨基烷基-苯基衍生物。US 5206373-A,(Der93-151790/18)Apr.27,1993,Chug,J.Y.L.,et al.描述MK-383-型化合物。WO 9316994,(Der 93-288324/36),Sep.2,1993,Chung,J.Y.L.,et al.描述吡啶基丁基-L-Tyr丁基磺酰胺。US 5264420-A,Nov.23,1993,描述哌啶基烷基-Gly-βAla类似物。US 5272158,Dec.21,1993,Hartman,G.D.et al.,描述哌啶基乙基异inole类似物。US 5281585,Jan.25,1994,Ihle,N.,et al.,描述3-(哌啶基乙基)-哌啶酮类似物。GB 945317 A,Mar.17,1994(Priority US 34042A,Mar.22,1993).GB 2271567 A,Apr20,1994,Hartman,G.D.et al.描述用β琥珀酸苯酯代替Tyr的化合物。US 5294616,(Der 94-091561/11)Mar.15,1994,Egbertson,M.S.,et al.US 5292756,(Der 94-082364)Apr.8,1994,Hartman,G.D.et al.WO 9408577,Apr.28,1994,Hartman,G.D.,et al.WO 9408962,Apr.28,1994,Hartman,G.D.,et al.WO 9409029,(Der 94-151241/18)Apr.28,1994,Hartman,G.D.,et al.描述哌啶基吡咯啉基乙酰基-Asp-Trp-四唑。US 5312923,May 17,1994,Chung,J.Y.L. et al.HU 9400249,May 30,1994,Gante,J.et al.,描述哌嗪类似物。WO 9412181,(Der 94-199942/24),Jun.9,1994,Egbertson,M.S.et al.,描述哌啶基乙氧基苯基乙酸类似物。US 5321034,June 14,1994,Duggan,M.E.,et al.描述哌啶基烷基β氨基酸。US 5334596,Aug.2,1994,Hartman,G.D.et al.EP 0608759 A,Aug.3,1994,GAnte,J.P.et al.描述脒基哌嗪基化合物。WO 9418981,(Der 94-293975/36)Sep.1,1994,Claremon,D.A..et al.描述各种不同的胺代用品。GB 2276384,(Der 94-287743/36)Sep.28,1994,Claremon,D.A..,Liverton,N..,描述哌啶基乙基喹唑啉类似物。WO 9422825,Oct.13,1994,Claremon,D.A..Liverton,N.J.,描述哌啶基乙基-反-苯并二氮杂_类似物。EP 0623615A,Nov.9,1994,Raddatz,P.et alDescribes脒基苯基噁唑烷基甲基-哌啶-4-羧酸及其类似物。WO 9504531,Feb.16,1995,Hartman,G D.,et al.Describes哌啶基烷基杂环。Nutt,R.F.；Brady,S.F.；Colton,C.D.；Sisko,J.T.；Ciccarone,T.M.；Levy,M.R.；Duggan,M.E.；Imagire,I.S.；Gould,R.J.；Anderson,P.S.；Veber,D.F.,作为有效抗凝血剂的新的、高选择性的纤维蛋白原受体拮抗剂的开发。
In Peptides,Chemistry andBiology,Proc.12th Amer.Peptide Symp.,J.A.Smith and J.E.Rivier,Ed.,ESCOM,Leiden,1992；914.Hartman,G.D.；Egbertson,M.S.；Halszenko,W.；Laswell,W.L.；Duggan,M.E.；Smith,R.L.；Naylor,A.M.；Manno,P.D.；Lynch,R.J.；Zhang,G.；Chang,C.T.C.；Gould,R.J.,非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂。1.Exosite抑制剂的发现和设计。,J.Med.Chem.,35,4640,1992.Gould,R.J.；Barrett,S.；Ellis,J.D.；Holahan,M.A.；Stranieri,M.T.；Theoharides,A.D.；Lynch,J.J.；Friedman,P.A.；Duggan,M.E.；Ihle,N.C.；Anderson,P.S.；Hartman,G.D.,L-703014,一种新的纤维蛋白原受体拮抗剂，n
在经口给予狗后的鉴定。,Thromb.
Haem.,69,539,1993.Merrell DowWO 93/24520,May 14,1993,Harbeson,S.L.,et al.描述环RGD肽。WO 9324520,Dec.9,1993,Harbeson,Bitonti,J.,A.,描述为抗迁移剂的环RGD肽。WO 9429349,Dec.22,1994,Harbeson,Bitonti,J.,A.,描述作为抗转移剂的环RGD类似物Nippon Steel CorpWO 9405696,Mar.17,1993,Sato,Y.,et al,.EP 628571,Dec.14,1994,Sato,Y.et al.WO 9501371,Jan.12,1995,Sato,Y.et al.描述RWSRGDW类似物。ONO PharmaceuticalsJP 05286922(Der 93-383035/48),描述胍基苯酚苯甲酸烷基酯。RocheEP 038,362,Feb.19,1990,M.Muller,et al.描述X-NHCHYCO-Gly-Asp-NHCHZCO2H类似物。EP 0372486,June,13,1990,Allig,L.,et al.EP 0381033,July,8,1990,Allig,L.,et al.EP 0384362,August 29,1990,Allig,L.et al.描述脒基苯基连接的Gly-Asp-X不完全肽。EP0445796,Sept.11,1991,Allig,L.et al.描述脒基苯基连接的Gly-Asp-X不完全肽。EP 0505868,Sept.30,1992,Allig,L.et al.描述N-乙酰基-α氨基酸衍生物，即EP0381003在苯氧基乙酸基团变化的类似物。US 5273982-A,(Der 94-006713/01)Dec.28,1993描述脒基苯基连接的Gly-Asp-X不完全肽。Alig,L.；Edenhofer,A.；Hadvary,P.；Hurzeler,M.；Knopp,D.；Muller,M.；Steiner,B.；Trzeciak,A.；Weller,T.,低分子量,非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂.Med.Chem.,35,4393,1992.Rhone-Poulenc RorerUS 4952562,Sept.29,1989,S.I.Klein et al.描述X-Gly-Asp-Val-OH类似物。US 5064814,(Der 91-353169/48)Apr5,1990描述哌啶基-氮杂环丁烷基-Asp-X-类似物。WO 9104746,Sept.25,1990,S.I.Klein et al.描述X-Asp-Val-OH类似物。WO 91/05562,Oct.10,1989,S.I.Klein et al.描述X-Gly-Asp-Val-OH类似物。WO 91/07976,(Der 91-192965)Nov.28,1990,S.I.Klein et al.描述X-环AA-Asp-Val-OH类似物。WO 91/04746,S.I.Klein et al.描述去氨基精氨酸RGD类似物。WO 92/18117,Apr.11,1991,S.I.Klein et al.描述X-Asp-Val-OH类似物。US 5086069,(Der 92-064426/08)Apr2,1992,描述X-Gly-Asp-Val-OH类似物。WO 92/17196,Mar.30,1992,S.I.Klein et al.描述X-Gly-Asp-Val-OH类似物。
类似物。US 5328900,(Der 94-221950/27)Jul.12,1992,描述X-氮杂环丁烷基-Asp-Val-OH类似物。US 5332726,(Der 94-241043/29)Jul.26,1994,描述胍基链烷酰基-(N-烷基)Gly -Asp-Val-OH类似物。WO 93/11759,Dec.7,1992,S.I.Klein et al.描述双胍基链烷酸类似物。EP 0577775,Jan 12,1994,Klein,S.I.et al.CA 2107088,Sept.29,1992,Klein,S.I.et al.SandozEP 0560730,Mar.8,1993 G.Kottirisch and R.Metternich描述脒基苯基alkanamid-S-α-乙酸类似物。G.Kottirisch,et al.Biorg.Med.Chem.Lett 3,1675-1680,1993,描述脒基苯基乙酰基-(Gly-Asp-γ丙酰胺-模仿的)类似物。Schering AGE 530937,Mar.10,1993,Noeski-Jungblut,C.,et al.“胶原蛋白诱导的血小板凝集抑制剂”。Searle/MonsantoEP 0319506,(Der 89-3195506)Dec.2,1988,S.P.Adams,et al.描述RGD-X类似物。EP 0462,960,June,19.1991,Tjoeng,F.S.,et al.描述胍基辛酰基-Asp-Phe类似物。US 4857508,S.P.Adams,et al.描述RGD类似物。EP 0502536,(Der 92-301855)Mar.3,1991,R.B.Garland,et al.描述胍基苯基链烷酰基-Asp-Phe类似物。EP 0319506,Dec.2,1988,S.P.Adams et al.描述RGDX类似物。US 4992463,Aug.18,1989描述胍基链烷酰基-Asp-X类似物。US 5037808,Apr.23,1990描述胍基链烷酰基-Asp-X类似物。EP 0454651 A2,Oct.30,1991,Tjoeng,F.S.,et al.描述脒基链烷酰基-Asp-X类似物。US 4879313,July,20,1988描述胍基链烷酰基-Asp-X类似物。WO 93/12074,Nov.19,1991,N.Abood,et al.描述脒基苯基链烷酰基-β-X-AlaOH类似物。WO 93/12103,Dec.11,1991,P.R. Bovy,et al.描述脒基苯基链烷酰基-β-X-内酯类似物。US 5091396,Feb.25,1992,Tjoeng,F.S.,et al.描述脒基链烷酰基-Asp-X类似物。WO 92/15607,Mar.5,1992,Garland,R.B.,et al.描述脒基苯基链烷酰基-Asp-X类似物。WO 93/07867,Apr.29,1993,P.R.Bovy,et al.描述脒基苯基酰氨基丙酰基-β-X-AlaOH类似物。US 888686,May 22,1992,Bovy,P.R.et al.CA 2099994,Sept.7,1992,Garland,R.B.,et al.US 5254573,Oct.6,1992,Bovy,P.R.,et al.描述脒基苯基酰氨基丙酰基-β-X-β-Ala-OH类似物。(PF54C06),EP 0539343,Oct.14,1992,P.R.Bovy et al.描述脒基苯基酰氨基丙酰基-β-X-β-Ala-OH。WO 93/12074,Nov.27,1992,N.A.Abood,et al.描述脒基苯基烷基氨基-(R)-Asp-(即反式-Asp)烷基和芳基酰胺和磺酰胺。WO 93/12103,Dec.11,1992,P.R.Bovy et al.描述脒基苯基链烷酰基-Asp-X-内酯。EP 0 539343,Apr.28,1993,Bovy,P.R.,et al.EP 0542708,May,19,1993,Bovy.P.R.,et al.WO 94/00424,June 23,1993,Abood,N.A.,et al.描述与先前化合物有关的脒基苯基链烷酸内酯WO 93/16038,Aug.16,1993,Miyano.M.et al.描述脒基苯基戊酰基-β-芳基磺酰胺基甲基-β-Ala-OH类似物。WO 93US7975,Aug.17,1993,Zablocki,J.A.,Tjoeng,F.S.WO 93/18058,Sept.16,1993,Bovy,P.R.et al.描述脒基苯基酰胺基丙酰基-Asp-OH类似物。US 5254573,Oct.19,1993,Bovy,P.R.,et al.,描述脒基苯基丙酰基氨基酸衍生物。US,5272162,Dec.21,1993,Tjoeng,F.S.,et al.描述脒基苯基-X-NHCO-β-Y-β-Ala-OH类似物。EP 0574545,Dec.22,1993,Garland,R.B.,et al.描述脒基苯基X-Asp类似物。WO 9401396,Jan.20,1994,Tjoeng,F.S.,et al.,描述脒基苯基烷基酰胺基氨基酸衍生物。WO 9405694,(Der 94-101119/12)Mar.17,1994,Zablocki,et al.描述脒基苯基烷基酰胺基氨基酸衍生物。US 5314902,May 24,1994,Adams,S.P.et al.描述脒基苯基酰胺基链烷酰基衍生物。WO 9418162,Aug,18,1994,Adams,S.P.,et al.描述脒基苯基链烷酰基氨基酸衍生物。WO 9419341,Sept.1,1994,Tjoeng,F.S.,et al.描述脒基苯基3-哌啶甲酸衍生物。US 5344837,(Der 94-285503/35),Sept.6,1994,Zablocki,J.A.,et al.EP 614360,Sept.14,1994,Bovy,P.R.,et al.WO 9420457,(Der 94-302907/37)Sep.15,1994,Tjoeng,F.S.et al.
具有中心环脒基苯基化合物。WO 9421602,(Der 94-316876/39),Sept.29,1994,Tjoeng,F.S.,et al.
描述胍基烷基氨基羰基氨基酸衍生物。WO 9422820,Oct.13,1994,Abood,N.A.,et al.描述脒基苯基pyrollidinonyl-β-Ala衍生物。EP 630366,Dec.28,1994,Bovy,P.R.,et al.US 5378727,Jan.3,1995,Bovy,P.R.et al.K.F.Fok,et al.,Int.J.Peptide Prot.Res.,38,124-130,1991,RGDY的SAR类似物。J.A.Zablocki,et al.J.Med.Chem.35,4914-4917,1992，胍基链烷酰基-Asp-Phe类似物的SAR总结。Tjoeng,F.S.；Fok,K.F.；Zupec,M.E.；Garland,R.B.；Miyano,M.；Panzer-Knodle,S.；King,L.W.；Taite,B.B.；Nicholson,N.S.；Feigen,L.P.；Adams,S.P.,RGD顺序的肽模仿物。In Peptides,Chem.and Biol.Proc.
12th Amer.Peptide Symp.,J.A.Smith and J.E.Rivier,Ed.,ESCOM,Leiden,1992；752.Nicholson,N.；Taite,B.；Panzer-Knodle,S.；Salyers,A.；Haas,N.；Szalony,J.；Zablocki,J.；Feigen,L.；Glenn,K.；Keller,B.；Broschat,K.；Herin,M.；Jacqmin,P.；lesne,M.,口服活性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂SC-54684Thromb.Haem.,69,975,1993.SmithKline Beecham CorporationWO 93/00095,WO 94/14776,and WO 95/18619,Bondinell,et al.,描述(6,7)双环纤维蛋白原模板。WO 94/12478,Keenan,et al.,，描述(6,5)双环纤维蛋白原模板。WO 94/22440,Callahan,et al.,描述(8,6)双环纤维蛋白原模板。WO 94/22444,Callahan,et al.,描述(8,6,7)双环纤维蛋白原模板。WO 94/29273,Samanen,J.,描述(6,6)双环纤维蛋白原模板。Sumitomo Pharm.Co.Ltd.WO 9501336,June 6,1994,Ikeda,Y.,et at.,描述哌啶基氧基乙酰基-Tyl-哌啶基氧基乙酸衍生物。Sumitomo Seiyaku KK.JP 06025290,(Der 94-077374/10)Feb.1,1994.描述多中心RGDTTaisho Pharm.(Teijin,Ltd)JP 05230009,(Der 93-317431/40,Feb.24,1992描述脒基-Cbz-间氨基丙烯酸苯酯。JP 9235479,Feb.24,1992描述脒基氨基甲酸苯酯。(PFD4C06),WO 94/17804,Aug.18,1994,Mizushima,Y.
治疗小脑凝血的药用组合物。(EP 634171),Jan.18,1995,Nizushima,M.治疗小脑凝血的药用组合物。
ProstaglandinsTakedaEP 0529858,Apr.3,1993,H.Sugihara,et al.描述脒基苯甲酰基-Gly-哌嗪酮类似物。EP 606881,Jul.20,1994,具有β和γ转的环肽。EP 614664,Sept.14,1994,Miyake,A.,et al作为细胞粘附抑制剂的喹诺酮羧酸。TanabeWO 89/07609,T.J.Lobl,et al.描述RGD类似物。WO 92/00995,July 9,1991,T.J.Lobl,et al.描述环RGD类似物。WO 93/08823,Nov.6,1991,T.C.McKenzie描述胍基链烷酰基-Gly-Asp-X-类似物。CA 2087021,Jan 10,1991,Lobl,T.J.,et al描述环RGD类似物。WO 92/O8464,Nov.15,1991,T.C.McKenzie,et al.描述。Telios/La Jolla Cancer ResearchUS.4578079,Nov.22,1983,E.Ruoslahti,and M.Merschbacher描述X-RGD-Y类似物。US.4614517,June 17,1985,E Ruoslahti,and M.Pierschbacher描述X-RGD-Y类似物。US.4792,525,June 17,1985,E Ruoslahti,and M.Pierschbacher描述X-RGD-Y类似物。US 4879237,(Der 90-154405/20)May,24,1985，描述X-RGD-Y类似物。WO 91/15515,(Der 91-325173/44)Apr.6,1990，描述环RGD类似物。US.5041380,1991,E.Ruoslahti,and M.Pierschbacher描述RGD-X类似物。WO 95/00544 Jan.5,1995,Craig,W.S.,et.al.Cheng,S.；Cfaig,W.S.；Mullen,D.；Tschopp,J.F.；Dixon,D.；Pierschbacher,M.
F.,作为高效和选择性整联蛋白αⅡbβ3拮抗剂的新的含RGD环肽的设计和合成。J.Medicin.Chem.,37,1,1994.Collen,D.；Lu,H.R.；Stassen,J.-M.；Vreys,I.；Yasuda,T.；Bunting,S.；Gold,H.K.,在血小板介导的凝血作用的动物模型中具有合成血小板GPⅡb/Ⅲa抑制剂抗凝血作用和出血时间的延长，Thrombosis and Haemostasis,71,95,1994.Temple U.WO 9409036,(Der 94-151248/18),Apr.28,1994,描述非整联蛋白肽Terumo KKJP 6279389,Oct.4,1994,Obama,H.,et al..
描述3-(4-脒基苯氧基甲基)苯基酰胺基丙酸类似物alogs(ala Roche I-35).Karl Thomae/Boehringer IngelheimEP 0483667,May 6,1992,Himmelsbach,F.,et al.描述脒基联苯基氧基甲基--2-吡咯烷酮乙酸。EP 0496378,Jan.22,1992,Himmelsbach,F.,et al.描述脒基联苯基氨基羰基-环己基羧基类似物。EP 0503548,Sep.16,1992,Himmelsbach,F.,et al.描述脒基苯基吡咯烷酮-苯基丙酸类似物。AU A-86926/91,May7,1992,Himmelsbach,F.et al.描述脒基苯基化合物。EP 0528369,Feb.24,1993,Austel,V.,et al.描述脒基联苯基氧基甲基-2-吡咯烷酮乙酸。EP 0537696,Apr.21,1993 Linz,G.,et al.描述脒基苯基哒嗪类似物。DE 4124942,Jan.28,1993,Himmelsbach,F.et al.描述脒基三芳基丙酸类似物。DE 4129603,Mar.11,1993,Pieper,H,et al.描述脒基联苯基苯并咪唑。EP 0547517 A1,(Der 93-198544)June 23,1993,Soyka,R.,et al.描述吡啶基化合物。EP 0567966,Nov.3,1993,Himmelsbach,F.,et al.描述脒基联苯基氧基甲基-2-吡咯烷酮乙酸。EP 0567967,Nov.3 1993,Weisenberger,J.,et al.描述脒基联苯基氧基甲基--2-吡咯烷酮乙酸。EP 0567968,Nov.3,1993,Linz,G.,et al.描述脒基联苯基-内酰胺-乙酸和脒基苯基内酰胺苯基丙酸类似物。EP 0574808,June 11,1993,Pieper,H.,et al.描述脒基-X-联苯基乙酸酯类似物。Der 93-406657/51,Austel,V..,et al.；描述脒基联苯基类似物EP 587134,(Der 94-085077/11)Mar.16,1994,Himmerlsbach,F.D.D.,et al.,描述脒基苯基三唑酮类似物。EP 589874,Apr.6,1994,Grell,W.,et al.(P534005),DE 4234295,Apr.14,1994,Pieper,H.,et al.,描述杂芳基氮杂环己基羧酸类似物。EP 0592949,Apr.20,1994,Pieper,H.D.,et al.,描述脒基苯基-4-哌啶酰胺基-4-环己基羧酸类似物。EP 596326,May,11,1994,Maier,R.et al.DE 4241632,June 15,1994,Himmelsbach,F.,et al.,描述哌啶子基苯基酰胺基苯基丙酰基类似物。EP 0604800 A,Jul.6,1994,Himmelsbach,F.et al.,描述哌啶子基苯基酰胺基苯基丙氨酸衍生物。DE 4302051,(Der 94-235999/29)July,28,1994，描述含有2H-吡唑-5-酮的化合物。EP 0608858 A,Aug,3,1994,Linz,G.D.,et al.,描述脒基联苯基化合物。DE 4304650,(Der 94-256165/32),Aug,18,1994,Austel,V.,et al.,描述具有5,6模板的化合物。EP 611660,Aug,24,1994,Austel,V.,et al.,描述三环模板。DE 4305388,(Der 94-264904/33),Aug.25,1994,Himmelsbach,F.,et al.,描述6,6和7,6模板。(P5D4005),EP 612741,(Der 94-265886/33),Aug.31,1994,Himmelsbach,F.,etal.,描述6,6和7,6模板。EP 0639575 A,Feb.22,1995,Linz,G.,et al.描述四氢噻唑并[5,4,c]吡啶阳离子替代物。DE 4324580,Jan.26,1995,Linz,G.et al.EP 0638553,Feb.15,1995,Himmelsbach,F.,et al.F.Hiummelsbach,V.Austel,G.Kruger,H.Pieper,H.Weisenberger,T.H.Muller,and W.G.Eisert,in ⅩⅡth Int.Symp.on Med.Chem.Basel,Book ofAbstracts,47,1992.V.Austel,W.Eisert,F.Himmelsbach,G.Kruger,G.Linz,T.Muller,H.Pieper,andJ.Weisenberger,Natl.Mtg.Amer.Chem.Soc.Book of Abstracts,Denver,Div.Med.Chem.,1993.Muller,T.H.；Schurer,H.；Waldmann,L.；Bauer,E.；Himmelsbach,F.；Binder,K.,Orally Activity of BIBU 104，在小鼠和猴中的非肽类纤维蛋白原受体拮抗剂BIBU52前体药物，Thromb.Haem.,69,975,1993.Univ.CaliforniaWO 94/14848,July,7,1994,Zanetti,M,得自CDR的RGD肽。Univ.New YorkWO 94/00144,June 29,1993,Qjima,I.et al.描述RGD肽多体。Yeda Res.and Dev.Co.WO 93/09795,(Der 93-182236/22),Lido,O.et al.描述胍基戊酸类似物。ZenecaWO 9422834,Oct.13,1994,Wayne,M.G.,et al.描述吡啶并哌嗪并苯基羰基氨基酸。WO 9422835,Oct.13,1994,Wayne,M.G.,,et al.描述吡啶并哌啶酰胺基苯基乙酸。EP 632016,Jan.4,1995,Brewster,A.G..,et al.
描述吡啶并丙酰基肼基苯甲酰基类似物。EO 632019,Jan.4,1995,Brown,G.,Shute,R.E.EO 632020,Jan.4,1995,Brown,G.,Shute,R.E.
除特别指明外,当本发明的化合物具有一个或多个手性中心时，本发明包括每一个非外消旋的化合物，这些化合物可以用常规技术合成和拆分。当化合物具有不饱和碳碳双键时，顺式(Z)和反式(E)异构体都属于本发明的范围。在任一情况下任何取代基的意义不依赖于其本身的意义，或在另一情况下任何取代基的意义。
在此用在肽和化学领域通常使用的缩写和符号描述本发明的化合物。一般而言，氨基酸缩写遵循Eur.J.Biochem,158,9(1984)所述的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature。
此处所用C1-4烷基指1-4个碳原子的任选取代的烷基基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。C1-6烷基另外包括戊基、正戊基、异戊基、新戊基和己基以及其简单的脂肪族的异构物。C0-4烷基和C0-6烷基另外表明无烷基存在(例如存在共价键)。
任何的C1-4烷基或C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或C1-6氧代烷基可任选被Rx取代，所述取代基可以在产生稳定结构的任何的碳原子上并可以由常规的合成技术获得。Rx适合的基团包括C1-4烷基、OR’、SR’、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基次硫酸基、-CN、N(R’)2、CH2(R’)2、-NO2、-CF3、-CO2R’、-CON(R’)2、-COR’-NR’C(O)R’、OH、F、Cl、Br、I、N3或CF3S(O)r-，其中r为0-2。
此处所用Ar或芳基指苯基，或萘基或被一至三个选自下列取代基取代的苯基或萘基例如如上烷基所定义的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟代烷基、N3、OH、CO2H、F、Cl、Br或I。
Het或杂环指可任选取代的5或6元单环的环，含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的9或10元双环，所述环是稳定的并可以由常规的化学合成获得。杂环的实例包括苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻吩、生物素、呋喃、咪唑、二氢吲哚、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯、吡咯烷、吡啶、四氢吡啶、吡啶、噻唑。噻吩。喹啉。异喹啉和四氢及全氢化喹啉和异喹啉。在Het环上任何的可行的多至三个取代基的组合，例如上述烷基所定义的可以由化学合成得到的并且稳定的取代基都属于本发明的范围。
C3-7环烷基指可任选取代的3-7个碳原子的碳环系统，它可以含有多至两个不饱和碳碳键。C3-7环烷基的典型的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和环庚基。在环烷基环上可以由常规的化学合成得到的并且稳定的任何多至三个取代基的组合，例如上述烷基所定义的都属于本发明的范围。
当Rb和Rc结合形成5或6元芳香或非芳香碳环或与Rb和Rc连接的环稠合的杂环时，形成的环一般为选自上述Het所列的5或6元杂环或为苯基、环己基或环戊基环。优选Rb和Rc为-D1=D2-D3=D4，其中D1-D4独立为CH、N或C-Rx，前提为D1-D4中不超过两个为N。最优选，当Rb和Rc结合时，它们形成-CH=CH-CH=CH-。
部分基团缩写如下。t-Bu指叔丁基基团，Boc指叔丁氧基羰基基团，Fmoc指芴基甲氧基羰基基团，Ph指苯基基团，Cbz指苄氧基羰基基团，BrZ指邻溴代苄氧基羰基基团，CIZ指邻氯代苄氧基羰基基团，Bzl指苄基基团，4-MBzl指4-甲基苄基基团，Me指甲基，Et指乙基，Ac指乙酰基，Alk指C1-4烷基，Nph指1-或2-萘基和chex指环己基。Tet指5-四唑基。
部分试剂缩写如下。DCC指二环己基碳二亚胺，DMAP指二甲基氨基吡啶，DIEA指二异丙基乙胺，EDC指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。HOBt指1-羟基苯并三唑，THF指四氢呋喃，DIEA指二异丙基乙胺，DME指二甲氧基乙烷，DMF指二甲基甲酰胺，NBS指N-溴代琥珀酰亚胺，Pd/C指钯炭催化剂，PPA指1-丙烷膦酸环酸酐，DPPA指二苯基磷酰基叠氮化物，BOP指苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基-氨基)六氟磷酸磷鎓，HF指氢氟酸，TEA指三乙胺，TFA指三氟乙酸，PCC指氯代铬酸吡啶鎓。
制备式(Ⅰ)-(Ⅴ)化合物，例如通过用本领域中一般所知的方法使式(ⅩⅨ)化合物与式(ⅩⅩ)化合物反应，其中L1和L2是可以反应在W部分形成共价键的基团。
典型的方法包括偶合形成酰胺键，亲核置换反应和钯催化的偶合。例如，当W含有醚或胺连接时，可以通过置换反应形成键，L1和L2之一含有氨基或羟基而另一个含有置换基团，例如氯、溴或碘基团。当W含有酰胺键时，一般L1和L2之一含有氨基基团，另一个含有羧酸基团。另一方面，L1可以为芳基或杂芳基溴化物、碘化物或三氟甲基磺酰基氧基衍生物，L2可以含有氨基基团，可以在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺或甲苯中通过钯催化氨基羰基化和一氧化碳形成酰胺键。
很明显L1和L2准确的身份取决于键形成的位置。描述了制备键-(CHR”)r-U-(CHR”)s-V-的一般方法，例如在EP-A0372486和EP-A0381033及EP-A0478363中，在此引入作参考。
例如，如果V为CONH,L1可以为-NH2,L2可以为OH(如在酸中)或Cl(如在酰氯中)，且R6”可以为W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-C(O)，任何的功能基团可任选被保护。例如，R6”可以为(苄氧基羰基-脒基)苯甲酰基-或(Nα-Boc,Nguan-Tos)精氨酰基-。当L2为OH时，使用偶合试剂。
同样，如果V为NHCO,L1可以为-CO2H或CO-Cl,L2可以为-NH2,R6”可以为W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-。例如R6”可以为(苄氧基羰基-脒基)苯基、(苄氧基羰基氨基)甲基苄基-或6-(苄氧基羰基氨基)己基-。
当V为NHSO2时，L1可以为SO2Cl,L2可以为-NH2且R6”可以如上述。当V为SO2NH时，L1可以为-NH2,L2可以为SO2Cl。公开制备该磺酰基氯的方法，例如在J.Org.Chem.,23,1257(1958)中。
如果V为CH=CH,L1可以为-CHO,L2可以为CH=P-Ph3和R6”可以为W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-。或者L1可以为CH=P-Ph3,L2可以为CHO，如R6”可以为W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-1-CHO。
可以通过还原适当保护的化合物(其中V为CH=CH)获得V为CH2CH2的化合物。
当V为CH2O、CH2N或C≡C时，L1可以分别为-OH、-NH或-C≡CH；L2可以为-Br；R6”可以为W-(CR’2)q-Z-(CR’R10)r-U-(CR’2)s-。例如R6”可以为(苄氧基羰基氨基)-甲基苄基-或2-(N-苄基-4-哌啶基)-乙基。同样，当U或V为OCH2、NR’CH2或C≡C时，L1可以为-CH2Br,L2可以分别为-OH、-NH或-C≡CH。或者，当U或V为C≡C时，L1可以为Br、I、CF3SO3,L2可以为C≡CH并且可以用钯和碱催化偶合。
可以通过J.Org.Chem,54,1354(1989)公开的方法由适当保护的其中V为CH=CH化合物制备其中V=CH2CHOH化合物，。
可以通过Tet.Lett,31,231(1990)公开的方法由适当保护的化合物(其中V为CH=CH)制备其中V=CHOHCH2化合物。
通过本领域熟知的方法，例如Hynes等(J.Het.Chem,1988,25,1173)Muller等(Helv.Chin.Acta,1982,65,2118)；Mori等(Heterocycles,1981,16,1491)制备式(Ⅵ)化合物的核心的6-7稠合的环系统。同样，已知并公开，例如在Bondinell等(国际专利申请WO93/00095)中，苯丙氮杂_1,4-苯并硫氮杂_、1,4-苯并氧氮杂_和1,4-苯并二氮杂_的制备方法。
下列流程详细说明本发明化合物的制备。
流程Ⅰ
a)EtOAc/LiN(TMS)2,THF；b)Et3SiH,BF3·OEt2,CH2Cl2；c)H2,10％Pd/C,EtOH；d)EtSH,AlCl3,CH2Cl2；e)Tf2O,2,6-二甲基吡啶，CH2Cl2；f)CO,KOAc,Pd(OAc)2,dppf,DMSO；g)2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐,EDC,HOBt·H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN；h)1.0N NaOH,EtOH.
使适当取代的脱氧安息香,例如2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙酮(Chem.Ber,1958,91,755-759)与乙酸乙酯的烯醇化物(可以使乙酸乙酯暴露于适当的酰胺碱,例如二异丙基氨化锂(LDA)或双(三甲基硅烷)氨化锂(LiN(TMS)2)进行醛醇型缩合反应得到Ⅰ-2。经常选择THF作为醛醇缩合反应的溶剂，尽管在各种其他物质例如HMPA或TMEDA存在下也使用THF。Ⅰ-2与三乙基硅烷(Et3SiH)在三氟化硼醚化物(BF3.OEt2)存在下根据Orphanopoulos和Smonu(Synth.Commun.1988,833)的一般方法进行叔苄醇的还原反应得到Ⅰ-3和由醇的β-消除衍生的烯的产物。可以用钯催化剂，例如活性炭上的钯金属(Pd/C)在适当的惰性溶剂例如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，氢化将烯的产物方便地转化为Ⅰ-3。可以在Lewis酸催化剂，优选无水三氯化铝(AlCl3)存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中通过与硫醇(EtSH)的反应去除Ⅰ-3的甲基醚得到Ⅰ-4。其他去除甲基醚的方法公开在Greene“Protective Groupsin Organic Synthesis”(Wiley-Interscience出版)。在适当的非亲核胺碱例如2,6-二甲基吡啶存在下，在惰性溶剂通常为二氯甲烷中通过与三氟甲磺酸酸酐(Tf2O)反应将醇Ⅰ-4转化为它的三氟甲磺酸酯Ⅰ-5。在乙酸钾、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)和钯催化剂，例如乙酸钯(Pd(OAc)2)存在下，在适当的溶剂，优选DMSO中，根据Cacchi和Lupi(Tet.Lett.1992,33,3939)中的方法使Ⅰ-5与一氧化碳(CO)反应进行三氟甲磺酸芳酯的羧基化。用例如EDC和HOBT或SOCl2，将产生的苯甲酸的衍生物Ⅰ-6转化为羧酸的活化的形式，随后使其活化形式与适当的胺，例如2-(甲基氨基甲基)甲基苯并咪唑二盐酸盐，在适当的溶剂例如DMF、CH2Cl2或CH3CN中反应得到Ⅰ-7。取决于是否需要中和酸，可以加入碱例如二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。已知多种另外的可以将羧酸转化为酰胺的方法，可以在标准的参考书，例如“ Compendium of Organic Synthetic Methods”第Ⅰ-Ⅵ卷(由Wiley-Intersciene出版)或Bodansky“The Practice of Peptide Synthesis”(由Springer-Verlag出版)中发现。用碱水溶液，例如氢氧化锂在THF水溶液或氢氧化钠在甲醇或乙醇水溶液中使Ⅰ-7的乙酯水解，用适当的酸例如TFA或盐酸酸化中间体羧酸盐得到羧酸Ⅰ-8。或者，如果需要可以分离中间体羧酸盐或者通过本领域技术人员熟知的方法制备游离羧酸的羧酸盐。
流程Ⅱ
a)异丁烯，TfOH,CH2Cl2；b)丙烯酸甲酯,Pd(OAc)2,P(tol)3,(i-Pr)2NEt,丙腈e；c)H2,10％Pd/C,MeOH,EtOAc；d)1.0N LiOH,THF,H2O；e)二甲基胺盐酸盐，EDC,HOBt·H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN；f)LiN(TMS)2,THF，然后BrCH2CO2Et；g)TFA,CHCl2；h)2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐EDC,HOBt·H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN；i)1.0N LiOH,THF,H2O.
通过与异丁烯在催化量的酸，例如三氟甲磺酸(TfOH)或硫酸存在下，在惰性溶剂，一般为二氯甲烷或乙醚中将商业可以得到的4-溴代苯甲酸(Ⅱ-1)转化为叔丁酯(Ⅱ-2)。另外的形成叔丁酯的方法在Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley-Interscience出版)中描述。可以使用其他的酯，只要能与其后的化学处理相容并当需要时可以选择性地除去。Ⅱ-2和丙烯酸甲酯间进行Heck-型反应得到Ⅱ-3。Heck反应的一般条件由Heck(Org.Reaction 1982,27,345)进行综述。例如Ⅱ-2与丙烯酸甲酯在乙酸钯(Ⅱ)(Pd(OAc)2)和三邻甲苯基膦(P(tol)3)存在下，在惰性溶剂例如乙腈、丙腈或甲苯中，在适当的酸清除剂例如二异丙基乙胺((iPr)2NEt)存在下反应得到Ⅱ-3。Ⅱ-3的α,β-不饱和酯的还原得到饱和的化合物Ⅱ-4，此反应在标准的氢化条件下发生，例如在适当的催化剂优选活性炭上的钯金属(Pd/C)存在下，在惰性溶剂，通常为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合物中与氢气反应。用碱水溶液，例如氢氧化锂在THF水溶液或氢氧化钠在甲醇或乙醇水溶液中使Ⅱ-4的甲酯水解，用适当的酸例如TFA或盐酸酸化中间体羧酸盐得到羧酸Ⅱ-5。用例如EDC和HOBt或SOCl2将其转化为羧酸的活化的形式，随后使其活化形式与适当的胺，例如二甲胺盐酸盐，在适当的溶剂例如DMF、CH2Cl2或CH3CN中反应得到Ⅱ-6。取决于是否需要中和酸，可以加入碱例如二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。已知多种另外的可以将羧酸转化为酰胺的方法，可以在标准的参考书，例如“Compendium of Organic Synthetic Methods”第Ⅰ-Ⅵ卷(由Wiley-Interscinence出版)或Bondansky“The Practice of PeptideSynthesis”(Syringer-Verlag出版)中发现。Ⅱ-6与酰胺碱例如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiN(TMS)2)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钠(NaN(TMS)2)、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KN(TMS)2)、或二异丙基氨化锂(LDA)在惰性溶剂，通常为THF或乙二醇二甲醚(DMF)反应得到中间体酰胺烯醇化物。一般不将其分离，而是使其在位与亲电子试剂，例如溴代乙酸乙酯反应得到烷基化的产物Ⅱ-7。本领域的技术人员熟知各种另外的辅助物质，例如HMPA。四甲基亚乙基二胺(TMEDA)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶二酮(DMPU)可以用于提高烷基化反应的效能)。在惰性溶剂中通常为二氯甲烷、1,4-二氧六环或其混合物，在酸性条件下，通常与TFA或HCl反应去除Ⅱ-7的叔丁酯基团得到酸Ⅱ-8。其他用于去除叔丁酯的方法公开在Greene“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(Wiley-Interscience出版)。在流程Ⅰ所述的将Ⅰ-6转化为Ⅰ-7和将Ⅰ-7转化为Ⅰ-8的通常的条件下分别将Ⅱ-8转化为Ⅱ-9和将Ⅱ-9转化为Ⅱ-10。
流程Ⅲ
a)3-甲酯基丙酰氯，(i-Pr)2NEt,CH2Cl2；b)1.0N NaOH,MeOH；c)3-氨基-4-戊炔酸乙酯，EDC,HOBt·H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN,DMF；d)1.0N LiOH,THF,H2O,CH3CN.
在适当的酸清除剂例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下，在中性溶剂通常为二氯甲烷中使易得的2-(2-氨基乙基)苯并咪唑与3-甲酯基丙酰氯反应得到Ⅲ-2。在流程Ⅰ所述的转化Ⅰ-7为Ⅰ-8的通常的条件下水解Ⅲ-2的甲酯可以得到Ⅲ-3。或者在适当的碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下，在中性溶剂通常为二氯甲烷中使Ⅲ-1与琥珀酸酐反应直接得到Ⅲ-3。在流程Ⅰ所述将Ⅰ-6转化为Ⅰ-7的通常的条件下通过与已知的3-氨基-4-戊炔酸乙酯(WO93/07867)反应将Ⅲ-3转化为Ⅲ-4。根据流程Ⅰ所述的将Ⅰ-7转化为Ⅰ-8的通常的条件下完成Ⅲ-4乙酯的水解得到Ⅲ-5。
流程Ⅳ
a)4-(氯代甲酰基)丁酸甲酯，Et3N,THF；b)AcOH；c)1.0N NaOH,MeOH；d)Boc-Gly,EDC,HOBt·H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN；e)TFA,CH2Cl2；f)3,EDC,HOBt·H2O,(i-Pr)2NEt,CH3CN；g)1.0 N LiOH,THF,H2O.
通过两个独立地制备中间体Ⅳ-3和Ⅳ-6的反应完成Ⅳ-8的合成反应。由商业可得到的2,3-二氨基吡啶(Ⅳ-1)开始制备中间体Ⅳ-3。根据此流程，在适当的酸清除剂，例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下，在中性溶剂通常为二氯甲烷或THF中用4-(氯代甲酰基)丁炔酸甲酯使Ⅳ-1酰化得到中间体一酰化的衍生物。然后使此衍生物环化，例如用回流的乙酸得到Ⅳ-2。在流程Ⅰ所述的使Ⅰ-7转化为Ⅰ-8的一般的条件下进行Ⅳ-2甲酯的水解得到Ⅳ-3。在前述参考的Bodansky出版物和在流程Ⅰ所述的转化Ⅰ-6为Ⅰ-7的标准的肽键形成条件下使已知的3-氨基-4-戊炔酸乙酯(WO93/07867)与商业可得到的叔丁氧基羰基甘氨酸(Boc-Gly)偶合制备中间体Ⅳ-6。在已知的去除Boc保护基团的酸性条件下将上述反应的产物，Ⅳ-5去保护得到Ⅳ-6。此类反应的条件在先前参考的Bodansky和Greene出版物中描述。在先前所述的标准的肽偶合条件下使两个中间体Ⅳ-3和Ⅳ-6偶合得到Ⅳ-7，根据流程Ⅰ所述转化Ⅰ-7为Ⅰ-8的通常的方法将其水解得到Ⅳ-8。
流程Ⅴ
a)(Boc)2O,DMAP,CH3CN；b)氯代甲酸异丁酯，Et3N,TH-F，然后1,2-亚苯基二胺，然后AcOH；c)(n-Bu3Sn)2,(PPh3)2PdCl2,DMF；d)CuI,(PPh3)2PdCl2,DMF；e)4 M HCl/二氧六环；f)1.0 N NaOH,MeOH.
通过使两个独立制备的中间体Ⅴ-2和Ⅴ-5反应完成Ⅴ-7的合成反应。可以在酰化催化剂，优选4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或4-吡咯烷并吡啶存在下，在中性溶剂例如CH3CN、THF或CH2Cl2中使易得的Ⅴ-1与碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)((Boc)2O)反应方便地制备Ⅴ-2。将商业可得到的3-碘代苯甲酸(Ⅴ-3)转化为苯并咪唑衍生物Ⅴ-4制备中间体Ⅴ-5。根据该流程，可以在适当的胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺或4-甲基吗啉存在下，在中性溶剂，通常为二氯甲烷或THF中使Ⅴ-3与氯代甲酸异丁酯反应得到中间体混合酸酐衍生物。不经分离，使该衍生物与适当的亚苯基二胺反应得到一-N-酰化的亚苯基二胺中间体。然后用乙酸使该中间体环化得到Ⅴ-4。在钯催化反应，例如双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)((PPh3)2PdCl2)存在下，在惰性溶剂通常为DMF中Ⅴ-4与双(三丁基锡)反应产生Ⅴ-5。Ⅴ-2与Ⅴ-5的Stille-型的偶合反应得到Ⅴ-6是在钯催化剂例如双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)((PPh3)2PdCl2)参与下，在碘化铜(Ⅰ)(CuI)存在下，在适当的中性溶剂通常为DMF中进行的。为获得Ⅴ-7，用本领域技术人员所知的方法和Greene出版物所述的方法去除Ⅴ-6的保护基团。因此，在酸性条件下，例如4M HCl二氧六环溶液或TFA的二氯甲烷溶液，去除Boc保护基团，根据流程Ⅰ所述将Ⅰ-7转化为Ⅰ-8水解所述甲酯。
流程Ⅵ
a)3-丁炔-1-醇，(PPh3)2PdCl2,PPh3,CuI,Et3N；b)H2,10％Pd/C,EtOH；c)2,2,6,6-四甲基氧代氯化哌啶鎓，CH2Cl2，然后NaClO2,Na2HPO3,2-甲基1-2-丁烯ne,H2O；d)氯代甲酸异丁酯，Et3N,然后1,2-亚苯基二按AcOH；e)1.0N LiOH,THF,H2O；f)TFA,CH2Cl2.
在一种胺溶剂中(如三乙基胺(Et3N))，在催化剂量的钯盐[通常用二(三苯基膦)氯化钯Ⅱ((PPh3)2PdCl2)]和催化剂的碘化铜(Ⅰ)(CuI)存在时，使化合物Ⅵ-1(其制备如流程Ⅴ所述)与3-丁炔-1-醇反应得到Ⅵ-2。可加入一种膦配体，如三苯基膦(PPh3)，以提高反应的效率。在本领域技术人员所熟知的标准氢化条件下，完成Ⅵ-2的炔基单位的还原。根据Wovkulich(J.Org.Chem.1993,58,832-839)所述的两步方法，将所得化合物Ⅵ-3氧化为相应的羧酸Ⅵ-4。将伯醇氧化成相应的羧酸的许多可选择的方法已经公开，可以在参考卷如“Compendium of Organic Synthetic Methods”(Wiley-Interscience出版)中发现。根据上述工艺流程所述方法，可将羧酸Ⅵ-4转化为苯并咪唑衍生物Ⅵ-5。根据上述流程所述方法，将Ⅵ-5的甲酯除去，并在酸性条件下(如4MHCl于二噁烷中，或TFA于CH2Cl中)除去其Boc保护基团即可得到Ⅵ-6。
流程Ⅶ
a)1,2-亚苯基二胺，DCC,DMF,CH2Cl2；b)AcOH,THF；c)TsCl,NaH,THF；d)O3,CH2Cl2,MeOH，然后DMS；e)NH2OH·HCl,NaOAc,MeOH；f)NCS,DMF；g)3-丁烯酸叔丁酯，Et3N；h)4M HCl二氧六环，CH2Cl2；i)3-氨基丁酸乙酯，EDC,HOBt·H2O,(i-Pr)3NEt,CH3CN；j)1.0N LiOH,THF,H2O.
采用前述一般工艺流程，将可得自商业的4-戊烯酸(Ⅶ-1)转化为苯并咪唑衍生物Ⅶ-2。在惰性溶剂中(优选THF)，在一种适当的碱存在时(通常为氢化钠或碱金属氢氧化物水溶液)，通过与一种磺酰氯(如对-甲苯磺酰氯)反应，可以完成Ⅶ-2中苯并咪唑部分的氮原子之一的保护，得到Ⅶ-3。可以使用本领域中技术人员所熟知的可选择的保护基团，只要它们与以后的化学处理相容，并且在需要时可以除去即可。这样的保护基团如Greene的“Protective Groups和Organic Synthesis”(Wiley-Interscience出版)所述。通过惰性溶剂(通常为CH2Cl2或为CH2Cl2和MeOH的混合物)中的臭氧分解反应，然后用一种适当的还原剂(一般为甲基硫醚(DMS)或三苯基膦)将臭氧化物在位还原，可以很容易地完成Ⅶ-3烯烃的氧化裂解以获得醛Ⅶ-4。可以使用氧化裂解的可选择的方法，如Lemieux-Johnson反应(J.Org.Chem.1956,21,478)。根据本领域技术人员熟知的标准流程，可将上述醛转化为醛肟Ⅶ-5，根据WO 95/14682和WO 95/14683所述方法，可将该醛肟氧化为肟酰氯衍生物Ⅶ-6。根据WO 95/14682和WO 95/14683所述方法，在一种惰性溶剂如苯或甲苯中，在一种适当的碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在时，使Ⅶ-6与一种烯烃如3-丁烯酸叔丁酯(Tet.Lett.1985,26,381-384)反应即可得到环加合物Ⅰ-7。在标准酸性条件下，一般为TFA于CH2Cl2中或HCl于二噁烷中，将Ⅶ-7叔-丁酯除去可得羧酸Ⅶ-8。用如EDC和HOBt或SO2Cl2使该羧酸活化，随后使该活化形式在中性溶剂(如DMF、CH2Cl2或CH3CN)中与适当的胺如β-丙氨酸的适当的衍生物反应产生Ⅶ-9。根据是否需要酸中和，可以使用一种加入的碱如二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。许多其它的将羧酸转化为酰胺的方法是已知的，且可在标准参考书中找到，如“Compendium of Organic SyntheticMethods”，第Ⅰ-Ⅵ卷。(Wiley-Interscience出版)或Bondansky,“ThePractice of Peptide Synthesis”(Spring-Verlag出版)。根据本领域技术人员熟知的各种方法,可以容易地得到β-丙氨酸的衍生物的外消旋物或光学纯的形式。一种有代表性的方法公开于WO 93/07867。用碱水溶液如LiOH于THF水溶液中或NaOH于甲醇或乙醇水溶液中，可以除去Ⅶ-9的乙酯或磺酰基保护基团。用一种适当的酸如TFA或HCl将中间产物羧酸盐酸化得到羧酸Ⅶ-10。可选择的，如果需要时，通过本领域技术人员所熟知的方法可将中间体羧酸盐分离，或者制备游离羧酸的羧酸盐。
流程Ⅷ
a)COCl2于甲苯中，Na2CO3,H2O；b)β-丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐，DMAP，吡啶；c)CH3I,2,6-二甲基吡啶，DMF；d)BrCH2COBr,Et3N,CH2Cl2；e)NaH,DMF；f)CO,(Ph3P)2PdCl2,DIEA,2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐，NMP；g)H2,Pd/C,EtOH。
根据US 5403836和WO 9504057的流程，以从2-氨基-4-碘代苯甲酸(Ⅷ-1)开始而非自2-氨基-5-碘代苯甲酸开始，制备化合物Ⅷ-5。在一种惰性溶剂中(可选1-甲基-2-吡咯烷酮NMP)，在钯催化剂存在的条件下(优选(Ph3P)2PdCl2，在一氧化碳环境中，使Ⅷ-5与一种适当的胺如2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑反应得酰胺Ⅷ-6。根据是否需要中和，可使用一种添加的碱如二异丙基乙胺(DIEA)或吡啶。在本领域技术人员所熟知的标准氢化条件下，除去Ⅷ-6的苄酯可获得Ⅷ-7。可选择的，使用一种碱水溶液如LiOH于THF水溶液中或NaOH于甲醇或乙醇水溶液中，可以将苄酯皂化。用一种适当的酸如TFA或HCl将中间产物羧酸盐酸化可以得到羧酸。如果需要，采用本领域技术人员熟知的方法可将Ⅷ-7的中间体羧酸盐分离，或者制备羧酸的适当盐。
流程Ⅸ
a)β-丙氨酸乙酯盐酸盐，DMAP,吡啶；b)BrCH2COBr,Et3N,CH2Cl2；c)NaH,DMF；d)Lawesson’s试剂.,THF,50℃；e)CH3I,(n-Bu)4NHSO4,NaOH,CH2Cl2,H2O；f)炔丙胺，吡啶HCl，甲苯；g)CO,(Ph3P)2PdCl2,DIEA,2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐，NMP；h)LiOH,THF,H2O.
根据US 5403836和WO 9504057的流程，自4-碘代靛红酸酐(Ⅸ-1，见流程Ⅰ)而非自5-碘代靛红酸酐开始，制备化合物Ⅸ-6。根据流程ⅩⅢ中将ⅩⅢ-5转化为ⅩⅢ-7的步骤，将Ⅸ-6转化为Ⅸ-7。
流程Ⅹ
a)1-Boc-哌嗪，NaBH3CN,HCl,MeOH；b)4 M HCl/二氧六环,CH2Cl2；c)SOCl2,CH2Cl2；d)3,DIEA,DMF；e)1.0 N NaOH,MeOH.
易得的1-(乙氧基羰基甲基)-4-哌啶酮(Ⅹ-1,EP A0542363 A2)与可得自商业的1-Boc-哌嗪和一种适当的还原剂(优选氰基硼氢化钠)经还原胺化反应可得到胺Ⅹ-2。该反应通常在酸性催化下(常用HCl)和羟基溶液(如甲醇和乙醇)中进行。在适当的溶剂如CH2Cl2中，在酸性条件下(优选HCl/二氧六环或TFA)，除去Boc保护基团可得到胺Ⅹ-3。在极性溶剂中(优选DMF)，在一种适当的酸清除剂(如二异丙基乙胺DIEA)存在下，使其与2-(2-氯代乙基)苯并咪唑(Ⅹ-5)反应得到偶合产物X-6。在惰性溶剂如CH2Cl2中，在三苯基膦存在时，通过2-(2-羟基乙基)苯并咪唑与一种适当的卤代试剂(如亚硫酰氯或四氯化碳)反应可制备2-(2-氯代乙基)苯并咪唑。使用碱的水溶液如LiOH于THF水溶液中或NaOH于醇或乙醇水溶液中，除去Ⅹ-6的乙酯。用一种适当酸如TFA或HCl将中间体羧酸盐酸化以制备羧酸Ⅹ-7。可选择的，如果需要，根据本领域技术人员所熟知的方法可将中间体羧酸盐分离，或者制备游离羧酸的羧酸盐。
流程Ⅺ
a)2-(3-溴代丙基)苯并咪唑，DIEA,DMF；b)4M HCl/二氧六环CH2Cl2.
在极性溶剂(优选DMF)中，在一种适当的酸解离剂如二异丙基乙胺(DIEA)存在时，使易得的哌嗪衍生物Ⅺ-1(EPA 0537980Al)与易得的2-(3-溴代丙基)苯并咪唑(J.Org.Chem,1962,27,2165)反应得到偶合产物Ⅺ-2。在适当的溶剂如CH2Cl2中，在标准的酸性条件下(优选HCl/二氧六环或TFA)，除去叔-丁基酯保护基团得到羧酸Ⅺ-3。如果需要，根据本领域技术人员熟知的方法可制备该羧酸的适当的盐。
流程Ⅻ
a)2-(苯并咪唑基)丙酸，BOP-Cl,NMM,CH2Cl2；b)LiOH,THF,H2O；c)β-丙氨酸苄酯，EDC,HOBt·H2O,NMM,CH2Cl2；d)H2,10％Pd/C,AcOH,THF,H2O.
按照Beavers等(WO 95/25091，实施例1)的流程制备Ⅻ-4，但以(2-苯并咪唑基)丙酸代替Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH。
流程ⅩⅢ
a)2-(氨基甲基)苯并咪唑，Et3N，苯；b)1.0N LiOH,MeOH,H2O；c)β-丙氨酸乙酯，BOP,Et3N,CH3CN。
在1H-异吲哚-5-甲酰胺，2,3-二氢-N-(2-羧基-乙基)-2-[2-(哌啶基)乙基]-3-氧代(制备1-12,EPA 0540334 A1)的制备的-般条件下，使一种适当的官能化的胺如2-(氨基甲基)苯并咪唑与4-溴代甲基苯-1,3-二羧酸二甲酯(ⅩⅢ-1；如EP 0540334Al中所合成)反应得到ⅩⅢ-2。使用碱的水溶液如LiOH于THF水溶液中或NaOH于甲醇或乙醇水溶液中，将ⅩⅢ-2的甲酯水解，然后用适当的酸如TFA或HCl将中间体羧酸盐酸化得到羧酸ⅩⅢ-3。用例如EDC和HOBt、SOCl或BOP试剂将ⅩⅢ-3的羧酸转化为该羧酸的一种活化形式，随后该活化形式在适当的溶剂如DMF、CH2Cl2或CH3CN中与一种适当的胺如β-丙氨酸乙酯反应得到ⅩⅢ-4。根据是否需要酸中和，使用一种添加的碱如二异丙基乙胺((i-Pr)2NEt)或吡啶。将羧酸转化为酰胺的许多其它方法是已知的，且在标准参考书如“Compendium of OrganicSynthetic Methods”第Ⅰ-Ⅵ卷，(Wiley-Interscience出版)，或Bondansky,“The Practice of Peptide Synthesis”(Springer-Verlag出版)中可找到。如上所述的酯水解将ⅩⅢ-2转化为ⅩⅢ-3，然后得到ⅩⅢ-5。可选择的，如需要，根据本领域技术人员熟知的方法可将ⅩⅢ-5的中间体羧酸盐分离或者制备游离羧酸的羧酸盐。
流程ⅪⅤ
a)(Boc)2O,NaOH,1,4-二氧六环H2O；b)BrCH2CO2Bn,K2CO3,丙酮；c)4MHCl/二氧六环；d)2-(苯并咪唑基)乙酸d,EDC,DIEA,DMF；e)H2,5％Pd/C,MeOH.
在二氧六环水溶液中，用碳酸氢二叔丁酯和氢氧化钠处理ⅩⅣ-1得到ⅩⅣ-2，在丙酮中用溴代乙酸苄酯和碳酸钾将ⅩⅣ-2上的氧烷基化得到ⅩⅣ-3。用氯化氢在二噁烷中除去ⅩⅣ-3上的Boc基团，所得ⅪⅤ-4于DMF中用2-(苯并咪唑基)乙酸、EDC和DIEA在氮上酰化得到得ⅪⅤ-5。在甲醇中用氢和Pd/C处理将ⅩⅣ-5中的苄酯裂解得到ⅪⅤ-6。
流程ⅩⅤ
a)2-(苯并咪唑基)乙酸，EDC,DIEA,DMF；b)NaOH,H2O,CH3OH.
在适当的溶剂中(如DMF或乙腈中)，在EDC和DIEA存在时，使Ⅺ-1(如Alig等于EPA0372486中所述制备)与适当取代的羧酸如2-(苯并咪唑基)乙酸缩合。将羧酸转化为酰胺的许多其它方法是已知的，且在标准参考书如“Compendium of Organic Synthesis”第Ⅰ-Ⅵ卷(Springer-Verlag出版)中可找到。通过在适当的溶剂如甲醇水溶液中，用适当的试剂如氢氧化钠进行皂化可以完成酯的水解。可选择的，在适当的溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中，用适当的催化剂如Pd/C和氢处理，可将苄酯转化为酸。
流程ⅩⅥ
a)2-(苯并咪唑基)乙酸，EDC,DIEA,DMF；b)TFA
在适当的溶剂如DMF或乙腈中，在EDC和DIEA存在时，使ⅩⅥ-1(如Aeig等，EPA 0505868所述制备)与一种适当的羧酸如(2-苯并咪唑基)乙酸缩合得到ⅩⅥ-2。将羧酸转化为酰胺的许多其它方法是已知的，且在标准参考书中，如“Compendium of Organic Synthesis”第Ⅰ-Ⅵ卷(Springer-Verlag出版)中可找到。用三氟代乙酸或氯化氢完成ⅩⅥ-2中酯的水解以得到ⅩⅥ-3。可选择的，在适当的溶剂如甲醇中，用适当的试剂如1NNaOH可以皂化ⅩⅥ-2中的酯。
流程ⅩⅦ
a)2-(苯并咪唑基)乙酸，EDC,DIEA,DMF；b)TFA,CH2Cl2
使ⅩⅦ-1(如Sugihara等所述制备，EP0529858)与适当的取代的羧酸如(2-苯并咪唑基)乙酸缩合得到ⅩⅦ-2，根据Sugihara等(实施例59)的一般流程，用TFA将叔-丁酯裂解以得到ⅩⅦ-3。将羧酸转化为酰胺的许多其它方法是已知的，且在标准参考书，如“Compendium ofOrganic Synthesis”第Ⅰ-Ⅵ卷(Springer-Verlag出版)中可找到。
流程ⅩⅧ
a)4-[2-(苯并咪唑基)甲基]苯酚，Cs2CO3,DMF；b)TFA按照Himmelsbach等的一般方法(实施例3(51))，用适当的取代苯酚如4-[2-(苯并咪唑基)甲基]苯酚(根据Wahlgren和Addison的一般流程制备，J.Heterocycl.Chem,1 989,26,541-3)处理化合物ⅩⅧ-1(如Himmelsbaeh等所述制备，Australian Patent Application AU-A-86926/91，实施例Ⅵ(28))得到ⅩⅧ-2。根据Himmelsbach等的一般流程(实施例7(3))，用1N NaOH于CH3OH中将ⅩⅧ-2中的叔丁酯水解得到ⅩⅧ-3。可选择的，用TFA或HCl将叔丁酯裂解。
流程ⅩⅨ
a)HO-CCH2Ph-4-CE2CH2CO2CH3,Ph2POCl,Et3N,DMAP,THF；b)NaH,DMF,BrCH2CO2CH3；c)KOt-Bu,TH-F,DMF；d)KOt-Bu,CH3I,DMF；e)LiOH,THF,H2O.
采用Linz等(EP 0567968)的流程制备ⅩⅨ-5，但用(2-苯并咪唑基)甲胺代替4-氰基苯胺。
流程ⅩⅩ
a)ClCH2CO2Et,Et3N,DMF；b)BBr3；c)(CF3SO)2O；d)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；e)H2N-R,EDC/HOBt,DIEA,DMF；f)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；g)1N NaOH,HOEt如M.J.Fisher等所述(EP 0635492,Jan,25,1995),流程ⅩⅩ提供了一种制备作为可仿效的纤维蛋白原受体拮抗剂的1,2,3,4-四氢异喹啉化合物的方法。如前所述，根据D.J.Shall和G.L.Grunewald(J.Med.Chem.1987,30,2208-16)所述的方法制备6-甲氨基-3,4-二氢异喹啉如化合物ⅩⅩ-1。在叔胺存在时，用卤代乙酸酯处理异喹啉得到2-乙酸酯如ⅩⅩ-2所代表的。采用本领域所知的方法用BBr3将6-甲氧基化合物转变成相应的6-羟基化合物，然后用三氟磺酸酐将其转化为三氟甲磺酸盐。通过钯催化的羰基化反应得到6-羧基化合物如化合物ⅩⅩ-5，应用一种标准的胺键形成试剂，将ⅩⅩ-5与胺如(2-苯并咪唑基)乙酸缩合得到所需要的胺如化合物ⅩⅩ-6。皂化得到ⅩⅩ-7，可选择的，钯催化的与三氟甲磺酸酯如ⅩⅩ-4的羰基化反应可以被所述的氨基甲基化合物截获，经皂化后，获得相应的6-(2-苯并咪唑基)甲基氨基羰基化合物ⅩⅩ-7。
流程ⅩⅪ
a)1.LiN(TMS)2,2.ClCH2CO2Et,DMF；b)BBr3；c)(CF3SO2)2O；d)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；e)H2N-R,EDC/HOBt,DIEA,DMF；f)H2N-RCO,Pd(OAc)2,PPh2,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；g)1N NaOH,HOEt流程ⅩⅪ提供了一种制备3,4-二氢异喹啉-1-酮(作为可例证性的纤维蛋白原受体拮抗剂)的方法(如M.J.Fisher等所述,EP 0635492,Jan.25,1995)相应的，用碱如LiN(TMS)2和卤代乙酸酯处理1-氧代化合物ⅩⅪ-1(按D.J.Sall和G.L.Grunewald所述方法制备，J.Med.Chem.1987,30,2208-2216)得到2-乙酸酯如化合物ⅩⅪ-2。然后将1-氧代化合物应用于流程ⅩⅩ所采用的一系列相似的反应，取代相应的1-氧代类似物，如流程ⅩⅪ所示，得到ⅩⅪ-7。如与流程ⅩⅩ中相同，可选择的，将钯催化的与三氟甲磺酸酯的羰基化反应如化合物ⅩⅪ-4用胺截获，经皂化后，获得ⅩⅪ-7。
流程ⅩⅫ
a)RCO-X；b)TFA/CH2Cl2流程ⅩⅫ提供了作为例证性纤维蛋白原受体拮抗剂的6-酰氨基四氢化萘化合物的制备方法(如M.J.Fisher等所述，EP0635492,Jan.25,1995)。如前所述，将6-氨基-2-叔-丁基氧基羰基-四氢化萘-1-酮如化合物ⅩⅫ-1(根据M.J.Fisher等所述方法制备，EP0635492,Jan.25,1995)与一种羧酸的活化的衍生物如(2-苯并咪唑基)乙酸的活性衍生物缩合，经去酯化后，得到酰胺如ⅩⅫ-2。
流程ⅩⅩⅢ
a)CF3SO2O；b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；c)H2N-R,EDC/HOBt,DIEA,DMF；d)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；e)1NNaOH,HOEt流程ⅩⅩⅢ提供了一种作为可仿照的纤维蛋白原受体拮抗剂的6-氨基酰基四氢化萘化合物的制备方法(如M.J.Fisher等所述,EP0635492,Jan.25,1995)。如前所述，用三氟甲磺酸酐处理乙氧基羰基甲基-6-氢-四氢化萘-1-酮如化合物ⅩⅩⅢ-1(根据M.J.Fisher等所述方法制备，EP0635492,Jan.25,1995)得到三氟甲磺酸酯如化合物ⅩⅩⅢ-2，将其应用于钯催化的羰基化反应得到羧酸如化合物ⅩⅩⅢ-3，然后将其与酰胺缩合，经去酯化后即得6-氨基酰基化合物ⅩⅩⅢ-5。可选择的，钯催化的与三氟甲磺酸酯的如化合物ⅩⅩⅢ-2的羰基化反应可以被所述的胺化合物截获，经皂化后即可得到相应的6-氨基酰基化合物ⅩⅩⅢ-5。
流程ⅩⅩⅣ
a) BrCH2CO2Et,K2CO3,NaI；b)1.DBU,EtOH,2.HCl,EtOH；c)DiBAL,-78℃；d)NaH,THF；e)H2,10％Pd-C；f)R2CO-X；g)1N NaOH,MeOH流程ⅩⅩⅣ提供了一种作为可仿照的纤维蛋白原受体拮剂的5-酰氨基苯并呋喃和5-酰氨基二氢苯并呋喃化合物的制备方法(如M.L.Denney等所述，EP0655439,31/5/95)。因此，用卤代乙酸酯处理4-硝基水杨醛如化合物ⅩⅩⅣ-1得到苯氧乙酸酯如化合物ⅩⅩⅣ-2。用碱如DBU处理醛可获得2-烷氧基羰基呋喃例如化合物ⅩⅩⅣ-3。用例如DiBAL将2-烷氧基羰基还原成醛。通过Wittig反应可获得2-丙烯酸酯如化合物ⅩⅩⅣ-4，然后将其还原为苯并呋喃-2-丙酸酯如化合物ⅩⅩⅣ-5和二氢苯并呋喃-2-丙酸酯如化合物ⅩⅪⅤ-6。胺ⅩⅩⅣ-5与羧酸的活化的衍生物缩合经去酯化后成酰胺5ⅩⅩⅣ-8。可选择的，胺ⅩⅩⅣ-6与羧酸的活化的形式缩合经去酯化后成酰胺ⅩⅩⅣ-7。
流程ⅩⅩⅤa
a)1．TBDMS-Cl，咪唑；b)DiBAl-H,-78℃,d)NaH,THF；e)H2,5％Pd-C；f)Et4N+F-
流程ⅩⅩⅤb
a)(CF3SO2)2O；b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；c)H2N-R,EDC/HOBt,DIEA,DMF；d)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh2,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2Oe) 1NNaOH,EtOH
流程ⅩⅩⅤc
a)(CF3SO2)2O；b)CO,Pd(OAc)2,PPh3,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2O；c)H2N-R,EDC/HOBt,DIEA,DMF；d)H2N-R,CO,Pd(OAc)2,PPh2,DIEA,NMP,NH4HCO3,H2Oe)1NNaOH,EtOH流程ⅩⅩⅤ提供了一种制备作为可仿照的纤维蛋白原受体拮抗剂的5-氨基酰基苯并呋喃和5-氨基酰基二氢苯并呋喃化合物的方法(如M.L.Denney等所述，EP 0655439,31/5/95)。因此，用TBDMS-Cl处理5-羟基苯并呋喃-2-羧酸酯如ⅩⅩⅤa-1(以M.L.Denney等的方法制备，EP 0655439,31/5/95)可得到酯的TBDMS衍生物ⅩⅩⅤa-2。将酯还原成如醛化合物ⅩⅩⅤa-3。通过Wittig反应得到丙烯酸酯ⅩⅩⅤa-4。通过催化还原得到苯并呋喃-2-乙酸酯和二氢苯并呋喃-2-乙酸酯。通过本领域所知的方法，将每一酯的甲硅烷基醚基团裂解可获得苯并呋喃-2-乙酸酯ⅩⅩⅤa-5或二氢苯并呋喃-2-乙酸酯ⅩⅩⅤa-6。
如流程ⅩⅩⅤb和ⅩⅩⅤc中所见，通过钯催化的羰基化反应，可分别将每一醇转化为羧酸如化合物ⅩⅩⅤb-2或ⅩⅩⅤc-2，然后它们分别与胺缩合经去酯化后，得到酰胺ⅩⅩⅤb-4或ⅩⅩⅤc-4。可选择的，钯催化的与三氟甲磺酸酯如ⅩⅩⅤb-1或ⅩⅩⅤc-1的羰基化反应可用所述氨基甲基化合物截获，经去酯化后，得到相应的6-氨基酰基化合物ⅩⅩⅤb-4或ⅩⅩⅤc-4。
这里所用的酰胺偶联试剂是表示可用来形成肽键的试剂。典型的偶联方法使用碳二亚胺、活化的酸酐和酯及酰卤。典型的试剂如EDC、DCC、DPPA、PPA、BOP试剂、HOBt、N-羟基琥珀酰亚胺和草酰氯。
形成肽键的偶联方法在本领域是众所周知的。Bodansky等于THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS(Springer-Verlag,Berlin,1984)、Ali等于J.Med.Chem.,29,984(1986)和J.Med.Chem.,30,2291(1987)中所提出的肽合成的方法普遍阐明了工艺技术，在这里引入作为参考。
典型的，任选的在催化剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)和二甲基氨基吡啶(DMAP)存在时，使用一种适当的碳二亚胺偶联剂如N’,N’二环己基羰二亚胺(DCC)将胺或苯胺通过其游离氨基基团偶联至一种适当的羧酸底物。其它方法也是适当的，例如，形成适当的被保护的所述底物的游离羧基的活化的酯、酸酐或酰卤，然后任选地在碱存在时与适当的被保护的胺的游离酰反应。例如，在无水溶剂中如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)，在碱如N-甲基吗啉、DMAP或三烷基胺存在时，用氯代甲酸异丁酯处理保护的Boc-氨基酸或Cbz-脒基苯甲酸形成“活化的酸酐”，随后使其与第二种被保护的氨基酸或苯胺的游离胺反应。
式(ⅩⅨ)和(ⅩⅩ)化合物是商业易得的，或者采用本领域已知的方法制备如这里所说明的公开标准参考书中的方法，如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODUS第Ⅰ-Ⅵ卷(Wiley-Interscience)。制备苯并咪唑的常用方法公开于Nestor等，J.Med.Chem.1984,27,320。制备式(ⅩⅩ)化合物的代表性的方法本领域也是已知的，且可于EP-A 0381033中发现。
所述化合物的酸加成盐可由其母体化合物与一种过量的酸如氢氯酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸在适当的溶剂中以标准的方式制备。部分化合物形成可接受的内盐或两性离子化合物。通过用过量的碱性试剂(如含有适当阳离子的氢氧化物，碳酸盐或醇盐)或用适当的有机胺处理母体化合物制备其阳离子盐。药学上可接受的盐中存在的阳离子的特殊例子如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4+。
本发明也提供一种药学组合物，它包括基于式(Ⅰ)-(Ⅴ)和式(ⅩⅪ)-(ⅩⅩⅫ)的化合物和一种药学上可接受的载体。因此，式(Ⅰ)-(Ⅴ)和式(ⅩⅪ)-(ⅩⅩⅫ)的化合物可用于药物的生产。如前所述制备式(Ⅰ)-(Ⅴ)和式(ⅩⅪ)-(ⅩⅫ)化合物的药学组合物可制成溶液或冻干粉针形式用于胃肠外给药。粉末在使用前可加入适当的稀释剂或其它药学上可接受的载体复制。液体剂型可以是一种缓冲的、等渗的、水溶液性溶液。合适的稀释剂的例子有等渗的生理盐水溶液、标准的5％葡萄糖水溶液或缓冲的醋酸钠或酯酸铵溶液。这样的组方特别适用于胃肠外给药，但也可用于口服给药或者含在定量吸入器中或雾化器中吸入法给药。如果需要可加入其它辅如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
可选择的，这些化合物可以装入胶囊、压成片剂或制成乳剂或糖浆剂用于口服给药。可加入药学上可接受的固体或液体载体以增加或稳定液组合物或使组合物容易制备。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白陶土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水或水。载体也包括缓释成份如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，单独使用或加上蜡。固体载体的量是变化的，但优选在每个剂量单位约20mg到约1g之间。依据药剂学上传统工艺来制备，对于片剂，如果需要时，包括研磨、混合、制粒和压片；或者对于硬胶囊包括研磨、混合或填充、当使用液体载体时，制备的形式为糖浆剂、酏剂、乳剂或水溶液性或非水溶液性的混悬液。这样一种液体形式可以直接口服给药或填装进软明胶胶囊。
对于直肠给药，本发明的化合物也可以与辅料如可可油、甘油、明胶或聚乙二醇结合，塑制成栓剂。
此处所述的化合物是玻体蛋白受体拮抗剂，可用于治疗其病理学归因于配体或细胞玻连蛋白受体相互作用的疾病。例如，这些化合物用于治疗其中骨基质丢失产生病理的疾病。所以，这些化合物可用于治疗骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、Paget’s疾病、恶性高钙血症、骨转移而产生的溶骨损害。由于固定术或性激素缺乏而导致的骨丢失。本发明的化合物相信也有以下用途抗肿瘤剂、抗血管生成剂、抗炎剂及抗转移剂，所以可用于动脉粥样硬化症和再狭窄的治疗。
该肽可以口服或注射给病人用药，在这种情况下，药物的浓度应足够于抑制骨的重吸收或其它的此类适应症。含有此肽的药学组合物给药的口服剂量为大约0.1到大约50mg/kg之间，应以与病人疾病一致的方式。优选口服剂量为大约0.5到大约20mg/kg。对于急性治疗，应优选肠道外给药。在5％葡萄糖水或生理盐水或适当赋形剂的相似组方中的所述肽的静脉输液是最有效的，尽管肌肉内团块(bolus)药物注射也是有用的。典型的，胃肠外剂量为大约0.01到大约100mg/kg；优选在0.1到20mg/kg之间。化合物每天给药一到四次，以达到日总剂量大约0.4到大约400mg/kg/天的水平。通过比较试剂的血液水平与产生治疗效果所需的浓度，本领域的技术人员可以较易确定化合物给药的精确水平和方法。
化合物可以通过几个生物学检验中的一个实验以确定要求达到预定药理作用的化合物浓度。
玻连蛋白结合抑制试验固相[3H]-SK&F-107260与αvβ3之结合用含有1mMCaCl2、1mMMnCl2、1mM MgCl2(缓冲液A)和0.05％NaN3的缓冲液T稀释在缓冲液T(含有2mM CaCl2和1％辛基葡萄糖苷)中的人胎盘或人血小板αvβ3(0.1-0.3mg/ml)，然后以每孔0.1ml立即加到96孔ELISA平板(Coming,New York,NY)中，每孔加入0.1-0.2μg的αvβ3。该平板于4℃过夜孵育。实验时，用缓冲液A洗涤孔眼一次，用在同样缓冲液中的3.5％牛血清白蛋白0.1ml在室温下孵育1小时。孵育后的孔内容物被完全抽出，用0.2ml缓冲液A洗涤两次。
化合物溶于100％DMSO得到2mM的储备液，将其用结合缓冲液(15mM Tris-HCl(pH 7.4),100mM NaCl,1mM CaCl2,1mMMnCl2,1mM MgCl2)稀释使最后化合物的浓度为100μM。该溶液然后稀释至所需要的化合物最终浓度。未标记的拮抗剂的各种浓度(0.001-100μM)分别以三份加入孔眼中，然后加入5.0mM的[3H]-SK&F-107260(65-86Ci/mmol)。
平血在室温下孵育1小时。孵育后孔内容物被完全抽出，以孔到孔的方式用0.2ml冰冷的缓冲液A洗涤一次。用0.1ml的1％SDS溶解受体，加入3ml Ready Safe到Beckman LS Liquid ScintillationCounter中，以40％的效率通过液体闪烁计数计算结合的[3H]-SK&F-107260。在2μM SK&F-107260存在时测定[3H]-SK&F-107260的非特殊结合，应一致性的少于总放射性配体输入的1％。通过由LUNDON-2程序所改进的非线性、最小二乘图解法程序测定IC50(抑制[3H]-SK&F-107260 50％结合的拮抗剂的浓度)。根据下列方程计算Ki(拮抗剂的解离常数)Ki=IC50/(1+L/Kd)，其中L和Kd分别是[3H]-SK&F-107260的浓度和解离常数。
在浓度范围大约为0.001到50微摩尔时，本发明的化合物可以抑制玻连蛋白与SK&F-107260的结合。
以本领域中的检验标准也可以对本发明的化合物进行体内和体外骨重吸收的实验，用于评价骨形成的抑制，例如公开于EP 528587的凹痕形成检验，也可以用人的破骨细胞代替大鼠的破骨细胞和用卵巢切除术的大鼠模型完成实验(Wronski等发表于Cell and Materials1991,sup.1,69-74)。血管平滑肌细胞迁移检测使用大鼠和人的主动脉平滑肌细胞。在Transwell细胞孵育室中通过使用一种有8μm孔(Costar)的聚碳酸酯膜来监测细胞迁移。滤器较低的表面用玻连蛋白包被。细胞以2.5-5.0×106个细胞/ml的浓度悬浮于补充有0.2％牛血清白蛋白的DMEM中，且在20℃时先用各种浓度的实验化合物预处理20分钟。单独的溶剂用做对照。0.2ml细胞悬浮液被置于孵育室上层。下层含有以0.2％牛血清白蛋白补充的0.6ml DMEM。孵育于37℃在95％空气/5％CO2气体中进行24小时。孵育后，轻轻刮去滤器上表面上的未迁移细胞。然后将滤器定置于甲醇中，用10％Giemsa着色剂染色。可通过a)数出已适移到滤器下表面的细胞数或通过b)用10％乙酸提取已染色细胞，然后于600nm测定吸收度两种方法测定迁移。甲状旁腺切除术大鼠模型每一实验组包括5-6只雄性Sprague-Dawley大鼠。使用前7天将这些大鼠进行甲状旁腺切除(由卖主进行，Taconic Farms)。使用前24小时(即尾静脉取血后置于肝素抗凝试管中后)立即测定全部血中循环的离子钙的浓度。选择包括那些离子钙水平(Cika-Comingmodel 634钙pH分析仪测定)是1.2mM/E的大鼠。然后大鼠的饮食为不含钙的食物和去离子水。实验开始时，大鼠的体重为大约100g。测定基础钙水平，然后大鼠以单次静脉(尾静脉)药团块注射的方式给以对照载体(盐水)或化合物(溶解于盐水中)，然后立即单次皮下注射入甲状旁腺激素1-34肽(hPTH1-34，剂量为0.2mg/kg在盐水中/0.1％牛血清白蛋白，Bachem,Ca)或PTH载体。化合物/PTH给药后2小时测定血钙对PTH的响应(和化合物对这种响应的任何效果)。大鼠尺骨漂移模型实验开始时，每一实验组包括8-10只雄性的体重大约为30-40g的Sprague-Dawley或Wistar大鼠。被试验的试剂以适当的途径给药7天，日剂量单次或多次给药。第一次剂量给药之前，给予大鼠单次剂量的荧光标记物(四环素25mg/kg，或钙黄绿素10mg/kg)，用以标记在当时的时间点骨形成表面的位置。化合物给药完成后，杀死大鼠和在肘处切掉两前肢，在踝关节处切掉脚，剥除皮肤。冷冻样品且将其垂直安放于切片机卡盘上。在恒温切片机上将尺骨中间部位的交叉部分切片。在皮质骨的中-背部位以形态测定法测定骨重吸收的比率。测定方法如下骨膜表面骨被重吸收的量等于骨膜表面向标记处移动的距离，标记处与第0天内膜骨形成表面相合并。通过从第0天的宽度减去骨内膜表面和标记处之间骨的宽度计算该距离；将结果除以7即为每天以微米计的重吸收比率。人体破骨细胞重吸收检验(“PIT检验”)·从液氮储存器中取出破骨细胞瘤衍生的细胞悬浮液的可分量，迅速于37℃升温，在PRMI-1640介质中离心洗涤一次(1000rpm,5min,4℃)。·抽出介质，用鼠的抗-HLA-DR抗体代替，该抗体用RPMI-1640以1∶3稀释。在冰上孵育30分钟，且不时搅拌细胞混悬液。·细胞用冷的RPMI-1640通过离心(1000rpm,5min,4℃)洗涤两次，细胞被转移至已消毒的15ml离心管中。在改良的Neubauer计数室中数出单核细胞的数量。·从储存瓶中取出以羊的抗-鼠IgG包被的足够的磁珠(5/单核细胞)，置入5ml新鲜介质中(除去可能存在的有毒的叠氮化物)。将磁珠固定在磁铁上以除去介质，再用新鲜介质替换。·磁珠与细胞混合，混悬液于冰上孵育30分钟，不断搅拌混悬液。·包被磁珠的细胞被固定在磁铁上，剩余的细胞(破骨细胞丰富部分)被倒入已消毒的50ml离心管中。·将新鲜介质加入包被磁珠的细胞中以使被吸附的破骨细胞脱离。该洗涤过程重复10次。包被珠子的细胞被弃掉。·使用一大孔的一次性的塑料Pasteur来放置装有样品的室箱，在计数室中数出破骨细胞。·通过离心使细胞成小丸，在EMEM介质将破骨细胞浓度调节为1.5×144ml，用10％胎牛血清和1.7g/l的碳酸氢钠补充。·细胞混悬液(每次处理)的每份量3ml被倒入15ml离心管中。通过离心将细胞成小丸。·经适当处理的3ml加到每一管中(在EMEM介质中稀释至50μM)。也包括适当的载体对照、阳性对照(87 MEM1介质中稀释至100μg/ml)和一种同型对照(IgG2a稀释至100μg/ml)。37℃孵育30分钟。·细胞的每分量0.5ml接种到无菌的48-孔平板的牙质薄片上，在37℃孵育2小时。每次处理都监测为一式四份。·经六次更换的温PBS(在六孔平板中10ml/孔)洗涤薄片，然后置于新的处理或对照。37℃孵育48小时。抗酒石酸盐的酸性磷酸酯酶(TRAP)方法(破骨细胞谱系的细胞选择性着色剂)。·在磷酸盐缓冲盐水中洗涤薄片，在2％的gluteraldehyde(戊二醛)(在0.2M的二甲基胂酸钠中)中固定5分钟。·水中洗涤它们，在37℃时TRAP缓冲液中孵育5分钟。·冷水中洗涤后，将其于4℃在冷乙酸盐缓冲液/坚牢红garnet中孵育5分钟。·过量的缓冲液被抽干，薄片经水洗涤后空气干燥。·用亮区显微镜计数TRAP阳性破骨细胞，然后用超声处理从牙质表面除去破骨细胞。·用Nikon/LasertecILM21W同焦点显微镜测定凹痕体积。人破骨细胞再吸收和粘连检验使用得自破骨细胞瘤组织的正常人破骨细胞进行凹痕吸收和粘连检验已经发展起来并形成标准化。破骨细胞群用磁珠(Dynal Inc,NY)非选自破骨细胞瘤细胞混液。这些磁珠用鼠的单克隆抗体包被，该抗体可识别人体Ⅱ型主要组织相容性抗原，上述抗原存在于细胞混悬液中。使用磁铁自细胞混合物中除去可表达该抗原并随后与磁珠结合的细胞。然后将富含破骨细胞的混悬液准备好用于详述于下的检验中。吸收检验(用ELISA读出法)将富含破骨细胞的制备物与实验化合物(4剂量)或对照物一起于37℃预孵育30分钟。然后将其接种于小牛皮质骨薄片上，该薄片在48-孔组织孵育平板的孔中，并在37℃进一步孵育2小时。该骨薄片用六次更换的温磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤以除去未粘连细胞，然后将其重新置于含有新制化合物或对照物的48孔平板的孔中。然后将组织孵育平板于37℃孵育48小时。将每一孔中的上清液抽出置于不同的试管中，于能够测定在重吸收过程中释放出的胶原多肽的竞争性的ELISA中进行监测。这是一种可获自商业的ELISA(Osteometer,Denmark)，它含有一种可特异性地与一种8-氨基酸系列(Glu-Lys-Ala-His-Asp-Gly-Gly-Arg)反应的兔抗体，上述氨基酸系列存在于Ⅰ型胶原的α1-链的羧基-末端尾肽中。结果表示为与载体对照物比较的吸收抑制。
粘连检验得自破骨细胞瘤的破骨细胞与化合物(4剂量)或对照物一起于37℃预孵育30分钟。然后将细胞接种于包有osteopontin的破片上(人或鼠的osteopontin，2.5ug/ml)并于37℃孵育2小时。在PBS中剧烈洗涤玻片除去未粘连细胞，保留在玻片上的细胞于丙酮中固定。对破骨细胞的耐酒石酸盐的酸性磷酸酶(TRAP)进行染色，该酶为显性细胞的一种选择性标记，然后通过光学显微镜计数。结果表示为与载体对照物比较的粘连抑制％。RGD-介导的GPⅡb-Ⅲa结合的抑制GPⅢb-Ⅲa的纯化在3％的辛基葡萄糖苷、20mM Tris-HCl,pH 7.4 140mM NaCl,2mM CaCl2中，在4℃时轻轻搅拌2小时，将10单位的过时的已洗涤的人血小板(得自Red Cross)溶解。溶解产物以100000g离心1小时。所得上清液被加到5ml的经20mM Tris-HCl,pH 7.4 140mM NaCl,2mM CaCl21％辛基葡萄糖苷(缓冲液A)的预平衡的小扁豆植物凝血素琼脂凝胶4B柱(E.Y.Labs)。2小时孵育后，用50ml冷缓冲液A洗涤柱子，用含有10％葡萄糖的缓冲液A洗脱保留植物凝血素GPⅡb-Ⅲa。所有过程都在4℃进行。根据SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳所示，所得到的GPⅡb-Ⅲa纯度＞95％。脂质体中GPⅢb-Ⅲa的结合在氮气流下，将磷酯酰丝氨酸(70％)和卵磷脂(30％)(AvantiPolarLipids)的混合物干燥在玻璃管管壁上。将纯化的GPⅡb-Ⅲa被稀释到最终浓度为0.5mg/ml，且以蛋白磷脂的比例为1∶3(w∶w)与磷脂混合。混合物重新混悬，且在超声溶中超声处理5分钟。使用12000-14000分子量的截断透析管，将混合物对1000倍过量的50mMTris-HCl,pH 7.4,100mM NaCl,2mM CaCl2(更换2次)过夜透析。含有GPⅡb-Ⅲa的脂质体以12000g离心15分钟，且再混悬于透析缓冲液中，最终蛋白质的浓度为大约1mg/ml。脂质体贮存于-70℃直至需要时。
与GPⅡb-Ⅲa的竞争结合使用[3H]-SK&F-10726作为RGD-类型的配体，以间接竞争结合的方法检测与纤维蛋白原受体(GPⅡb-Ⅲa)的结合。使用0.22μm的亲水性微孔膜，在96孔过滤平板装置(Millipore Corporation,Bedford,MA)中完成结合检测。孔眼在室温下用0.2ml的10μg/ml聚赖氨酸(SigmaChemical Co.,St.Louis,MO)预包被1小时以阻断非特异性的结合。未标记的苯并二氮杂_的各种浓度一式四份加到孔眼中。[3H]-SK&F-10726以最终浓度4.5nm加到每一孔眼中，然后加入1μg的GPⅡb-Ⅲa的含有纯化的血小板脂质体。混合物在室温下孵育1小时。通过使用Mullipore过滤多支管过滤，将GPⅡb-Ⅲa-结合[3H]-SK&F-10726与未结合的分离，然后用冰冷的缓冲液洗涤(2次，每次0,2ml)。在1.5mlReady Solve(Beckman nstrucments,Fullerton,CA于Beckman液体闪烁计数器(Model LS 6800)中以40％的效率计数仍然保留于滤器上的结合的放射活性。在20μm未标记的SK&F-10726中测定非特异性结合，应保持一致的小于加到样品中总放射性的0.14％。所有的数据点都是四份测定值的平均值。
通过非线性最小二乘图解法程序分析竞争性结合的数据。该方法可以提供拮抗剂的IG50(在平衡时抑制[3H]-SK&F-107260定结合50％时的拮抗剂的浓度)。IG50与拮抗剂的平衡解离常数(Ki)有关，根据Chemg和Prusoff方程Ki=IC50/(1+L/Kd)，其中L是用于竞争结合检验的[3H]-SK&F-107260的浓度(4.5nM)，Kd是[3H]-SK&F-107260的解离常数，Scatchard分析测定为4.5nM。
本发明的化合物抑制玻连蛋白与SK&F007260的结合，对玻连蛋白受体该化合物的Ki为大约10倍于对纤维蛋白原受体的值。优选化合物具有的Ki值对玻连蛋白受体30倍于对纤维蛋白原受体。最优选化合物具有的Ki值对玻连蛋白受体100倍于对纤维蛋白原受体。
后面的实施例绝不意欲限制本发明的范围，而是用于描述怎样制备和使用本发明的化合物。对于本领域中技术人员，许多其它实施方案也是显而易见的。
一般情况可分别用Brkuer AM 250或Bruker 400光谱仪于250或400MHz记录核磁共振谱。CDCl3是氘氯仿，DMSO-d6为六氘二甲基亚砜，CD3OD为四氘甲醇。以从内标四甲基硅烷向低场偏移百分分之几(δ)记录化学位移。NMR数据的缩写如下S=单峰、d=双峰、t=三峰、q=四峰、m=多峰、dd=双双峰、dt=三双峰、app=明显的、br=宽峰。J代表于Hertz测定的NMR偶和常数。于Perkin-Elmer 683红外光谱仪上记录连续波段红外(IR)光谱。于Nicolet Impact400D红外光谱仪上记录Fourier转移红外(FTIR)光谱。以发射方式记录IR和FTIR光谱，以波长的倒数(cm-1)记录红外等的位置。用快速原子轰击(FAB)或电子喷雾(ES)离子化技术，于VG70FE，PE Syx API Ⅲ或VG ZAB HF仪器上记录质谱。使用Perkin-Elmer240C元素分析仪可获得元素分析。于Thomas-Hoover熔点仪测定熔点且被修正。以摄氏度来记录所有的温度。
Analtech Silica Gel GF和E.Merck.Silica Gel 60 F-254薄层板被用于薄层色谱法。快速和重力色谱于E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行。分析和制备HPLC于Rainin或Beckman色谱仪上进行。ODS指一种十八烷甲硅烷基衍生的硅胶层析固定相。5μApex-ODS指具有标定粒子大小为5μm的十八烷基甲硅烷基衍生的硅胶层析固定相，它是由Jones Chromatography Littleton,Colorado生产的。YMCODS-AQ_是一种由YMC Co.Ltd.,Kyoto,Japan注册的商标，也是一种ODS色谱固定相。PRP-1_是Hamilton Co.,Reno,Nevada的注册商标，是一种聚合体(苯乙烯-二乙烯基苯)色谱固定相。Celite_是由酸洗的硅藻土组成的助滤剂，是Manville Corp.,Denver,Colorado的注册商标。
根据Bondinell等于WO 93/00095的方法制备(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(2S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(2R)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(±)-7-羧基-4-异丙基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(±)-7-羧基-3-氧代-2-(2-苯基乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(±)-8-羧基-2-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂_-4-乙酸甲酯、(±)-7-氨基-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯和4-氟-3-甲基苯甲酸叔丁酯。根据P50256-1制备(±)-7-羧基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(±)-7-羧基-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(±)-7-羧基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯、(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸，2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐和4-氮杂-5-甲基-2-(甲基氨基)甲基苯并咪唑。
制备12-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐的制备a)2,3-二氨基-6-甲基吡啶将10％Pd/C(3.2g,3mmol)加至2-氨基-6-甲基-3-硝基吡啶(2.30g,15mmol)在无水乙醇(150ml)中的溶液中，于室温氢气(50psi)环境下振摇所述混合物。1.5小时后，通过celite_过滤所述混合物，真空浓缩滤液得到为黄色油状物的目标化合物。将其不经进一步纯化应用
1H NMR(250MHz,CD3OD)δ6.82(d,1H),6.36(d,1H),2.25(s,3H).
b)2-氨基-3-[(苄氧基羰基)甘氨酰基]氨基-6-甲基吡啶于0℃氩气环境下将DCC(3.09g,15mmol)加至2,3-二氨基-6-甲基吡啶(15mmol)和Cbz-甘氨酸(3.14g,15mmol)在DMF(19ml)和二氯甲烷(19ml)中的溶液中。当DCC溶解后，将微微浑浊的溶液温热至室温。18.5小时后，通过celite_过滤所述混合物，并将滤液在旋转蒸发仪(rotavap)上浓缩至干。将残留物在二甲苯中再浓缩(去除DMF)得到黄色固体。经硅胶层析(10％MeOH/CHCl3洗脱)得到为黄色固体目标化合物(2.24g,48％)TLCRf(10％MeOH/CHCl3)0.57；1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ9.11(brs,1H),7.48-7.60(brt,1H),7.20-7.48(m,6H),6.40(d,1H),5.69(brs,2H),5.06(s,2H),3.82(d,2 H),2.23(s,3H).
c)4-氮杂-2-(苄氧基羰基)氨基甲基-5-甲基苯并咪唑于氩气环境下加热回流2-氨基-3-[(苄氧基羰基)甘氨酰基]氨基-6-甲基吡啶(2.24g,7.13mmol)在冰乙酸(70ml)中的溶液。17小时后，浓缩所述溶液(旋转蒸发仪，高度真空)，将残留物在甲苯中再浓缩(去除乙酸)。用热的乙酸乙酯(20ml)处理产生的黄色油状物并将所述混合物冷至室温。通过抽吸过滤收集固体并用乙酸乙酯洗涤得到为灰白色固体的目标化合物(1.72g,81％)TLC Rf(15％MeOH/CHCl3)0.63；MS(ES)m/e 297.4(M+H)+.
d)2-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐将10％Pd/C(153mg,0.14mmol)加至4-氮杂-2-(苄氧基羰基)氨基甲基-5-甲基苯并咪唑(213.4mg,0.72mmol)和1.0N HCl(1.44ml,1.44mmol)在无水乙醇(7.2ml)中的溶液中。向所述混合物中通入氢气，然后于氢气环境(气球)室温下快速搅拌。2小时后，通过硅藻土过滤所述反应物，在旋转蒸发仪上浓缩滤液得到为灰白色固体的目标化合物MS(ES)m/e 163.2(M+H)+。
制备2(±)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯的制备a)3-[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯加热回流3-甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(WO 93/00095；17.7g,74.7mmol)、NBS(19.9g,112.0mmol)、过氧化苯甲酰(1.81g,7.47mmol)和四氯化碳(370ml)的混合物。17.5小时后，将所述反应物在冰中彻底冷却并过滤去除琥珀酰亚胺沉淀。浓缩滤液得到棕黄色油状物。
将此油状物(4.2g,13.29mmol)溶于无水THF(50ml)中并立即一次性加入3,3-二甲基丁胺(3.0g,29.64mmol)。于室温下将桔黄色溶液搅拌80分钟，然后浓缩去除THF。用乙醚(150ml)稀释残留物并顺序用1.0N氢氧化钠(25ml)和水(25ml)洗涤。用乙醚(50ml)回萃取合并水层，用盐水(25ml)洗涤合并的有机层并干燥(硫酸镁)。浓缩得到粗的为淡棕色油状物的目标化合物MS(ES)m/e 337.2(M+H)+。
b)3-[[N-(3,3-二甲基丁基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯于室温下将碳酸氢二叔丁酯(4.0g,18.39mmol)一次性加至3-[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(4.12g,1 2.26mmol)在氯仿(80ml)中的溶液中。18小时后，浓缩所述反应物并在己烷中再浓缩(去除氯仿)。经硅胶层析(10-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为黄色油状物的目标化合物(5.0g,93％)MS(ES)m/e 437.2(M+H)+,459.2(M+Na)+。
c)4-氨基-3-[[N-(3,3-二甲基丁基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯将10％Pd/C(1.0g,0.94mmol)加至3-[[N-(3,3-二甲基丁基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(4.95g,11.35mmol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液中，并在氢气环境(55psi)室温下用Parr装置振摇所述混合物。4小时后，通过celite_过滤所述反应物，浓缩滤液得到为红棕色油状物的目标化合物(4.3g,93％)MS(ES)m/e 407.4(M+H)+。
d)(±)-4-[2-(1,4-二甲氧基-1,4-二氧代丁基)氨基]-3-[[N-(3,3-二甲基丁基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯将4-氨基-3-[[N-(3,3-二甲基丁基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(5.6g,13.79mmol)和二羧酸二甲基乙炔酯(1.86ml,15.17mmol)在甲醇(28ml)中的溶液加热回流1小时，然后冷至室温。将产生的溶液与甲醇(80ml)和10％Pd/C(2.9g,2.76mmol)合并，并于氢气环境(50psi)室温下在Parr装置上振摇所述混合物。22小时后，通过celite_过滤所述反应物，将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物在氯仿中再浓缩(去除甲醇)，然后经硅胶层析(用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)。得到微弱黄色油状的目标化合物(2.64g,42％)MS(ES)m/e 551.2(M+H)+。
e)(±)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于0℃将TFA(25ml)一次性加至(±)-4-[2-(1,4-二甲氧基-1,4-二氧代丁基)氨基]-3-[[N-(3,3-二甲基丁基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(12.64g,4.8mmol)在无水二氯甲烷(25ml)的溶液中，将微弱黄色的溶液温热至室温。1小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述溶液，从甲苯中再浓缩残留物(去除残留的TFA)。将残留的油状物与甲苯(50ml)以及Et3N(3.34ml,24mmol)合并，加热回流所述混合物。产生淡黄色均一的溶液。16小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应液得到固体残留物。将其溶于少量的甲醇(约10ml)中，用水(10ml)稀释，用冰乙酸酸化至pH4.5。过滤所述混合物，顺序用甲醇和乙醚洗涤所述沉淀，然后在高度真空下干燥得到几乎无色的粉末目标化合物(1.88g,93％)MS(ES)m/e 363.2(M+H)+。
制备3双[(苯并咪唑-2-基)甲基]胺三(三氟乙酸盐)的制备a)双[[1-N-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-(叔丁氧基羰基)胺将1-(叔丁氧基羰基)-2-(溴代甲基)苯并咪唑(P50256-1,2.00g,9.48mmol)在THF(30ml)中的溶液加至2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物(6.26g,28.4mmol)和三乙胺(4.0ml,28.4mmol)在无水THF(50ml)中的搅拌的溶液中。8小时后，缓慢加入碳酸氢二叔丁酯(10.0g,45.84mmol)在氯仿(50ml)中的溶液。于室温下将产生的混合物搅拌过夜然后浓缩。将残留物吸收于二氯甲烷(150ml)中，顺序用水(60ml)、5％碳酸氢钠(60ml)和盐水(60ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩，经硅胶层析(6％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到为微弱黄色油状物的目标化合物(0.46g,8％)MS(ES)m/e 578.4(M+H)+。
b)双[(苯并咪唑-2-基)甲基]胺三(三氟乙酸盐)于室温下将TFA(3ml)和二氯甲烷(9ml)的溶液一次性加至双[[1-N-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-(叔丁氧基羰基)胺(0.23g,0.4mmol)中。35分钟后，在旋转蒸发仪上浓缩所述溶液，将残留物在甲苯中再浓缩(去除残留的TFA)得到为灰白色粉末的目标化合物(0.17g,68％)MS(ES)m/e 278.0(M+H)+。
制备42-[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑]甲基]胺双(三乙酸盐)的制备a)[[1-N-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-(叔丁氧基羰基)胺于0℃将碳酸氢二叔丁酯(6.54g,30.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液加至2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物(3.0g,13.63mmol)和三乙胺(8.44ml,61.3mmol)在无水二氯甲烷(50ml)中的搅拌的溶液中。于室温下将所述反应物搅拌1小时，然后加入更多的三乙胺(1.9ml,13.8mmol)和碳酸氢二叔丁酯(2.97g,13.63mmol)。于室温下搅拌生成的混合物24小时，再浓缩。将残留物吸收于二氯甲烷(50ml)中并顺序用0.5NHCl(2×40ml)、5％碳酸氢钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤。使粗的产物从二氯甲烷/乙醚中重结晶得到为白色粉末的目标化合物(2.8g,59％)MS(ES)m/e 348.2(M+H)+。
b)2-[[1-[[(1-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯并咪唑]甲基]-N,N-二-(叔丁氧基羰基)胺将1-(叔丁氧基羰基)-2-(溴代甲基)苯并咪唑(0.6g,1.93mmol)加至[[1-N-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基]甲基]-N-(二叔丁氧基羰基)胺(0.6g,1.73mmol)和氢化钠(0.1g,4.17mmol)在无水THF(12ml)和DMF(4ml)中的搅拌的溶液中。于室温下将产生的混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残留物吸收于二氯甲烷(100ml)中，然后顺序用水(50ml)、5％碳酸氢钠(30ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩，经硅胶层析(2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱)得到为微弱黄色油状物的目标化合物(0.27g,27％)MS(ES)m/e 578.2(M+H)+。
c)2-[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑]甲基]胺双(三氟乙酸盐)于室温下将所有的TFA/CH2Cl2(30ml,25％)溶液一次性加至2-[[1-[[(1-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基]甲基]苯并咪唑]甲基]-N,N-二-(叔丁氧基羰基)胺(0.25g,0.43mmol)中。25分钟后，在旋转蒸发仪上浓缩所述溶液，使粗的产物在二氯甲烷/乙醚中重结晶得到为灰白色粉末的目标化合物(0.17g,63％)MS(ES)m/e 278.0(M+H)+。
实施例1(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将EDC(138mg,0.72mmol)加至(±)-7-羧基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(202mg,0.60mmol)、2-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐(0.72mmol)、HOBt.H2O(97mg,0.72mmol)和二异丙基乙胺(0.84ml,4.8mmol)在无水CH3CN(3ml)中的溶液中。16小时后，浓缩所述反应物，在二甲苯/氯仿中再浓缩残留物。经硅胶层析(15％甲醇/氯仿)得到目标化合物(不纯)TLC Rf(15％甲醇/氯仿)0.55；MS(ES)m/e 481.5(M+H)+。不经进一步纯化使用。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将两相的(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.60mmol)、1.0N LiOH(1.8ml,1.8mmol)和THF(4.2ml)的混合物搅拌45分钟，然后浓缩去除THF。用乙醚(2×2ml)洗涤水层，并弃去乙醚层。用乙腈(2ml)稀释水层并用TFA(0.23ml)酸化。在rovatap上浓缩产生的溶液至干，将残留物经ODS层析纯化(12％乙腈/水含有O.1％TFA(250ml)，然后15％乙腈/水，含有0.1％TFA)。浓缩并冷冻干燥得到为淡黄色粉末的目标化合物(199.5mg,50％两步产率)HPLC(PRP-1_,15％CH3CN/H2O含有0.1％TFA)K1=1.4；MS(ES)m/e 467(M+H)+.计算值C23H26N6O5·1.5CF3CO2H·1.33 H2OC,47.21；H,4.60；N,12.70.实测值C,47.20；H,4.73；N,12.79.
实施例2(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将EDC(230mg,1.2mmol)加至(±)-7-羧基-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(336.4mg,1.0mmol)、2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水化物(264mg,1.2mmol)、HOBt.H2O(162mg,1.2mmol)和二异丙基乙胺(0.70ml,4.0mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液中。17小时后，浓缩所述反应物，自二甲苯(2x)中用浓缩残留物以除去DMF。用水(3ml)稀释残留物，用氯仿(3×5ml)萃取。用甲醇(2ml)处理合并的萃取物以溶解沉淀，然后干燥(硫酸镁)并浓缩。在二甲苯中再浓缩(去除残留的DMF)残留物淡黄色固体。将其溶于甲醇/氯仿中，并浓缩所述溶液得到油状物。经硅胶层析(10％甲醇/氯仿)得到灰白色固体，将其与乙酸乙酯(3ml)一起研磨得到为无色固体的目标化合物(397.1mg,85％)TLC Rf(10％甲醇/氯仿)0.46；MS(ES)m/e 466.2(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N LiOH(1.0ml,1.0mmol)加至(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(397mg,0.85mmol)在THF(4.3ml)和水(3.3ml)中的悬浮液中。于40-50℃将淡黄色的混合物搅拌1小时，然后于室温下将产生的均一的溶液搅拌17.5小时。浓缩所述反应物，将产生的油状物溶于水(4ml)中。过滤所述溶液去除微粒，然后用1.0N盐酸(1.0ml)中和滤液。收集黄色的固体并与热的1∶1的乙腈/水在充分搅拌下研磨。收集产生的固体，用大量的1∶1的乙腈/水洗涤，并在高度真空下(40℃)干燥得到为无色粉末的目标化合物(327.9mg,85％)HPLC(PRP-1_,15％CH3CN/H2O含有0.1％TFA)K’=4.6；MS(ES)m/e 452.2(M+H)+.计算值C23H25N5O5C,61.19；H,5.58；N,15.51.实测值C,61.18；H,5.58；N,15.39.
实施例3(±)-4-[4-[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-苯基丁酸的制备a)3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯于-78℃氩气环境下用5-6分钟将无水乙酸乙酯(4.3ml,44mmol)滴加至双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0M于THF中，40ml,40mmol)在无水THF(60ml)中的于火焰干燥的烧瓶中溶液中。于-78℃将黄色溶液搅拌0.5小时，然后用12分钟滴加2-(4-甲氧基苯基)-1-苯基乙酮(Chem.Ber.1958,91,755-759；4.53g,20mmol)在无水THF(20ml)中的溶液。使用另外的THF(2ml)作为转移剂。0.5小时后，用饱和的氯化铵(120ml)骤冷所述反应物并温热至室温。用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，浓缩，经硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色油状物的目标化合物(6.13g,96％)TLCRf(20％EtOAc/己烷)0.34；MS(ES)m/e 315.2(M+H)+.
b)4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯于0℃氩气环境下用3分钟将三氟硼烷醚化物(4.8ml,39mmol)滴加至3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯(6.13g,19.5mmol)和三乙基硅烷(6.2ml,39mmol)在无水二氯甲烷(49ml)中的溶液中。于室温下将所述反应物搅拌过夜，然后用5％碳酸氢钠(100ml)骤冷。将所述混合物快速搅拌10分钟，然后分离。用二氯甲烷(100ml)萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层并浓缩。将残留物从己烷(去除二氯甲烷)再浓缩残留黄色油状物。将其溶于无水乙醇(100ml)，加入10％Pd/C(775mg,1.95mmol)。于室温氢气(50psi)环境下在Parr装置上振摇所述混合物2小时，然后通过celite_过滤。浓缩滤液，将残留物经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)。获得为无色油状物的目标化合物(5.27g,91％)TLCRf(15％EtOAc/己烷)0.40；MS(ES)m/e 299.2(M+H)+.
c)4-(4-羟基苯基)-3-苯基丁酸乙酯于0℃氩气环境下将所有的无水三氯化铝(4.49g,33.7mmol)一次性加至4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯(2.01g,6.74mmol)和乙硫醇(2.5ml,33.7mmol)在无水二氯甲烷(67ml)中的溶液中。将黄色的溶液温热至室温并搅拌3小时，然后再冷至0℃并用3N冷盐酸(67ml)骤冷。将所述混合物搅拌5分钟，然后分离。用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层并浓缩。经硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到为无色油状物的目标化合物(1.84g,96％)TLC Rf(30％EtOAc/己烷)0.47；MS(ES)m/e 285.2(Md)3-苯基-4-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]丁酸乙酯于-78℃氩气环境下将三氟甲磺酸酐(1.4ml,8.4mmol)迅速滴加至4-(4-羟基苯基)-3-苯基丁酸乙酯(1.84g,6.47mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.5ml,12.9mmol)在无水二氯甲烷(32ml)中的溶液中。0.5小时后，将所述黄色溶液温热至室温并搅拌1小时。用乙醚(150ml)稀释所述反应物并顺序用1.0N盐酸(15ml)、5％碳酸氢钠(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩，经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)得到几乎无色的油状物的目标化合物(2.62g,97％)TLCRf(20％EtOAc/己烷)0.55；MS(ES)m/e 417.0(M+H)+.
e)4-(4-羧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯向3-苯基-4-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]丁酸乙酯(2.62g,6.29mmol)、无水乙酸钾(2.47g,25.16mmol)、Pd(OAc)2(70.6mg,0.31mmol)、dppf(697.4mg,1.26mmol)和无水DMSO(31ml)的混合物中通入一氧化碳(三个排空/充入一氧化碳的循环，然后再向混合物中通入一氧化碳5分钟)，然后于70℃一氧化碳下加热。3.5小时后，用水(31ml)稀释，在冰上冷却，用1.0N盐酸(25ml)酸化，用二氯甲烷(2×100ml)萃取，干燥(硫酸镁)，浓缩，在甲苯中再浓缩残留红桔色的液体。经硅胶层析(1％AcOH 7∶3甲苯/乙酸乙酯)得到为奶油色固体的目标化合物(1.78g,91％)TLC Rf(1％AcOH in 7∶3甲苯/EtOAc)0.47；MS(ES)m/e 313.2(M+H)+.
f)(±)-4-[4-[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-苯基丁酸乙酯于室温下将EDC(230mg,1.2mmol)加至4-(4-羧基苯基)-3-苯基丁酸乙酯(312.4mg,1.0mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(28lmg,1.2mmol)、HOBt.H2O(162mg,1.2mmol)和二异丙基乙胺(0.70ml,4.0mmol)在无水乙腈(5ml)中的溶液中。18小时后，浓缩所述反应物，将棕色残留物经硅胶层析(5％MeOH在1∶1乙酸乙酯/氯仿中)。获得为淡桔色泡沫状物的目标化合物(439.2mg,96％)TLC Rf(5％MeOH于1∶1 EtOAc/CHCl3)0.50；MS(ES)m/e 456.2(M+H)+.
g)(±)-4-[4-[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-苯基丁酸于50℃搅拌(±)-4-[4-[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-苯基丁酸乙酯(439.2mg,0.96mmol)和1.0N氢氧化钠(1.2ml,1.2mmol)在乙醇(8.4ml)中的溶液。24小时后，将所述反应物浓缩至干，将残留物经ODS层析(35％甲醇/水)纯化。浓缩并冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(412.2mg,86％)HPLC(PRP-1_,35％CH3CN/H2O含有0.1％TFA)K1=1.4；MS(ES)428(M+H)+,450(M+Na)-.计算值C26H24N3O3Na·2.75H2OC,62.58；H,5.96；N,8.42.实测值C,62.34；H,5.84；N,8.44.
实施例4(±)-4-[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸的制备a)4-溴代苯甲酸叔丁酯将三氟甲磺酸(0.18ml,2mmol)滴加至4-溴代苯甲酸(20.10g,100mmol)、无水二氯甲烷(100ml)和浓缩异丁烯(-78℃,100ml)的混合物中，在干冰/丙酮冷凝器下使产生的混合物回流。40分钟后，加入更多的异丁烯(30ml)，然后继续回流20分钟。将所述反应物倾至乙醚(500ml)中并顺序用1.0N氢氧化钾(2×50ml)、水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色油状物的目标化合物(15.28g,59％)TLC Rf(5％EtOAc/己烷)0.59；MS(ES)m/e259/257(M+H)+.
b)3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙烯酸甲酯将4-溴代苯甲酸叔丁酯(5.14g,20mmol)、丙烯酸甲酯(9.1ml,100mmol)、乙酸钯(224.5mg,1mmol)、三对甲苯基膦(608.8mg,2mmol)和二异丙基乙胺(7.0ml,40mmol)在丙腈(100ml)中回流3小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩。用乙醚(200ml)稀释残留物，并顺序用1.0N盐酸(2×50ml)、5％碳酸氢钠(50ml)和饱和的盐水(50ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(15％乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色固体的目标化合物(3.34g,64％)TLC Rf(20％EtOAc/己烷)0.51；MS(ES)m/e 263.0(M+H)+.
c)3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙酸甲酯将10％Pd/C(2.71g,2.55mmol)加至3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙烯酸甲酯(3.34g,12.73mmol)在甲醇(65ml)和乙酸乙酯(65ml)中的溶液中，于室温下将所述混合物于氢气环境下(50psi)在Parr装置上振摇。3小时后，通过celite_过滤所述反应物，在旋转蒸发仪上将滤液浓缩至干。在己烷中再浓缩残留为浑浊灰色油状物的目标化合物(3.27g,97％)TLCRf(20％EtOAc/己烷)0.63；MS(ES)m/e 265.0(M+H)+.
d)3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙酸于室温下将3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙酸甲酯(3.27g,12.37mmol)、1.0N LiOH(14.8ml,14.8mmol)、THF(31ml)和水(16ml)的混合物搅拌1.5小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩以去除THF。用乙醚(2×30ml)洗涤水溶液并弃去乙醚层。用1.0N盐酸(约17ml)酸化水层，用氯仿(3×50ml)萃取所述混合物。干燥(硫酸钠)并浓缩得到为无色粉末的目标化合物(3.04g,98％)mp 88.5-89.5℃；MS(DCI/NH3)m/e268.0(M+NH4)+。
e)N,N-二甲基3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙酰胺于室温下将EDC(2.09g,10.88mmol)加至3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙酸(2.27g,9.07mmol)、二甲胺盐酸盐(0.88g,10.88mmol)、HOBt.H2O(1.47g,10.88mmol)和二异丙基乙胺(3.2ml,18.14mmol)在无水乙腈(45ml)中的溶液中。19.5小时后，浓缩所述反应物，将残留物经硅胶层析(乙酸乙酯)。获得为无色油状物的目标化合物(2.46g,98％)TLC Rf(EtOAc)0.52；MS(ES)m/e 278.4(M+H)+.
f)4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸乙酯于-78℃氩气环境下用2.5分钟将双(三甲基甲硅烷)氨化锂在THF(1.0M,5.8ml,5.8mmol)中的溶液滴加至N,N-二甲基3-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]丙酰胺(1.34g,4.83mmol)在无水THF(48ml)中的溶液中。于-78℃将黄色的溶液搅拌0.5小时，然后用15秒沿烧瓶壁(预冷的)加入溴代乙酸乙酯(2.7ml,24.15mmol)。0.5小时后，将所述反应物倾至饱和的氯化铵(50ml)中，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述混合物。干燥(硫酸镁)，浓缩并从二甲苯中再浓缩残留淡黄色油状物。经硅胶层析(1∶1乙酸乙酯/己烷)得到为淡黄色油状物的目标化合物(453.5mg,26％)TLC Rf(1∶1 EtOAc/己烷)0.44；MS(ES)m/e 364.2(M+H)+.
g)4-(4-羧基苯基)-3-(二甲基氨基羰基)丁酸乙酯于0℃将所有的TFA(2.3ml)一次性加至4-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸乙酯(168.6mg,0.46mmol)在无水二氯甲烷(2.3ml)中的溶液中。于室温下将所述溶液搅拌0.5小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。将残留物在甲苯中再浓缩得到为淡黄色油状物的目标化合物MS(ES)m/e 308.0(M+H)+.
h)(±)-4-[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸乙酯于室温下将EDC(105.8mg,0.55mmol)加至4-(4-羧基苯基)-3-(二甲基氨基羰基)丁酸乙酯(0.46mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(129.2mg,0.55mmol)、HOBt.H2O(74.6mg,0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.32ml,1.84mmol)在无水乙腈(2.3ml)中的溶液中。22小时后，浓缩所述反应物，将黄色的残留物经硅胶层析(10％甲醇1∶1乙酸乙酯/氯仿)。获得为淡黄色油状物的目标化合物(191.5mg,92％)TLC Rf(10％MeOH in 1∶1 EtOAc/CHCl3)0.44；MS(ES)m/e451(M+H)+.
i)(±)-4-[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸于室温下将(±)-4-[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸乙酯(191.5mg,0.43mmol)和1.0N氢氧化锂(0.52ml,0.52mmol)在THF(2.2ml)和水(1.6ml)中的溶液搅拌17小时，然后用TFA(0.10ml,1.29mmol)酸化。浓缩得到残留物的水溶液，经ODS层析纯化(17％乙腈/水，含有0.1％TFA，用15％乙腈/水，含有0.1％TFA再次层析)。浓缩并冷冻干燥得到为无色粉末的目标化合物(133.4mg,47％)HPLC(PRP-1_,20％CH3CN/H2O含有0.1％TFA)K’=1.3；MS(ES)m/e423.2(M+H)+.计算值C23H26N4O4.2CF3CO2H·0.5H2OC,49.17；H,4.43；N,8.49.实测值C,49.13；H,4.62；N,8.52.
实施例5(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸,[(2,2-二甲基-2-甲氧基乙酰基)氧基]甲酯的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸向(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸(444mg,1.0mmol)、三乙胺(0.1464ml,1.05mmol)在DMF(8ml)中的混合物中滴加碳酸氢二叔丁酯(230mg,1.05mmol)在DMF(2ml)中的溶液。于室温下将所述反应混合物搅拌18小时。取一份进行测定表明仅有50％转化。再加入另一份量的三乙胺和碳酸氢二叔丁酯并继续搅拌18小时。测定表明仍然有部分未反应的物质，因此加入第三份量的反应试剂并再搅拌18小时。将所述反应混合物浓缩至干，将残留的油状物与水一起研磨，过滤并于40-50℃真空干燥得到为白色固体的目标化合物(0.442g,85％)。MS(ES)m/e 522.4[M+H]+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-(叔丁氧基)苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸，[(2,2-二甲基-2-甲氧基乙酰基)氧基]甲酯向实施例5a化合物(0.209g,0.4mmol)在无水丙酮(10ml)中的溶液中加入无水碳酸钾(0.25g,1.8mmol)。于室温氩气环境下将所述反应混合物搅拌1小时。然后加入2-甲氧基-2-甲基丙酸氯代甲酯(US4602012,7月,22日，1986)(0.334g,2.0mmol)，接着加入四丁基碘化铵(0.03g,0.08mmol)。于室温氩气环境下将所述反应物搅拌48小时。然后过滤并将滤液浓缩为黄色油状物的目标化合物(0.67g，定量)。TLC Rf0.48(硅胶，6％甲醇于二氯甲烷中)。MS(ES)m/e 652.2[M+H]+。
c)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸，[(2,2-二甲基-2-甲氧基乙酰基)氧基]甲酯向实施例5b化合物(0.67g,1mmol)于二氯甲烷(5mL)的溶液中加入TFA(1mL)。于RT在氩气下将反应物搅拌4h。将其浓缩至干，用二氯甲烷将残余物蒸发三次以除去痕量TFA，得到目标化合物(0.4g,73％)。将其于快速硅胶柱上纯化(梯度，2-3％甲醇于二氯甲烷中)。收集含有纯化合物的部分，浓缩得到灰白色固体的目标化合物(65mg)。MS(ES)m/e 552.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,(CDCl3)δ7.6(br s,1H),7.22(m,6H),6.5(d,1H),5.85(d,1H),5.8(d,1H),5.4(d,1H),5.05(m,1H),4.79(q,2H),4.3(d,1H),3.7(d,1H),3.25(s,3H),3.15(s,3H),3.05(s,3H),3.02(dd,1H),2.7(dd,1H),1.4(s,6H)计算值C28H33N5O7·1.25H2OC,58.58；H,6.23；N,12.20.实测值C,58.60,H,5.94,N,12.00.
实施例6(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-(N-羟基)乙酰胺的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-(N-羟基)乙酰胺将NaOMe(Aldrich,25％wt.的MeOH溶液，2.2mL,9.7mmol)于45℃加至盐酸羟胺(0.69g,9.7mmol)于MeOH(40mL)的溶液中，将混合物搅拌5min。将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.82g,1.9mmol)混悬于MeOH(2mL)和THF(15mL)中，并将其滴加到上述溶液中。然后将反应于45℃搅拌24小时。将混合物于真空中浓缩，然后用含有0.1％TFA的10％CH3CN/H2O(5mL)处理。所有的物质溶解，然后一种固体沉淀出来。通过加入过量的TFA将该物质的一半溶入流动相，并用制备HPLC(YMC ODS-AQ,50x250mm，流速=80mL/min，含有0.1％TFA的10％CH3CN/H2O；tR=57min)纯化得到作为白色固体的目标化合物(91mg,22％)。MS(ES)m/e 423.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(bt,J=4Hz,1H),7.77(m,2H),7.58(m,2H),7.50(m,2H),6.60(d,J=10Hz,1H),6.40(bs,1H),5.52(d,J=19Hz,1H),5.18(bt,J=9Hz,1H),4.85(d,J=6Hz,1H),3.83(d,J=19Hz,1H),2.95(s,3H),2.60(dd,J=17,9Hz,1H),2.28(dd,J=15,7Hz,1H).
计算值C21H22N6O4·1.5C2HF3O2·1.0H2O)C,47.14；H,4.20；N,13.74.实测值C,46.95；H,4.24；N,13.37.
实施例7(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)2-(3-碘代苯基)苯并咪唑将氯代甲酸异丁酯(2.9mL,21mmol)加至3-碘代苯甲酸(5.0g,20mmol)和Et3N(3.7mL,26mmol)于THF(50mL)中的冷的溶液中。将溶液于10℃搅拌1h。将所有的溶液缓慢加入1,2-二氨基苯(2.2g,20mmol)于THF(50mL)的溶液中。18hr后，将反应物浓缩，残余物在EtOAc和5％Na2CO3之间分配。分层，用水洗涤EtOAc层。浓缩有机层得到残余物，用EtOAc处理该残余物并持续15min。过滤得到一种固体，用AcOH(50mL)处理并加热至110℃。18hr后，将溶液浓缩。用EtOAc处理残余物，将溶液过滤得到目标化合物(3.14g,50％)MS(ES)m/e321.2(M+H)+。b)2-[(3-三丁基甲锡烷基)苯基]苯并咪唑在氩气下，将2-(3-碘代苯基)苯并咪唑(1.0g,3.1mmol)、双三丁基锡(3.9mL,6.2mmol)和PdCl2(PPh3)2(100mg,0.14mmol)于DMF(10mL)中的溶液加热至90℃。2hr后，将溶液浓缩。用正己烷处理残余物并过滤。加入EtOAc并将溶液过滤。将滤液浓缩得到目标化合物(812mg,54％)MS(ES)m/e 485.4(M+H)+。c)(±)-2,3,4,5-四氢-1-(叔-丁氧基羰基)-7-碘代-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将碳酸氢二叔丁基酯(2.0g,8.6mmol)加至7-碘代-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(1.6g,4.3mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)于CH3CN(10mL)的溶液中，将溶液于RT搅拌。间断性的加入另外的双碳酸二叔丁基酯(总量为8g,34.4mmol)直到反应完成。浓缩和硅胶层析得到目标化合物(1.8g,90％)MS(ES)m/e497.2(M+H)+。d)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-1-(叔-丁氧基羰基)-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将2-[(3-三丁基甲锡烷基)苯基]苯并咪唑(0.24g,0.5mmol)、(±)-1-(叔-丁氧基羰基)-7-碘代-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.223g,0.7mmol)、CuI(10mg,0.05mmol)和PdCl2(PPh3)2(40mg,0.05mmol)于DMF(10mL)中的混合液在氩气下加热至100℃。18hr后，将溶液浓缩。经硅胶层析后得到目标化合物(0.06g,22％)MS(ES)m/e 541.5(M+H)+。e)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-1-(叔-丁氧基羰基)-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.06g,0.11mmol)于4MHCl/二氧六环(3mL)中的溶液于室温下搅拌1hr。将溶液浓缩得到目标化合物(0.05g,100％)MS(ES)m/e 441.4(M+H)+。f)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N NaOH(0.22mL,0.22mmol)滴加到(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.05g,0.11mmol)于1∶1MeOH/H2O(2mL)的溶液中，将所得溶液搅拌18hr，然后浓缩。将残余物溶入水，用AcOH将溶液酸化至pH4(Litmus试纸)。过滤即得目标化合物(0.005g,10％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ2.4-2.9(m,2H),3.0-3.1(s,3H),3.8-4.0(d,1H),5.0-5.1(m,1H),5.5-5.6(d,1H),6.7-6.8(d,1H),7.5-8.5(m,11H)；MS(ES)m/e 427.5(M+H)+.计算值C25H22N4O31.5HCl·1.0AcOH·0.5H2OC,58.94；H,5.22；N,10.18.实测值C,59.00；H,5.15；N,9.92.
实施例8(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(菲咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)2-[[(N-苄氧基羰基)氨基]甲基]菲咪唑根据实施例7(a)的一般流程，用N-Cbz-丙氨酸代替3-碘代苯甲酸，用9,10-二氨基菲代替1,2-二氨基苯，制备目标化合物(0.41g,45％)MS(ES)m/e 382.4(M+H)+。b)2-(氨基甲基)菲咪唑将2-[[(N-苄氧基羰基)氨基]甲基]菲咪唑(0.2g,0.52mmol)于30％HBr的乙酸(0.8mL)中的溶液于室温下搅拌1hr。将溶液浓缩，残余物用Et2O处理。过滤即得作为油状残余物的目标化合物(0.138g,80％)MS(ES)m/e 248.3(M+H)+。c)(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(菲咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将EDC(0.08g,0.42mmol)加至2-(氨基甲基)菲咪唑(0.138g,0.42mmol)、(±)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.123g,0.42mmol)、HOBt·H2O(0.063g,0.42mmol)和Et3N(0.14mL,1mmol)于无水DMF(5mL)溶液中。18hr后，将反应物浓缩，残余物在EtOAc与5％NaHCO3之间分配。分层，用水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)和浓缩即得目标化合物(0.2g,90％)MS(ES)m/e 522.4(M+H)+。d)(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(菲咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例7(f)的流程，将(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(菲咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.2g,0.38mmol)经皂化和纯化即得目标化合物(0.014g,10％)
MS(ES)m/e 508.5(M+H)+.计算值C29H25N5O41.0 TFA 3.0H2OC,55.11；H,4.77；N,10.37.实测值C,55.38；H,5.13；N,10.74实施例9(±)-7-羧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯的制备a)3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯将3-溴代甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(2.4g,8mmol)溶于无水THF(50ml)中，并立即一次性加入2,2,2-三氟乙胺(3ml,38mmol)。于室温下将桔黄色溶液搅拌40分钟，然后浓缩去除THF。将残留物溶于乙醚(100ml)中并用10％碳酸钠水溶液(50ml)和盐水(5ml)洗涤两次。干燥(硫酸镁)有机层。浓缩并经硅胶层析(2.5％-10％乙酸乙酯/己烷)得到为黄色油状物的目标化合物(1.6g,63％)1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,1.3 Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),4.20(s,2H),3.24(q,J=9.3Hz,2H),1.62(s,9H).
b)3-[[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(叔丁氧基羰基)-氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯于室温下将碳酸氢二叔丁酯(2.15g,10mmol)一次性加至3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(1.6g,5mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。浓缩所述反应物并于真空下加热至50℃18小时。经硅胶层析(2％-5％乙酸乙酯/己烷)得到为黄色油状物的目标化合物(2g,96％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-8.15(m,3H),4.75-5.05(m,2H),3.80-4.10(m,2H),1.60(s,9H),1.15-1.80(m,9H).
c)4-氨基-3-[[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(-叔丁氧基羰基)氨基]甲基苯甲酸叔丁酯10％Pd/C(.4g,.4mmol)加至3-[[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(2.0g,5mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中。于室温氢气环境下(55psi)在Parr装置上振摇所述混合物。4小时后，通过celite_过滤所述反应物，浓缩滤液得到为无色油状物的目标化合物(1.9g,99％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J=8.5Hz,1.8Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.69(m,2H),1.58(s,9H),1.51(m,9H).
d)(±)-4-[2-(1,4-二甲氧基-1,4-二氧代丁基)氨基]-3-[[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基苯甲酸叔丁酯将4-氨基-3-[[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(1.9g,5mmol)和乙炔二羧酸二甲酯(0.58ml,5.5mmol)在甲醇(10ml)中加热回流60分钟，然后冷至室温。将产生的溶液与甲醇(20ml)和10Pd/C(0.5g,5mmol)合并，于室温氢气环境下(50psi)在Parr装置上振摇所述混合物。3小时后，通过celite_过滤所述反应物，在旋转蒸发仪上浓缩滤液。得到为微弱黄色油状物的目标化合物(1.6g,62％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.15(br s,1H),4.55-4.70(m,2H),4.40(1/2 AB,J=15.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.35-3.50(m,2H),2.95(dd,J=16.9,6.8Hz,1H),2.84(dd,J=16.9,6.9Hz,1H),1.56(s,18H).
e)(±)-7-羧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于0℃将TFA(7ml)一次性加至(±)-4-[2-(1,4-二甲氧基-1,4-二氧代丁基)氨基]-3-[[N-(2,2,2-三氟乙基)-N-(叔丁氧基羰基)]氨基]甲基苯甲酸叔丁酯(1.6g,3mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中，将微弱黄色的溶液温热至室温。2小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述溶液，在甲苯中再浓缩残留物(去除残留的TFA)。将产生的油状物与甲苯(10ml)和Et3N(2ml,15mmol)合并，于氩气环境下加热回流所述混合物。18小时冷却所述溶液并真空浓缩至干。将残留物溶于少量回流的甲醇(约15ml)中，用水(10ml)稀释，用冰乙酸(4滴)酸化。将所述混合物置于冰箱过夜然后过滤。高度真空干燥固体得到为褐色粉末的目标化合物(0.80g,76％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(2,1H),7.57(dd,J=8.5,2Hz,1H),6.63(d,J=2Hz,1H),6.59(d,J=8.5Hz,1H),5.59(d,J=16.7Hz,1H),5.25(m,1H),4.28(m,2H),4.15(d,J=16.7Hz,1H),3.61(s,3H),2.86(dd,J=16.8,8.7Hz,1H),2.74(dd,J=16.8,5.4Hz,1H).
f)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温氩气环境下将EDC(0.16g,0.86mmol)加至(±)-7-羧基-4-(2,2,2-三氟乙基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.2g,0.71mmol)、HOBt.H2O(0.12g,0.86mmol)、2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐(0.19g,0.86mmol)、DIEA(0.5ml,2.8mmol)和乙腈(5ml)的溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌过夜，然后浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，分离层。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(1％-10％甲醇于二氯甲烷中)得到为褐色固体的目标化合物(0.12g,44％)NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J=5Hz,1H),7.61(m,2H),7.50(m,2H),7.16(m,2H),6.57(d,J=11.1Hz,1H),6.17(d,J=5Hz,1H),5.53(d,J=16.7Hz,1H),5.13(m,1H),4.75(m,2H),4.10(m,2H),3.62(s,3H),2.94(dd,J=16.8,8.5Hz,1H),2.69(dd,J=16.8,5.4Hz,1H).
g)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.12g,0.25mmol)和氢氧化锂一水化物(0.017g,0.4mmol)在THF(10ml)、甲醇(2ml)和水(2ml)中的溶液搅拌过夜。然后浓缩并将残留物溶于水中。用3N盐酸将所述溶液的pH调至4，然后冷冻1小时。过滤收集产生的固体并干燥得到为白色固体的目标化合物(0.11g,90％)Ms(ES)m/e476[M+H]+。 C22H20N5F3O4.1.25H2O计算值C,53.07；H,4.55；N,14.06。实测值C,52.85；H,4.36；N,13.98。
实施例10(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例9(f)的方法，但用2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐，制备目标化合物1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,2H),6.54(d,J=8 Hz,1H),5.46(d,J=16.7Hz,1H),5.20(m,1H),5.04(s,2H),4.71(m,1H),4.17(m,1H),3.94(m,1H),3.92(d,J=16.7,1H),3.74(s,3H),3.23(s,3H),2.98(m,1H),2.74(m,1H).
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例9(g)的方法，将(±)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化得到目标化合物MS(ES)m/e 490.2[M+H]+C23H22N5F3O4.2.25H2O计算值C,52.12；H,5.04；N,13.21。实测值C,52.00；H,5.12；N,13.09。
实施例11(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例9(f)的方法，但用2-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐，制备目标化合物MS(ES)m/e 505.2(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例9(g)的方法，将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化得到目标化合物MS(ES)m/e 491.2[M+H]+。C22H21N6F3O4.27/8H2O计算值C,48.73；H,4.97；N,15.50。实测值C,48.50；H,4.59；N,15.33。
实施例12(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氯杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温氩气环境下将EDC(0.10g,0.55mmol)加至7-羧基-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.14g,0.3mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(0.12g,0.51mmol)、HOBt.H2O(0.072g,0.55mmol)、DIEA(0.32ml,1.84mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌过夜，然后浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，分离层。用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析得到无色泡沫状的目标化合物(0.11g,59％)1H NMR(CDCl3)δ7.62(m,2H),7.31(m,2H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),6.60(s,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),6.46(d,J=8.1Hz,1H),5.90(d,J=5.4Hz,2H),5.26(d,J=16.5Hz,1H),5.02(m,1H),4.93,(d,J=14.6,1H),4.83(d,J=14.6Hz,1H),4.51(d,J=5Hz,1H),3.74(s,3H),3.71(m,1H),3.60(m,1H),3.58(d,J=16.5Hz,1H),3.18(s,3H),2.99(dd,J=16,6.8 Hz,1H),2.70(m,1H).
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下向(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.11g,0.19mmol)在THF(1ml)中加入氢氧化锂一水化物(0.01g,0.23mmol)在水(1ml)中的溶液。于室温下将产生的溶液搅拌过夜，然后浓缩至干。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯洗涤所述溶液，然后用3N盐酸将pH调至4。过滤收集产生的沉淀，并干燥得到为白色固体的目标化合物(0.055g,51％)MS(ES)m/e 556.2[M+H]+。C30H29N5O6.H2O计算值C,62.82；H,5.45；N,12.21。实测值C,62.69；H,5.26；N,12.15。
实施例13(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[2-(苯并咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[2-(苯并咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将EDC(0.27g,1.4mmol)加至(±)-2,3,4,5-四氢-7-氨基-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸酯(0.40g,1.1mmol)、苯并咪唑-2-乙酸(Archiv.Der Pharmazie 1960,293,758；0.25g,1.4mmol)、HOBt.H2O(0.20g,1.5mmol)和DIEA(0.35ml,2mmol)于乙腈(5ml)的溶液中。将所得溶液搅拌2天，然后浓缩至干。使残留物在乙酸乙酯和水之间分配，分层。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。经硅胶层析(1％-10％CH3OH于CH2Cl2中)得到琥珀色泡沫状的目标化合物(0.21g,36％)MS(ES)m/e 512.2[M+H]+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[2-(苯并咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[2-(苯并咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.21g,0.41mmol)和氢氧化锂一水合物(0.022g,0.52mmol)于THF(10mL)和H2O(2mL)的溶液搅拌过夜，然后浓缩。残余物溶于水，用乙酸乙酯洗涤溶液，然后用3N HCl调至pH4。过滤收集沉淀，干燥即得为灰白色固体的目标化合物(0.12g,59％)MS(ES)m/e 498.2[M+H]+。C28H27N5O4.1.5H2O的计算值C,64.11；H,5.76；N,13.35。实测值C,64.36；H,5.57；N,13.21。
实施例14(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酰胺的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酰胺将于无水MeOH(10mL)中的(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(330mg,0.76mmol)在冰浴中冷却，同时向溶液中吹入氨气0.5hr。然后将反应物于室温密闭下放置18hr。浓缩后，残余物经快速硅胶层析(90∶10 CH2Cl2/MeOH)纯化得到为白色固体的目标化合物(52％)MS(ES)m/e 421.2[M+H]+C22H24N6O3·1.5H2O的计算值C,59.05；H,6.08；N,18.78。实测值C,58.90；H,6.04；N,18.45。
实施例15(±)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(±)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(1.0g,2.6mmol)混悬于甲苯(10mL)中，滴加N,N-二甲基甲酰胺-二-叔-丁基缩醛(5mL,20.8mmol)。反应混合物于80℃加热1.5hr，然后冷却至室温，倒入5％Na2CO3溶液中。分层，水溶液用甲苯萃取(2x)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发即得目标化合物(0.91g,82％)MS(ES)m/e 439.2[M+H]+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸用H2O(20mL)和0.91N NaOH(5mL)处理(±)-2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(1.5g,3.4mmol)于乙二醇二甲基醚(160mL)中的溶液。在氩气环境中于室温下将反应物搅拌24小时，然后用冰AcOH酸化至pH3，浓缩至小体积(10mL)，倒入冰水中。收集沉淀的固体，干燥即得定量的目标化合物。MS(ES)m/e 425.2[M+H]+。
c)(±)-2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-[N-(2-氰基乙基)乙酰胺]在氩气环境下用二异丙基乙基胺(0.65g,5mmol)、EDC(0.764g,4mmol)和HOBt·H2O(0.54g,4mmol)处理(±)-2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸(1.2g,2.6mmol)于无水DMF(12mL)中的溶液。将所得溶液搅拌10分钟，然后用含有二异丙基乙胺(0.85g,6.6mmol)的3-氨基丙腈富马酸盐的无水DMF(2mL)溶液处理。将反应物在氩气环境下搅拌18小时，然后浓缩至干。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分层。用盐水洗涤有机层，硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。油状残余物经硅胶快速层析柱(98∶2 CH2Cl2/MeOH)纯化即得目标化合物(750mg,50％)MS(ES)m/e 477.2[M+H]+。d)(±)-1-(2-氰基乙基)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑在氩气环境及室温下，用三苯基膦(1.14g,4.6mmol)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.52g,4.6mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.8mL,4.6mmol)处理(±)-2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-[N-(2-氰基乙基)乙酰胺](750mg,1.3mmol)于无水THF(15mL)中的溶液。50小时后，将反应物浓缩至干，残余物经硅胶快速层析柱(98.5∶1.5 CH2Cl2/MeOH)纯化即得目标化合物(0.56g,86％)MS(ES)m/e 502.2[M+H]+。
e)(±)-1-(2-氰基乙基)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑于室温氩气环境下用4M盐酸在二氧六环(10ml)中的溶液处理(±)-1-(2-氰基乙基)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑(0.5g,1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。20小时后，将所述反应物浓缩至干，用5％碳酸钠稀释残留物。用乙酸乙酯萃取所述溶液，弃去乙酸乙酯层。用稀盐酸酸化水层并用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥并蒸发得到目标化合物(0.36g,81％)MS(ES)m/e445.4[M+H]+。
f)(±)-1-(2-氰基乙基)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑于氩气环境下用DIEA(129mg,1mmol)、EDC(172mg,0.9mmol)和HOBt.H2O(122mg,0.9mmol)处理(±)-1-(2-氰基乙基)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑(360mg,0.8mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液。于室温下将所述反应物搅拌10分钟，然后加入含有DIEA(413mg,3.2mmol)的2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物(352mg,1.6mmol)在DMF(2ml)中的溶液。20小时后，将所述反应物浓缩至干并使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)得到目标化合物(120mg,21％)。MS(ES)m/e 575.2[M+H]+。g)(±)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑用硫酚(0.02ml)处理(±)-1-(2-氰基乙基)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑(100mg,0.2mmol)在甲醇(1ml)中的溶液，接着用1N氢氧化钠溶液(2.2ml)处理。3小时后，将所述反应物浓缩至干，将残留物经制备性TLC纯化(85∶15二氯甲烷/甲醇)。将分离的产物溶于水中，过滤所述溶液去除不溶性的杂质。用2滴冰乙酸处理所述滤液。收集沉淀固体并干燥得到目标化合物(45mg,41％)MS(ES)m/e522.2[M+H]+。 C30H31N9O4.2.25H2O计算值C,56.15；H,5.52；N,19.65。实测值C,56.51；H,5.05；N,19.72。
实施例16(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[4-[(2-羧基苯甲酰基)氨基]丁-1-基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)N-[[2-(N-4-羟基丁-1-基)氨基甲基-4-叔丁氧基羰基]苯基-L-天冬氨酸β-甲酯于室温氩气环境下将N-[[2-甲酰基-4-叔丁氧基羰基]苯基]-L-天冬氨酸β-甲酯(WO 95/18619；2.55g,7.2mmol)、4A分子筛和4-羟基丁胺(0.64g,7.26mmol)在甲醇(35ml)中的混合物搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.49g,0.79mmol)和乙酸(0.3ml)。将所述反应混合物置于室温过夜，然后真空去除溶剂。将残留物溶于水中并用稀盐酸酸化该溶液至pH4。乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到为淡黄色固体的目标化合物(1.75g,57％)TLC Rf(4∶20∶20∶56 MeOH/EtOAc/己烷/Cl2CH2)0.22；1H NMR(CDCl3)δ1.55(s,9H),1.56(m,2H),1.80(m,2H),3.01(m,4H),3.55(m,2H),3.70(s,3H),4.05(m,1H),4.40(m,1H),4.55(m,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H).
b)(S)-7-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(4-羟基丁-1-基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2乙酸甲酯于室温氩气环境下将苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸膦鎓(2.08g,14.7mmol)加至N-[[2-(N-4-羟基丁-1-基)氨基甲基-4-叔丁氧基羰基]苯基-L-天冬氨酸β-甲酯(1.75g,4.1mmol)和三乙胺(1.15ml,8.2mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。于室温下将所述反应混合物搅拌过夜，然后顺序用冰冷的稀盐酸、水、5％碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤并浓缩，将残留物经硅胶快速层析纯化(5％甲醇∶乙酸乙酯)得到目标化合物(0.631g,38％)TLC Rf(4％MeOH/EtOAc)0.26；1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.61(m,4H),1.57(s,9H),2.64(d,J=6.9Hz,1H),2.66(dd,J=15.9,6.3Hz,1H),2.99(dd,J=15.6,6.9Hz,1H),3.56-3.54(m,4H),3.74(s,3H),3.84(d,J=16.2Hz,1H),4.54(m,1H),5.10(m,1H),5.41(d,J=16.2Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)；MS(ES)m/e 407.2[M+H]+；[α]D=-185.4°(c=1,CH3OH).
c)(S)-7-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁-1-基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温氩气环境下向(S)-7-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(4-羟基丁-1-基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2乙酸甲酯(437mg,1.07mmol)和三苯基膦(308mg,1.17mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(173mg,1.17mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(205mg,1.17mmol)。于室温下将所述反应混合物搅拌过夜，去除溶剂，将残留物经硅胶快速层析纯化(4∶20∶20∶56甲醇/乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷)得到目标化合物(0.430g,75％)TLC Rf(4∶20∶20∶56MeOH/EtOAc/hexane/Cl2CH2)0.32；1H NMR(CDCl3)δ1.55(s,9H),1.55-1.61(m,4H),2.68(dd,J=14.0,5.7Hz,2H),2.98(dd,J=14.0,6.6Hz,1H),3.46-3.64(m,4H),3.71(s,3H),3.85(d,J=16.5Hz,1H),4.63(d,J=4.4Hz,1H),5.08(dd,J=5.7,6.6Hz,1H),5.37(d,J=16.5Hz,1H),6.48(d,J=8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.69(d,J=8.3,1.8Hz,1H),7.72-7.76(m,2H),7.81-7.86(m,2H).
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-3-氧代-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温氩气环境下将4N盐酸/二氧六环(5ml,20mmol)加至(S)-7-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(660mg,0.89mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。将所述混合物搅拌18小时。浓缩所述悬浮液得到为灰白色固体的目标化合物(425mg,98％)1HNMR(CDCl3)δ1.55-1.61(m,4H),2.71(dd,J=14.1,6.0Hz,2H),3.01(dd,J=14.1,6.3Hz,1H),3.50-3.65(m,4H),3.75(s,3H),3.89(d,J=16.5Hz,1H),4.68(d,J=4.5Hz,1H),5.12(dd,J=6.0,6.3Hz,1H),5.40(d,J=16.6Hz,1H),6.41(bs,1H),6.53(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.75(m,4H),7.82-7.85(m,2H)；MS(ES)m/e 480.2[M+H]+.
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁-1-基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将EDC(240mg,1.25mmol)加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-3-氧代-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁-1-基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.85g,0.88mmol)、2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(230mg,1.04mmol)、HOBt.H2O(169mg,1.25mmol)和二异丙基乙胺(0.78ml,4.5mmol)在无水乙腈(10ml)中的搅拌的溶液中。19小时后，在旋转蒸发仪(高度真空)上浓缩所述反应物，使残留物分配于水(5ml)和乙酸乙酯(20ml)之间。分离层并用水(5ml)洗涤有机层。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到为灰白色固体的目标化合物(230mg,43％)TLC Rf(5％MeOH/Cl2CH2)0.30；1H NMR(CD3OD)δ1.42-1.56(m,5H),2.63(dd,J=6.4,16.2Hz,1H),2.95(dd,J=6.7,16.2Hz,1H),3.33-3.40(m,2H),3.48-3.55(m,2H),3.57(d,J=16.5 Hz,1H),3.67(s,3H),4.72-4.80(m,3H),5.03(dd,J=6.4,6.7Hz,1H),5.20(d,J=16.5Hz,1H),6.44(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.52-7.63(m,6H)；7.74-7.76(m,2H),9.08(br s,1H).
f)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[4-[(2-羧基苯甲酰基)氨基]丁-1-基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将氢氧化锂(30mg,0.71mmol)加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁-1-基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(223mg,0.33mmol)在甲醇(2ml)和水(3ml)中的溶液中。于室温下将所述反应混合物搅拌19小时。用稀盐酸酸化至pH 4并浓缩产生固体。过滤得到为白色固体的目标化合物(145mg,66％)[α]D=-100.4°(c=1,CH3OH)；1H NMR(CD3OD)δ1.32-1.65(m,5H),2.58(dd,J=16.4,6.7Hz,1H),2.90(dd,J=16.4,7.9Hz,1H),3.06(m,1H),3.69(m,1H),4.00(d,J=16.7Hz,1H),4.69(br s,2H),5.11(dd,J=7.9,6.7Hz,1H),5.36(d,J=16.7 Hz,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),7.29(m,2H),7.37(m,4H)；7.51(m,2H),7.664(s,1H),7.74(d,J=6.8Hz,1H)；MS(ES)m/e 613.2[M+H]+.计算值C32H32N6O7··1.5H2OC,60.08；H,5.51；N,113.14.实测值C,59.77；H,5.46；N,12.98.
实施例17(±)-7-[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-1-乙酸甲酯于氩气环境下将3-丁炔-1-醇(65mg,0.93mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(5mg,0.007mmol)、三苯基膦(10mg,0.038mmol)和碘化铜(10mg,0.052mmol)(Ⅰ)加至(±)-2,3,4,5-四氢-1-(叔丁氧基羰基)-7-碘代-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(由实施例7c获得；440mg,0.94mmol)在三乙胺(34ml)中的溶液中。将所述反应混合物加热回流4小时，然后通过celite_过滤，浓缩滤液。将残留物经硅胶柱层析纯化(4∶20∶20∶56甲醇/乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷)得到为淡黄色液体的目标化合物(390mg,94％)TLC Rf(5％MeOH∶Cl2CH2)0.37；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.13(d,J=8.1 Hz,1H),5.15-5.23(m,1H),4.75(d,J=14.4Hz,1H),3.68(d,J=14.4Hz,1H),3.63-3.67(m,2H),3.59(s,3H),3.04,(s,3H),2.88(dd,J=5.5,15.2Hz,1H),2.45(t,J=6.4Hz,2H),2.26(dd,J=9.5,15.2Hz,1H),2.04(br s,1H),1.34(br s,9H)；MS(ES)m/e417[M+H]+.
b)(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-羟基丁-1-基)-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-1-乙酸甲酯将10％Pd/C(40mg)加至(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-羟基-1-丁炔-1-基)-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(370mg,0.89mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，于室温氢气环境下(50psi)在Parr装置上振摇所述混合物。12小时后，通过celite_过滤所述反应物，浓缩滤液得到为淡黄色液体的目标化合物(350mg,94％)TLC Rf(4∶20∶20∶56MeOH/EtOAc/己烷/Cl2CH2)0.55；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.19(m,3H),5.59-5.77(m,1H),4.85(d,J=15.0Hz,1H),3.68-3.60(m,5H),3,12(s,3H),2.85(dd,J=5.4,15.3Hz,1H),2.65(t,J=6.4Hz,2H),2.34(dd,J=10.0,15.3Hz,1H),1.30-1.78(m,13H)；MS(ES)m/e 421[M+H]+.
c)(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-羧基丁-1-基)-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-1-乙酸甲酯于0℃向(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-羟基丁-1-基)-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(350mg,0.82mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入2,2,6,6-四甲基氧代氯化哌啶鎓(J.Org.Chem.1985,50,3930-3931；220mg,1.1mmol)。于0℃氩气环境下将所述混合物搅拌2小时。加入2-甲基-2-丁烯(1ml)，接着加入新鲜制备的NaClO2溶液(0.76g,6.7mmol)、NaH2PO4.H2O(0.78g,5.68mmol)和水(25ml)。去除冰浴，将所述混合物吸收于乙酸乙酯中并顺序用0.05M盐酸和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(5％乙酸于4∶20∶20∶56甲醇/乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷)得到目标化合物(350mg,98％)TLC Rf(5％AcOH在4∶20∶20∶56MeOH/EtOAc/己烷/Cl2CH2)0.32；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.18(m,3H),5.60-5.69(m,1H),4.83(d,J=14.2Hz,1H),3.76(d,J=14.2 Hz,1H),3.66(s,3H),3.12(s,3H),2.93(dd,J=4.5,15.3Hz,1H),2.67(t,J=7.3Hz,2H),2.36(t,J=7.3Hz,2H),2.30-2.34(m,1H),1.95(q,J=7.3Hz,2H),1.34(s,9H)；MS(ES)m/e 435[M+H]+.
d)(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将氯代甲酸异丁酯(97mg,0.8mmol)加至(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-(4-羧基丁-1-基)-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(350mg,0.8mmol)和Et3N(81mg,0.8mmol)在无水THF(8ml)中的搅拌和冷冻(-10℃)的混合物中。10分钟后，加入1,2-亚苯基二胺(1.43g,0.9mmol)在THF(2ml)中的溶液。于室温下继续搅拌过夜，然后蒸发溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯中，顺序用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤所述溶液。干燥(硫酸镁)并浓缩产生淡黄色固体。将其溶于冰乙酸(5ml)中，将所述反应物加热至60℃。3小时后，冷却所述混合物，浓缩，用2.5N氢氧化钠中和，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(1-5％甲醇/二氯甲烷梯度)得到目标化合物(200mg,50％)TLC Rf(4∶20∶20∶56甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷)0.18；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.61(m,2H),7.15-7.28(m,4H),7.08(s,1H),5.60-5.55(m,1H),4.75-4.88(m,1H),3.71(d,J=14.2Hz,1H),3.70(s,3H),3.10(s,3H),2.94(dd,J=4.2,15.3Hz,1H),2.85-2.90(m,2H),2.73-2.79(m,2H),2.32-2.36(m,1H),2.15-2.23(m,1H),1.34和1.55(br s,旋转异构体,9H)；MS(ES)m/e 507[M+H]+.
e)(±)-7-[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将氢氧化锂(17mg,0.17mmol)加至(±)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(200mg,0.395mmol)在甲醇(2ml)和水(3ml)中的溶液中。于室温下将所述反应混合物搅拌4小时。用稀盐酸酸化至pH4并浓缩产生白色固体。于0℃将其溶于二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(5ml)中的混合物中，将所述反应物保持于0℃30分钟。蒸发溶剂并将残留物与乙醚研磨经ODS快速层析纯化(10-18％的含有0.1％TFA乙腈/水梯度)。浓缩并冷冻干燥得到无色粉末的目标化合物(75mg,48％)1HNMR((400MHz,CDCl3)δ7.58-7.61(m,2H),7.37-7.39(m,2H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.39(d,J=8.2Hz,1H),5.18(d,J=16.8 Hz,1H),4.77(dd,J=7.0,7.5Hz,1H),3.63(d,J=16.8Hz,1H),3.03-3.19(m,3H),2.97(s,3H),2.83(dd,J=7.0,16.4Hz,1H),2.52-2.56(m,2H),2.08-2.12(m,2H)；MS(ES)m/e393.0[M+H]+.计算值C22H24N4O3··C2HF3O2·0.5H2OC,55.92；H,5.08N,10.实测值C56.16；H,4.92；N,10.88.
实施例18(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)4-[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基丁腈将4-溴代丁腈(0.37g,2.4989mmol)加至2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐(0.5g,2.2717mmol)和碳酸氢钠(0.67g,7.951mmol)在无水DMF(10ml)中的搅拌的混合物中。于室温下搅拌24小时，浓缩所述混合物。将残留物吸收于水中并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物，浓缩并经硅胶快速柱层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到为棕色油状物目标化合物(0.15g,35％)1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.82(m,2H),2.45(t,J=4Hz,2H),2.85(t,J=4Hz,2H),4.11(s,2H),7.14(m,2H),7.50(m,2H).
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氰基丙基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将EDC(0.265g,0.8906mmol)加至4-[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基丁腈(0.159g,0.7422mmol)、2,3,4,5-四氢-7-羧基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.217g,0.7422mmol)、HOBt.H2O(0.120g,0.8906mmol)和i-Pr2NEt(0.192g,1.4844mmol)在无水CH3CN(7ml)中的搅拌的混合物中。于室温下搅拌48小时后，浓缩所述混合物。将残留物吸收于水中并用二氯甲烷萃取。顺序用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩为棕色油状物。经硅胶快速层析纯化(3％甲醇/二氯甲烷)得到为灰白色泡沫状物的目标化合物(0.261g,74％)
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.95(m,2H),2.66(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.78(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.85(t,J=8.7Hz,2H),3.45(t,J=8.7Hz,2H),3.60(s,3H),3.80(d,J=16Hz,1H),4.52(s,2H),4.84(d,J=2.9 Hz,2H),5.15(m,1H),5.48(d,J=16Hz,1H),6.40(d,J=3.5Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),7.25(m,4H)；,7.50(m,1H),7.62(m,1H).
c)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氰基丙基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将2.5N氢氧化钠(0.7ml,1.6433mmol)加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氰基丙基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.261g,0.5478mmol)在甲醇(5rml)中的搅拌的溶液中。于室温下搅拌过夜，浓缩所述混合物。将残留物吸收于水中，用6NHCl将所述溶液酸化至pH=4。过滤白色固体并干燥得到目标化合物(0.21g,81％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.95(m,2H),2.66(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.78(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.85(t,J=8.7Hz,2H),3.45(t,J=8.7Hz,2H),3.80(d,J=16 Hz,1H),4.52(s,2H),4.84(d,J=2.9Hz,2H),5.15(m,1H),5.48(d,J=16Hz,1H),6.40(d,J=3.5Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),7.25(m,4H),7.50(m,1H),7.62(m,1H).
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下用Ra/Ni将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氰基丙基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-1-乙酸(0.200g,0.4325mmol)在氢氧化铵(1ml,30％溶液)在甲醇(5ml)中的混合物氢化24小时。过滤去除催化剂，浓缩滤液并经反相层析(含有0.1％TFA的10％乙腈/水)得到为灰白色固体的目标化合物(0.100g,33％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(m,2H),1.72(m,2H),2.54(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.70(m,2H),2.75(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),3.65(t,J=8.7Hz,2H),3.85(d,J=16Hz,1H),5.05(s,2H),5.15(m,1H),5.48(d,J=16Hz,1H),6.65(d,J=8.3Hz,1H),7.20(m,2H),7.61(m,2H),7.75(s,2H),7.85(m,2H)；IR(KBr)3425,3000,3100,1728,1675,1630,1625,1613 cm-1；MS(ES)m/e 479(M+H).计算值C25H30N6O4·2CF3CO2HC,49.30；H,4.56；N,11.89.实测值C,49.22；H,4.89；N,11.84.
实施例19(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(2-氰基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基乙腈根据实施例18(A)的步骤，但用溴代乙腈代替4-溴代丁腈制备为灰白色固体的目标化合物(0.15g,35％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ3.71(s,2H),3.98(s,2H),7.14(m,2H),7.50(m,2H).
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基-N-(2-氰基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例18(b)的步骤，但用[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基乙腈代替4-[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基丁腈制备为灰白色泡沫状物的目标化合物(0.487g,66％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ2.66(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.78(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.92(s,2H),3.60(s,3H),3.80(d,J=16 Hz,1H),4.52(s,2H),4.84(d,J=2.9Hz,2H),5.15(m,1H),5.48(d,J=16Hz,1H),6.40(d,J=3.5Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),7.25(m,4H),7.50(m,2H),7.62(m,2H).
c)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(2-氰基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例18(c)的步骤，将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(2-氰基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化，并使产物在乙醇中重结晶得到为白色固体的目标化合物(0.420g,89％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.66(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.78(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.92(s,2H),3.80(d,J=16Hz,1H),4.52(s,2H),4.84(d,J=2.9Hz,2H),5.15(m,1H),5.48(d,J=16Hz,1H),6.40(d,J=3.5Hz,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),7.25(m,4H),7.50(m,1H),7.62(m,1H)；MS(ES)m/e 465(M+H)+.计算值C23H22N6O4·2HClC,53.19；H,4.66；N,16.18；实测值C,52.98；H,4.43；N,16.53.
实施例20(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(R)-2-三氟甲磺酰基琥珀酸二甲酯将三氟甲磺酸酐(10.0g,35.7164mmol)滴加至D-苹果酸二甲酯(5.5g,33.9213mmol)、无水吡啶(2.82g,35.7164mmol)在无水二氯甲烷(55ml)中的搅拌冷却(0℃)的混合液中。于0℃搅拌4小时后，用水骤冷所述混合物并分离层。顺序用稀盐酸和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩得到为白色固体的目标化合物(8.50g,96％)1HNMR(250MHz,CDCl3δ3.10(d,J=5.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.78(s,3H),5.52(t,J=5.8Hz,1H).
b)D-(2-氰基苯基)苹果酸二甲酯于室温下将2-氨基苄腈(0.5g,4.2323mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.85g,4.4439mmol)和(R)-2-三氟甲磺酰基琥珀酸二甲酯在2∶1己烷/氯仿(25ml)中的混合物搅拌76小时。浓缩所述混合物，将残留物吸收于水中并用乙酸乙酯萃取。顺序用10％盐酸和盐水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶快速层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷)得到为黄色固体的目标化合物(0.886g,80％)1HNMR(250MHz,CDCl3)δ2.95(d,J=5.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.78(s,3H),4.60(m,1H),5.28(d,J=5.8Hz,1H),6.73(d,J=8.5Hz,1H),6.80(t,J=8.5Hz,1H),7.47(m,2H).
c)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯用Ra/Ni于55psi下将D-(2-氰基苯基)苹果酸二甲酯(10.75g,41.0006mmol)在甲醇(用NH3(g)预饱和10分钟，100ml)氢化48小时。过滤去除催化剂，浓缩滤液并经硅胶快速层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷)得到为灰白色固体的目标化合物(5.03g,53％)1HNMR(250MHz,CDCl3)δ2.65(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.99(da,16.3,5.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.95(dd,J=16,6.9Hz,1H),4.79(m,1H),4.95(dd,J=16,5.3Hz,1H),6.55(t,J=5.3Hz,1H),6.65(d,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=7.6Hz,1H).
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-溴代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(5.03g,21.4746mmol)和n-Bu4NBr3(10.35g,21.4746mmol)在氯仿(100ml)中的混合物搅拌3小时，然后浓缩所述混合物。将残留物吸收于水中，搅拌，过滤得到为灰白色固体的目标化合物(5.61g,83％)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ2.74(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),3.05(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.75(s,3H),4.05(dd,J=16,6.9Hz,1H),4.73(t,J=5.9Hz,1H),4.86(dd,J=16,5.3Hz,1H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.75(t,J=5.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.25(d,J=7.6 Hz,1H).
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯向(S)-2,3,4,5-四氢-7-溴代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(1.5g,4.77905mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(2.24g,9.5809mmol)、三苯基膦(1.26g,4.7905mmol)、n-Bu3N(6.21g,33.5333mmol)和(Ph3P)4Pd(1.10g,0.9581mmol)在N-甲基2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物中充入氩气和一氧化碳10分钟。然后于一氧化碳环境下将所述混合物在100-105℃加热8小时。冷却所述混合物并用6N HCl酸化至pH=2。用乙酸乙酯萃取所述溶液，弃去乙酸乙酯层。用30％氢氧化钠中和水层并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物，浓缩并经硅胶快速层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到为灰白色固体的目标化合物(1.62g,80％)1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ2.65(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.81(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.05(s,3H),3.60(s,3H),3.75(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),4.78(s,2H),4.95(m,1H),5.05(dd,J=16,5.3Hz,1H),6.20(d,J=5.9Hz,1H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,4H),7.55(m,2H),8.21(t,J=5.3Hz,1H).
f)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例18(c)的步骤，将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化得到为灰白色固体的目标化合物(0.060g,57％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.52(dd,J=16.3,7.6Hz,1H),2.84(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.20(s,3H),3.75(dd,J=16.3,6.9Hz,1H),4.95(t,J=5.9Hz,1H),5.05(dd,J=16,5.3Hz,1H),5.10(s,2H),6.59(d,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.69(m,2H),7.90(d,J=5.3Hz,1H)；IR(KBr)3600-3100,3100-2800,1681,1613,1601,1485,1445,1314,830,764,742 cm-1；MS(ES)m/e 422(M+H)+.计算值C21H21N5O4C,61.91；H,5.20；N,17.19.实测值C,61.57；H,5.32；N,17.29.
实施例21(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-(2-羟基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)2-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]乙酸乙酯于室温下将2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物(4.0g,18.1736mmol)、碳酸氢钠(7.63g,90.868mmol)和2-溴代乙酸乙酯(4.55g,27.2603mmol)在无水DMF(60ml)中的混合物搅拌24小时，然后浓缩。将残留物吸收于水中并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物,经硅胶快速层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到为棕色油状物的目标化合物(0.50g,12％)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.95(s,3H),3.48(s,2H).4.50(m,4H),7.25(m,2H),7.35(m,1H),7.73(m,1H).
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-(2-乙酰氧基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例18(b)的步骤，但用2-[[(苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]乙酸乙酯代替4-[(苯并咪唑-2-基]甲基]氨基丁腈制备为白色固体的目标化合物(0.251g,78.5％)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.95(s,3H),2.66(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),3.05(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),3.60(d,J=16Hz,1H),3.75(s,3H),4.45(d,J=5.9Hz,2H),4.62(s,2H),4.92(t,J=5.9Hz,2H),5.10(m,1H),5.40(d,J=16Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),7.32(m,3H),7.60(m,2H),7.71(m,1H),8.15(t,J=5.3Hz,1H).
c)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-(2-羟基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将1.0N LiOH(1.4ml,1.425mmol)加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-(2-乙酰氧基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.241g,0.475mmol)在THF(5ml)中的搅拌的部分悬浮液中。于室温下搅拌过夜，浓缩所述混合物。将残留物吸收于水中并用乙酸酸化至pH=4。过滤灰白色固体并与丙酮一起研磨得到为白色固体的目标化合物(0.16g,75％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.54(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),3.05(dd,J=16.4,3.5Hz,1H),3.60(d,J=16Hz,1H),4.45(d,J=5.9Hz,2H),4.62(s,2H),4.92(t,J=5.9Hz,2H),5.10(m,1H),5.40(d,J=16Hz,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),7.32(m,3H),7.60(m,2H),7.71(m,1H),8.15(t,J=5.3Hz,1H)；MS(ES)m/e452(M+H)+.计算值C23H25N5O5·0.75H2OC,59.71；H,5.72；N,15.14.实测值C,59.65,H,5.70；N,14.88.
实施例22(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基]甲基-N-[[4-(2-羧基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)4-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]丁基苯二甲酰亚胺于100-110℃将2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物(22.10g,100.7269mmol)、碳酸氢钠(42.40g,503.6347mmol)和4-溴代丁基苯二甲酰亚胺(34.10g,120.8723mmol)在无水DMF(250mg)中的混合物加热6小时，然后冷却并浓缩。将残留物吸收于水中并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物，浓缩并经硅胶快速层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到为棕色泡沫状物的目标化合物(10.8g,31％)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ1.65(m,2H),1.85(m,2H),2.75(t,J=8.9Hz,2H),3.78(t,J=8.9 Hz,2H),4.17(s,2H),7.20(m,2H),7.60(m,2H),7.72(m,2H),7.88(m,2H).
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基]甲基-N-[[4-(苯二甲酰亚胺基)丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将EDC(1.50g,5.0525mmol)加至4-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]丁基苯二甲酰亚胺(1.75g,5.0525mmol)、(±)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(1.61g,4.2104mmol)、HOBt.H2O(0.69g,5.0525mmol)和i-Pr2NEt(1.10g,8.4209mmol)在无水CH3CN(30ml)中的搅拌的混合物中。于室温下搅拌24小时后，浓缩所述混合物。将残留物吸收于水中并用二氯甲烷萃取。顺序用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤有机萃取物，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶快速层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)得到为黄色泡沫状物的目标化合物(2.85g,95％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.60(m,2H),2.65(m,2H),2.85(dd,J=16.4,3,5Hz,1H),3.55(m,4H),3.65(s,3H),4.00(d,J=16.0Hz,1H),4.18(q,J=8.9Hz,2H),4.75(s,2H),5.15(m,1H),5.45(d,J=16.0Hz,1H),6.23(d,J=5.3Hz,1H),6.57(d,J=7.6Hz,1H),7.20(m,7H),7.55(m,4H),7.90(m,4H).
c)(±)-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基]甲基-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基]甲基-N-[[4-(苯二甲酰亚胺基)丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.50g,0.7015mmol)和肼(0.07g,2.1045mmol)在甲醇(5ml)中的混合物回流6小时，然后冷却并浓缩。将残留物吸收于水中，用6NHCl酸化至pH=2，过滤去除白色固体。弃去该固体。用乙酸乙酯萃取滤液，弃去乙酸乙酯层。用碳酸钠将水层碱化至pH=9并用氯仿萃取。经硫酸镁干燥有机层并浓缩得到为灰白色固体的目标化合物(0.41g,89％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.47(m,2H),1.75(m,2H),2.65(m,5H),2.85(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.65(s,7H),4.05(d,J=16.0Hz,1H),5.05(s,2H),5.15(m,1H),5.45(d,J=16,1H),6.65(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,6H),7.41(s,1H),7.60(m,2H),7.85(m,2H).
d)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(2-羧基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将1.0N LiOH(1.2ml)加至(±)-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基]甲基-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.34g,0.47mmol)在THF中的搅拌的溶液中。于室温下搅拌过夜后，浓缩所述混合物，用乙酸将残留物酸化至pH=4。过滤固体并与丙酮/乙醚研磨得到为白色固体的目标化合物(0.130g,39％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(m,2H),1.75(m,2H),2.54(dd,J=16.3,3.5Hz,1H),2.65(m,2H),2.85(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.20(m,2H),3.75(m,4H),4.05(d,J=16.0Hz,1H),5.05(s,2H),5.15(m,1H),5.45(d,J=16,1H),6.65(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,6H),7.41(s,1H),7.60(m,2H),7.85(m,2H)；IR(KBr)3400,3326,3100-3000,1721,1637,1626,1616,1607,1300,750,694 cm-1；MS(ES)m/e717(M+H)+.计算值C40H38N6O8·3H2OC,63.56；H,5.87；N,11.12.实测值C,63.56；H,5.83；N,11.04.
实施例23(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将EDC(0.25g,0.8424mmol)加至(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(苯二甲酰亚胺基)丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.409g,0.702mmol)、4-叠氮基水杨酸-N-羟基琥珀酰胺酯(0.194g,0.702mmol)和i-Pr2NEt(0.272g,2.106mmol)在2∶1无水CH3CN/DMF(10ml)中的搅拌的混合物中。于室温下搅拌24小时后，浓缩所述混合物。将残留物吸收于水中，过滤并经干燥后得到为灰白色固体的目标化合物(0.204g,39％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,2H),1.75(m,2H),2.65(m,3H),2.75(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.20(m,2H),3.51(m,4H),3.65(m,3H),3.95(d,J=16Hz,1H),4.79(s,2H),5.12(m,1H),5.37(d,J=16 Hz,1H),6.20(s,1H),6.55(m,3H),7.20(m,8H),7.55(m,3H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.98(s,1H),8.75(s,1H).
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例22(d)的流程，将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化得到为白色固体的目标化合物(0.100g,50％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.40(m,2H),1.75(m,2H),2.65(m,3H),2.75(dd,J=16.3,5.9 Hz,1H),3.20(m,2H),3.51(m,4H),3.95(d,J=16Hz,1H),4.79(s,2-H),5.12(m,1H),5.37(d,J=16Hz,1H),6.20(s,1H),6.55(m,3H),7.20(m,8H),7.55(m,3H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.98(s,1H),8.75(s,1H)；MS(ES)m/e 730(M+H)+.计算值C39H39N9O6·2.5H2OC,60.46；H,5.72；N,16.27.实测值C,60.46；H,5.43；N,15.90.
实施例242,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N-[[[(+)-生物酰基]氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2RS)-乙酸的制备a)2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N-[[[(+)-生物酰基]氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2RS)-乙酸甲酯向(±)-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N-(氨基丁基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.40g,0.6865mmol)、(+)-生物素(0.17g,0.6865mmol)、HOBt·H2O(0.11g,0.8239mmol)和i-Pr2NEt(0.18g,1.3730mmol)于1∶2 DMF/CH3CN(12mL)的混合物中加入EDC(0.25g,0.8239mmol)。于室温下搅拌24小时后，将混合物浓缩。将残余物溶于水并用CHCl3萃取。按顺序用饱和的NaHCO3和盐水洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶快速层析(10％MeOH/CH2Cl2)纯化即得黄色泡沫状目标化合物(0.24g,44％)1HNMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.30(m,2H),1.60(m,4H),2.05(t,J=8.9Hz,2H)；,2.60(m,3H),2.68(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.10(m,4H),3.45(m,2H),3.60(m,2H),3.65(s,3H),4.01(d,J=16Hz,1H),4.12(t,J=8.9Hz,1H),4.30(t,J=8.9Hz,1H),4.78(s,2H),5.10(m,1H),5.45(d,J=16Hz,1H),6.20(d,J=5.3Hz,1H),6.40(d,J=8.9Hz,2H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,9H),7.45(m,1H),7.55(m,1H),7.70(t,J=8.6Hz,1H).
b)2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N-[[[(+)-生物酰基]氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2RS)-乙酸将1.0NLiOH(0.44ml)加入2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N-[[[(+)-生物酰基]氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2RS)-乙酸甲酯(0.24g,0.2967mmol)于1∶2THF/MeOH(6mL)的搅拌的溶液中。于室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩。残余物溶于水，并用AcOH酸化至pH=4。将灰白色的固体过滤，用热丙酮研磨即得为白色固体的目标化合物(0.160g,68％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 1.30(m,2H),1.60(m,4H),2.05(t,J=8.9 Hz,2H),2.60(m,3H),2.68(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.10(m,4H),3.45(m,2H),3.60(m,2H),4.01(d,J=16Hz,1H),4.12(t,J=8.9Hz,1H),4.30(t,J=8.9Hz,1H),4.78(s,2H),5.10(m,1H),5.45(d,J=16Hz,1H),6.20(d,J=5.3Hz,1H),6.40(d,J=8.9Hz,2H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),7.25(m,9H),7.45(m,1H),7.55(m,1H),7.70(t,J=8.6Hz,1H)；MS(ES)m/e 795(M+H)+.计算值C42H50N8O6S·1.75H2OC,61.04；H,6.52；N,13.56.实测值C,60.89；H,6.24；N,13.31.
实施例25(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例24(b)的流程，将(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化即得为灰白色固体的目标化合物(0.250g,80％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(m,2H),1.62(m,2H),2.52(dd,J=3.5Hz,1H),2.64(m,2H),2.75(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.51(m,4H),3.91(d,J=16Hz,1H),4.98(s,2H),5.05(m,1H),5.37(d,J=16Hz,1H),6.53(d,J=7.9Hz,2H),7.17(m,7H),7.52(m,1H),7.62(s,1H),7.78(m,1H)；IR(KBr)3386,3100-3000,1647,1613,1403,740,699cm-1；MS(ES)m/e 569(M+H)+.计算值C32H36N6O4·2.75H2OC,62.18；H,6.77；N,13.60.实测值C,62.11；H,6.68；N,13.57.
实施例26(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-3-碘代-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)3-碘代-4-叠氮基水杨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯将碘(0.510g,1.9913mmol)加入4-叠氮基水杨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.500g,1.8103mmol)和三氟醋酸银(0.44g,1.9931mmol)于CHCl3(10mL)的搅拌的混合物中。于室温下搅拌过夜，将反应过滤以除去固体沉淀。按顺序用H2O、饱和的NaHCO3和盐水洗涤滤液，然后在经硫酸镁干燥。浓缩即得浅紫色固体的目标化合物(0.703g,97％)
1HNMR(250MHz,CDCl3)δ2.98(s,4H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),8.05(d,J=7.6Hz.1H).
b)(±)-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-3-碘代-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例22(b)流程，但用3-碘代-4-叠氮基水杨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯代替4-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]丁基邻苯二甲酰亚胺，制备得到为黄色泡沫的目标化合物(0.312g,56％)1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δ1.42(m, 2H),1.60(m,2H),2.52(dd,J=16.3,3.5Hz,1H),2.63(m, 2H),2.79(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.25(s,2H),3.55(m,6H),3.65(s,3H),3.95(d,J=16Hz,1H),4.75(s,2H),5.02(m,1H),5.35(d,J=16 Hz,1H),6.14(d,J=5.3 Hz,1H),6.52(d,J=7.9 Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),7.25(m,10H),7.51(s,2H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),9.01(s,1H).
c)(±)-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-3-碘代-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例22(c)的流程，将(±)-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-3-碘代-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化。经硅胶快速柱层析(0.5,0.5,9.5AcOH/MeOH/CH2Cl2)纯化即得灰白色固体的目标化合物(0.170g,58％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(m,2H),1.60(m,2H),2.52(dd,J=16.3,3.5Hz,1H),2.63(m,2H),2.79(dd,J=16.3,5.9Hz,1H),3.25(s,2H),3.55(m,6H),3.95(d,16,1H),4.75(s,2H),5.02(m,1H),5.35(d,J=16Hz,1H),6.14(d,J=5.3Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),6.86(d,J=7.9Hz,1H),7.25(m,10H),7.51(s,2H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),9.01(s,1H)；MS(ES)m/e 856(M+H)+；IR(KBr)3360,3100-3000,2116,1704,1643,1610,1586,1477,1305,1274,766,700cm-1.计算值C39H38IN9O6·4.5H2OC,50.01；H,5.06；N,13.46.实测值C,50.19；H,5.01；N,13.12.
实施例275-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1H-苯并咪唑-2-氨基乙酸的制备a)5-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1H-苯并咪唑-2-氨基乙酸甲酯于室温下将二异丙基乙胺(1,1ml,6.48mmol)加至5-羧基-苯并咪唑-2-氨基乙酸甲酯(0.24g,0.96mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑双-三氟乙酸酯(0.56g,1.44mmol)、HOBt.H2O(0.19g,1.44mmol)和EDC(0.28g,1.44mmol)在无水DMF(8ml)中的搅拌的溶液中。23小时后，用二氯甲烷(100ml)稀释所述反应混合物并顺序用5％碳酸氢钠(30ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(10％甲醇/二氯甲烷)得到为灰白色固体的目标化合物(0.16g,42％)MS(ES)m/e393.0(M+H)+。
b)5-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1-苯并咪唑-2-氨基乙酸于室温下将1.0N LiOH(1.0ml,1.0mmol)滴加至5-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1H-苯并咪唑-2-氨基乙酸甲酯(0.16g,0.41mmol)在THF(10ml)和水(10ml)中的混合物中。1小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应混合物至小体积并在冰浴上冷却，然后用1.0NAcOH(1.0ml)中和。收集固体，用冷水洗涤，空气干燥得到为灰白色固体的目标化合物(0.15g,100％)MS(ES)m/e 379.2(M+H)+。
实施例28
(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将二异丙基乙胺(0.94ml,5.4mmol)加至(±)-7-羧基-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸(0.39g,1.08mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑双-三氟乙酸酯(0.42g,1.08mmol)、HOBt.H2O(0.22g,1.62mmol)和EDC(0.31 g,1.62mmol)在无水DMF(8ml)中的搅拌的溶液中。23小时后，用二氯甲烷(100ml)稀释所述反应混合物并顺序用5％碳酸氢钠(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(0.39g,71％)MS(ES)m/e 506.4(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N LiOH(1.0ml,1.0mmol)滴加至(±)-2,3,4,5-四氢7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.38g,0.75mmol))在THF(10ml)和水(10ml)中的混合物中。50分钟后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应混合物至小体积并在冰浴上冷却，然后用1.0N AcOH(2.5ml)中和。收集固体，用冷水洗涤，空气干燥得到为白色固体的目标化合物(0.27g,73％)MS(ES)m/e 492.2(M+H)+。
实施例29(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将二异丙基乙胺(0.79ml,4.56mmol)加至(±)-7-羧基-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸(0.33g,0.91mmol)、2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水化物(0.3g,1.36mmol)、HOBt.H2O(0.18g,1.36mmol)和EDC(0.26g,1.36mmol)在无水DMF(8ml)中的搅拌的溶液中。20小时后，用二氯甲烷(70ml)稀释所述反应混合物并顺序用5％碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(0.25g,56％)MS(ES)m/e 492.4(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N LiOH(1.0ml,1.0mmol)滴加至(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.24g,0.49mmol))在THF(8ml)和水(8ml)中的混合物中。2.5小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应混合物至小体积并在冰浴上冷却，然后用1.0N AcOH(1.2ml)中和。收集所述固体，用冷水洗涤，空气干燥得到为白色固体的目标化合物(0.25g,109％)MS(ES)m/e 478.2(M+H)+。
实施例30(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将二异丙基乙胺(0.53ml,3.0mmol)加至(±)-7-羧基-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.22g,1.0mmol)、2-(甲基氨基)甲基-4-氮杂苯并咪唑二乙酸甲酯(0.29g,1.0mmol)、HOBt·H2O(0.12g,0.91mmol)和EDC(0.17g,0.91mmol)在无水CH3CN(12ml)中的搅拌的溶液中。21小时后，将反应混合物浓缩，用二氯甲烷(100ml)稀释，并顺序用5％碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(0.147g,48％)MS(ES)m/e 507.4(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N LiOH(0.69ml,0.69mmol)滴加至(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.14g,0.276mmol))在THF(8ml)和水(8ml)中的混合物中。2小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应混合物至小体积并在冰浴上冷却，然后用1.0N AcOH(0.69ml)中和。收集固体，用冷水洗涤，空气干燥得到为白色固体的目标化合物(0.074g,54％)MS(ES)m/e 493.2(M+H)+。
实施例31(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将二异丙基乙胺(0.27ml,1.53mmol)加至(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯三氟醋酸盐(0.14g,0.34mmol)、2-[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑]甲基]胺双(三氟醋酸盐)(0.17g,0.34mmol)、HOBt·H2O(0.064g,0.48mmol)和EDC(0.091g,0.48mmol)在无水DMF(10ml)中的搅拌的溶液中。22小时后，将反应混合物浓缩，用二氯甲烷(70ml)稀释，并顺序用5％碳酸氢钠(2×30ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(0.080g,43％)MS(ES)m/e 552.2(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N LiOH(0.36ml,0.36mmol)滴加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.08g,0.14mmol)在THF(5ml)和水(4ml)中的混合物中。2小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应混合物至小体积并在冰浴上冷却，然后用1.0N AcOH(0.69ml)中和。将溶液冷冻干燥得到为白色粉末的粗品(0.086g)。经C-18 Bond(含有0.1％TFA的0％-20％CH3CN/H2O洗脱)纯化得到为白色粉末的目标化合物MS(ES)m/e 538.2(M+H)+。
实施例32(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将二异丙基乙胺(0.22ml,1.29mmol)加至(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯三氟醋酸盐(0.075g,0.26mmol)、二[(苯并咪唑-2-基)甲基]胺三(三氟醋酸盐)(0.16g,0.26mmol)、HOBt.H2O(0.05g,0.36mmol)和EDC(0.069g,0.36mmol)在无水CH3CN(10ml)中的搅拌的溶液中。17小时后，将反应混合物浓缩，用二氯甲烷(80ml)稀释，并顺序用5％碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(0.05g,36％)MS(ES)m/e 552.2(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N LiOH(0.23ml,0.23mmol)滴加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.05g,0.09mmol))在THF(6ml)和水(4ml)中的混合物中。1小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应混合物至小体积并在冰浴上冷却，然后用1.0N AcOH(0.3ml)中和。收集所得固体，用冷水洗涤，空气干燥得到为白色固体的目标化合物(0.048g,98％)MS(ES)m/e 538.2(M+H)+。
实施例33±)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将二异丙基乙胺(0.3ml,1.74mmol)加至(±)-7-羧基--3-氧代-2-(2-苯基乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.11g,0.29mmol)、二[(苯并咪唑-2-基)甲基]胺三(三氟醋酸盐)(0.18g,0.29mmol)、HOBt·H2O(0.058g,0.43mmol)和EDC(0.083g,0.43mmol)在无水CH3CN(l2ml)中的搅拌的溶液中。21小时后，将反应混合物浓缩，用二氯甲烷(100ml)稀释，并顺序用5％碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(0.13g,70％)MS(ES)m/e 642.2(M+H)+。
b)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0N LiOH(0.6ml,0.6mmol)滴加至(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[二[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.13g,0.20mmol)在THF(5ml)和水(5ml)中的混合物中。18小时后，在旋转蒸发仪上浓缩所述反应混合物至小体积并在冰浴上冷却，然后用1.0N AcOH(0.6ml)中和。将溶液冷冻干燥得到为白色粉末的粗品(0.092g,77％)。经ODS层析(梯度，含0.1％TFA的5％-30％CH3CN/H2O)得到为白色粉末的目标化合物MS(ES)m/e628.2(M+H)+。
实施例34(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊炔乙酯的制备a)(±)-4-乙炔基-2-氮杂环丁酮于0℃将4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(9.0g,69.7mmol)缓慢加至乙炔基氯化镁(31ml的0.5M THF溶液，0.55mmol)的溶液中。1.5小时后，加入1.0N HCl(100ml)，将混合物溶于EtOAc(300ml)中，并按顺序用1.0N HCl(100ml)、饱和的NaHCO3(100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥(硫酸镁)并浓缩即得为浅棕色固体的目标化合物(4.57g,69％)MS(ES)m/e 96.0(M+H)+。
b)(±)-3-氨基-4-戊炔酯乙酯将(±)-4-乙炔基-2-氮杂环丁酮(1.3g,13.68mmol)、EtOH(54ml)和浓HCl(6ml)的混合物加热回流18小时。将反应物冷却至室温，用饱和的NaHCO3调pH至8.0。用EtOAc(3×70ml)萃取反应，用盐水(50ml)洗涤合并的EtOAc层。干燥(硫酸镁)并浓缩即得为棕色液体的目标化合物(1.06g,55％)MS(ES)m/e 141.9(M+H)+。
c)[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酸甲酯在0℃时将3-甲酯基丙酰氯(0.6g,4.0mmol)加入2-氨基乙基苯并咪唑二乙酸盐(1.13g,4.0mmol)和二异丙基乙胺(2.59g,20mmol)于无水CH2Cl2(45ml)的搅拌的溶液中。于室温下搅拌1.5小时后，用CH2Cl2(50ml)将反应混合物稀释并顺序用水(30ml)、5％碳酸氢钠(30ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(8％甲醇/二氯甲烷)得到为黄色固体的目标化合物(0.2g,18％)MS(ES)m/e276.4(M+H)+。
d)[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酸将[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酸甲酯(0.2g,0.73mmol)、1.0N NaOH(1.82ml,1.82mmol)和MeOH(10ml)的混合物于室温下搅拌24小时，然后浓缩至干。加水(5ml)，用1.0N HCl(1.82ml)中和，所得溶液经冷冻干燥即得为灰白色粉末的粗品目标化合物(0.23g)MS(ES)m/e 261.9(M+H)+e)(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊炔酸乙酯于室温下将二异丙基乙胺(0.32ml,1.83mmol)加入(±)-3-氨基-4-戊炔酸乙酯(0.12g,0.88mmol)、[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酸(0.19g,0.73mmol)、HOBt·H2O(0.15g,1.1mmol)和EDC(0.21g,1.1mmol)于无水CH3CN(15ml)和DMF(3ml)中的搅拌的溶液中。23小时后，将反应混合物浓缩，用CH2Cl2(100ml)将反应混合物稀释并顺序用5％碳酸氢钠(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(0.07g,25％)MS(ES)m/e 385.4(M+H)+。
实施例35(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊炔酸的制备a)(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊炔酸于室温下将1.0N LiOH(0.78ml,0.78mmol)滴加到(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊炔酸乙酯(0.12g,0.31mmol)于THF(5ml)、H2O(5ml)和CH3CN(1ml)的混合物中。3小时后，在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩至小体积，在冰浴中冷却，然后用1.0NAcOH(0.78ml)中和。将溶液冷冻干燥得到为白色粉末的粗品(0.167g)。经ODS层析(含0.1％TFA的10％CH3CN/H2O)得到为白色粉末的目标化合物MS(ES)m/e 357.1(M+H)+。
实施例36(±)-3-[[[4-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酰基]甘氨酰基]氨基]-4-戊炔酸(SB-237554)的制备a)(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯于0℃将三乙基胺(319ml,22.9mmol)加到2,3-二氨基吡啶(2.5g,22.9mmol)和4-(氯代甲酰基)丁酸甲酯(3.77g,22.9mmol)于无水THF(50ml)的混合物中。于室温搅拌16小时后，在真空条件下将反应物浓缩至干。残余物溶于冰醋酸(25ml)中并于110℃加热。93小时后，将反应冷却至室温，并于真空下浓缩。用水(40ml)和CH2Cl2(40ml)将深棕色残余物稀释，用5N NaOH将混合物中和至pH7。分层，水溶液层进一步用CH2Cl2(2×100ml)萃取。按顺序用5％碳酸氢钠(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤合并的有机相。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％甲醇/二氯甲烷)得到目标化合物(0.47,9％)MS(ES)m/e 220.0(M+H)+。
b)(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酸将(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯(0.47g,2.13mmol)、1.0NNaOH(6ml)和MeOH(10ml)的混合物于室温下搅拌5.5小时，然后浓缩至干。用水(2ml)将残余物稀释，并用1.0N HCl(0.73ml)中和。收集所得固体，空气干燥即得为黄色粉末的目标化合物(0.32g,73％)MS(ES)m/e 206.0(M+H)+。
C)(±)-3-[[(N-叔丁氧基羰基)甘氨酰基]氨基]-4-戊酸乙酯于室温下将二异丙基乙胺(0.92ml,5.32mmol)加到(±)-3-氨基-4-戊炔酸乙酯(0.3g,2.13mmol)、Boc-Gly(0.56g,3.19mmol)、HOBt·H2O(0.43g,3.19mmol)和EDC(0.61g,3.19mmol)于无水CH3CN(15ml)中的搅拌的溶液中。34小时后，将反应混合物浓缩，用CH2Cl2(70ml)将反应混合物稀释并顺序用5％碳酸氢钠(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(1∶1 EtOAc/己烷)得到为无色油状的目标化合物(0.5g,79％)MS(ES)m/e 299.2(M+H)+。d)(±)-3-[(甘氨酰基)氨基]-4-戊酸乙酯三氟乙酸盐将TFA(5ml)和CH2Cl2(15ml)的溶液于室温下一次性加入(±)-3-[[(N-叔丁氧基羰基)甘氨酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯(0.5g,1.68mmol)中。30分钟后，溶液于旋转蒸发仪上浓缩，残余物于甲苯中(再浓缩除去残余的TFA)得到浅黄色浆状的目标化合物(0.55g,106％)MS(ES)m/e 199.2(M+H)+。
e)(±)-3-[[[4-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酰基]甘氨酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯于室温下将二异丙基乙胺(0.94ml,5.43mmol)加到(±)-3-[(甘氨酰基)氨基]-4-戊酸乙酯三氟乙酸盐(0.55g,1.76mmol)、(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酸(0.32g,1.55mmol)、HOBt·H2O(0.31g,2.33mmol)和EDC(0.45g,2.33mmol)于无水CH3CN(15ml)中的搅拌的溶液中。64小时后，将反应混合物浓缩，用CH2Cl2(100ml)将反应混合物稀释并顺序用5％碳酸氢钠(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(7％MeOH/CH2Cl2)得到为白色固体的目标化合物(0.11g,18％)MS(ES)m/e 3 86.4(M+H)+。
f)(±)-3-[[[4-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酰基]甘氨酰基]氨基]-4-戊炔酸于室温下将1.0N LiOH(0.71ml,0.71mmol)滴加到(±)-3-[[[4-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酰基]甘氨酰基]氨基]-4-戊炔酸乙酯(0.11g,0.285mmol)于THF(5ml)、H2O(5ml)和CH3CN(1ml)的混合物中。2小时后，在旋转蒸发仪上将反应混合物浓缩至小体积，在冰浴中冷却，然后用1.0N AcOH(0.70ml)中和。将溶液冷冻干燥得到为白色粉末的粗品(0.1g,100％)。经ODS层析(含0.1％TFA的5％CH3CN/H2O)得到为白色粉末的目标化合物MS(ES)m/e 358.4(M+H)+。
实施例37(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)D-苹果酸二甲酯-O-三氟甲磺酸于0℃氩气环境下将D-苹果酸二甲酯(12.96g,80mmol)和吡啶(6.8ml,84mmol)在无水二氯甲烷(50ml)中的溶液滴加至三氟甲磺酸酐(14.2ml,84mmol)在无水二氯甲烷(40ml)中(在火焰干燥的烧瓶中)。于0℃将产生的黄桔色的混合物搅拌30分钟，然后于室温下搅拌4小时。通过加入水(50ml)骤冷所述反应物，分离层。顺序用水(3x)和盐水洗涤有机层。干燥(硫酸镁)并浓缩得到为灰白色固体的目标化合物(22.45g,95％)MS(ES)m/e 295(M+H)+。
b)N-(2-氰基苯基)-D-天冬氨酸二甲酯于0℃氩气环境下将D-苹果酸-O-三氟甲磺酸二甲酯(22.4g,76.2mmol)在氯仿(40ml)和己烷(40ml)中的溶液加至在火焰干燥的烧瓶中的2-氨基苄腈(9.0g,76.2mmol)和2,6-二叔丁基吡啶在氯仿(50ml)和己烷(50ml)中的溶液中。于0℃将产生的混合物搅拌30分钟，然后于室温下搅拌3天。真空去除溶剂并将残留物置于乙酸乙酯中并顺序用5％HCl(10x)和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶快速层析纯化(12％乙酸乙酯/己烷)得到为澄清油状物的目标化合物(12.3g,62％)MS(ES)m/e 263.3(M+H)+。
c)(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温氢气环境下(气球)将N-(2-氰基苯基)-D-天冬氨酸二甲酯(12g,45.7mmol)、Et3N(7.64ml,54.84mmol)和Raney-Ni(46g，湿重，用甲醇预洗)在甲醇(200ml)中的混合物搅拌2天。过滤去除催化剂并用甲醇(3x)洗涤。浓缩并经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(7.93g,74％)MS(ES)m/e 235.3(M+H)+。
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-溴代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将三溴化四丁基铵(5.16g,10.7mmol)分步加至(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(2.5g,10.7mmol)在氯仿(50ml)中的溶液中，于室温下将所述混合物搅拌2天。然后加入水(30ml)，分离有机层并顺序用水和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶快速层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(1.99g,60％)MS(ES)m/e 313.0(M+H)+。
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于110℃一氧化碳环境下将含有(S)-2,3,4,5-四氢-7-溴代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(624mg,2mmol)、2-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐(695mg,2.8mmol)、DIEA(1.8ml,10mmol)和(Ph3P)2PdCl2(126mg,0.18mmol)在NMP(22ml)的混合物加热48小时。在旋转蒸发仪上(高度真空)去除溶剂并将残留物经硅胶快速层析纯化(0.5-5％甲醇/二氯甲烷)得到为淡黄色固体的目标化合物(170mg,19.5％)MS(ES)m/e 473.5(M+H)+。
f)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸于室温下将1.0M LiOH(0.6ml,0.6mmol)滴加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(170mg,0.39mmol)在甲醇(5ml)和THF(5ml)中的溶液中。搅拌生成的混合物20小时并浓缩。将残留物溶于水中，用30％TFA酸化并经ODS层析(用含有0.1％TFA的5％CH3CN/H2O洗脱)。浓缩并冷冻干燥得到为灰白色粉末的目标化合物[α]n25-74.5°(c=1,CH3OH)；MS(ES)m/e 423.2(M+H)+.
计算值C21H22N6O4·2 TFA·1.75H2OC,44.03；H,4.06；N,12.32.实测值C,44.33；H,4.04；N,12.28.
实施例38(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-碘代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯吡啶-ICl复合物于5℃氩气环境下将一氯化碘(100ml,1M于二氯甲烷中的溶液)缓慢加至吡啶(8.5ml,105mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中使温度维持10-15℃。于5-10℃将所述混合物搅拌20分钟，然后加入己烷(50ml)，于冷浴中将所述混合物再搅拌30分钟。吸取过滤收集固体，顺序用己烷和石油醚洗涤，干燥得到为黄色结晶固体的试剂(22.5g)。
将吡啶-ICl复合物(1.27g,5.28mmol)分步加至(S)-2,3,4,5-四氢-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(1.18g,4.8mmol)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)中的溶液中。于室温下将产生的混合物搅拌40分钟，然后加入1M硫酸氢钠(20ml)。吸取过滤收集固体并用乙醚洗涤。干燥得到为灰白色固体的目标化合物(1.72g，定量)MS(ES)m/e361.2(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于110℃一氧化碳环境下将(S)-2,3,4,5-四氢-7-碘代-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(1.08g,3mmol)、2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物(924mg,4.2mmol)、DIEA(6.2ml,15mmol)和(Ph3P)2PdCl2(211mg,0.3mmol)在NMP(30ml)的混合物加热3小时。在旋转蒸发仪上(高度真空)去除溶剂并将残留物经硅胶快速层析纯化(0-7％甲醇/二氯甲烷)得到为灰白色固体的目标化合物(530mg,44％)MS(ES)m/e 408.1(M+H)+。
(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸
c)根据实施例37(f)的方法，但用(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯代替(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯制备为白色粉末的目标化合物(66％)[α]n25-145.3°(c=1,CH3OH)；MS(ES)m/e 394.2(M+H)+.计算值C20H19N5O4·2TFA·0.125H2OC,46.22；H,3.43；N,11.23.实测值C,46.13；H,3.78；N,11.49.
实施例39(±)-N-[2-(氨基甲基)-4-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]天冬氨酸的制备a)(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于室温下将EDC(130mg,0.75mmol)加至(±)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(190mg,0.68mmol)、2-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐(169mg,0.68mmol)、HOBt.H2O(101mg,0.75mmol)和DIEA(0.39ml,2.24mmol)在无水DMF中的溶液中。20小时后，在旋转蒸发仪(高度真空)上浓缩所述反应物，将残留物经硅胶层析(1-6.5％甲醇/二氯甲烷)得到为白色固体的目标化合物(260mg,88％)MS(ES)m/e 437.5(M+H)+。
b)(±)-N-[2-(氨基甲基)-4-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]天冬氨酸根据实施例37(f)的方法，但用(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯代替(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯制备为白色粉末的目标化合物(66％)
MS(ES)m/e441.2(M+H)+.
计算值C21H24N6O5·2TFA·2.25H2OC,42.08；H,4.38；N,11.78.实测值C,42.01；H,4.18；N,11.55.
实施例40(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例38(b)的方法，但用2-(氨基甲基)4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐代替2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物制备为琥珀色固体的目标化合物(63％)MS(ES)m/e 423(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例37(f)的方法，但用(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯代替(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯制备为白色粉末的目标化合物(50％)MS(ES)m/e 409.2(M+H)+.计算值C20H20N6O4·1.75TFA.H2OC,45.09；H,3.82；N,3.45.实测值C,45.18；H,4.10；N,13.58.
实施例41(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸酯的制备a)4-氟代-3-[[2-(吡啶-3-基]乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯将4-氟代-3-甲基苯甲酸叔丁酯(3.83g,18.22mmol)、NBS(3.578,20.24mmol)、过氧化苯甲酰(0.228,0.91mmol)和四氯化碳(90ml)加热回流。16小时后，在冰水中冷却所述反应物并过滤，浓缩滤液。使残留物流经短的硅胶柱(20％乙酸乙酯/己烷)去除基线物质，并浓缩滤液。将残留物溶于THF(90ml)中，迅速加入3-(2-氨基乙基)吡啶(6.97g,57mmol)。该加成反应温和吸热。将所述反应物搅拌过夜然后浓缩。用乙醚(100ml)稀释残留物并顺序用1.0N氢氧化钠(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(10％甲醇/二氯甲烷)得到为黄色油状物的目标化合物(2.58g,59％)MS(ES)m/e331(M+H)+。
b)(S)-4-氟代-3-[2-氮杂-4-(苄氧基羰基)氨基-3,6-二氧代-6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]己基]苯甲酸叔丁酯于室温下将DCC(1.86g,9mmol)加至4-氟代-3-[[2-(吡啶-3-基]乙基]氨基苯甲酸叔丁酯(2.7g,8.18mmol)、N-Cbz-L-天冬氨酸β-甲酯(J.Am.Chem.Soc.1957,79,5967；2.53g,9mmol)和HOBt.H2O(1.2g,9mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液中。24小时后，用乙醚(25ml)稀释所述混合物并过滤。将滤液浓缩至干，用乙醚(50ml)稀释残留物并用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥(硫酸镁)，浓缩并经硅胶层析(二氯甲烷)得到为无色油状物的目标化合物(2.4g,49％)MS(ES)m/e594(M+H)+。
c)(S)-4-氟代-3-[4-氨基-2-氮杂-3,6-二氧代-6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]己基]苯甲酸叔丁酯于室温氢气环境下(50psi)振摇(S)-4-氟代-3-[2-氮杂-4-(苄氧基羰基)氨基-3,6-二氧代-6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]己基]苯甲酸叔丁酯(2.4g,4mmol)、10％Pd/C(184mg,0.17mmol)和甲醇(17ml)的混合物。1.5小时后，通过celite_过滤所述反应物并浓缩。经硅胶层析(10％甲醇于1∶1乙酸乙酯/氯仿中)得到为无色油状物的目标化合物(1.1g,59％)MS(ES)m/e 460(M+H)+。
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯于120-125℃氩气环境下在油浴上加热(S)-4-氟代-3-[4-氨基-2-氮杂-3,6-二氧代-6-甲氧基-2-[2-(吡啶-3-基)乙基]己基]苯甲酸叔丁酯(0.64g,1.39mmol)在无水DMSO(5.7ml)中的溶液。17.5小时后，在冰水中冷却所述反应物并用水(12ml)稀释。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取所述混合物，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的乙酸乙酯层。干燥(硫酸镁)，浓缩，经硅胶层析(9∶1二氯甲烷/甲醇)得到近无色的固体目标化合物(0.15g,33％)MS(ES)m/e 440(M+H)+。
e)(S)-2,3,4,5-四氢7-羧基-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将4M HCl/二氧六环(0.5ml)加至(S)-2,3,4,5-四氢7-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.18g,4.1mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中并于室温下将所述反应物搅拌过夜。真空浓缩，接着在甲苯(3×10ml)中再浓缩得到目标化合物(0.12g,65％)MS(ES)m/e 384(M+H)+。
f)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-2,3,4,5-四氢-7-羧基-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.12g,0.26mmol)和亚硫酰氯(15ml)的混合物回流1小时。将产生的桔色溶液浓缩至干残留黄桔色泡沫状物。将其溶于二氯甲烷(10ml)中并于0℃氩气环境下滴加至含有2-氨基甲基苯并咪唑二盐酸盐水化物(0.058g,0.26mmol)、吡啶(0.72g,9.1mmol)和三乙胺(0.55g,5.46mmol)在二氯甲烷(15ml)中溶液。然后于室温氩气环境下搅拌所述反应混合物。25.5小时后，向所述反应混合物中加入二氯甲烷(200ml)和5％碳酸氢钠(50ml)得到淡黄色沉淀，将其过滤并空气干燥得到目标化合物(0.030g,22％产率)MS(ES)m/e 513(M+H)+。
g)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸酯于室温下将1.0 LiOH(0.57ml,0.57mmol)滴加至(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.030g,0.059mmol)在THF(4ml)和水(5ml)中的混合物中。将产生的淡棕黄色溶液搅拌21.5小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物经冷冻干燥得到为黄色粉末的粗品产物。经制备性HPLC(PRP-1_柱，梯度洗脱，含有0.1％TFA的10-20％乙腈/水)得到目标化合物(0.010g,34％产率)MS(ES)m/e 499(M+H)+.计算值C22H26N6O4·3C2HF3O2·3HCl·3 H2OC,37.41；H,3.41；N,7.52.实测值C,37.6；H,3.52；N, 7.52.
实施例42(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯向乙醇(200ml)中通入氯化氢气体10分钟，然后加入(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸(2.00g,4.5mmol)。于室温下将所述反应物搅拌24小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩至干。将残留物在甲苯(2x)中再浓缩去除残留的乙醇，然后经硅胶层析(梯度，7％甲醇/二氯甲烷(1L)，然后10％甲醇/二氯甲烷)。将产生的残留物溶于乙醇中，加入乙醚沉淀固体。收集固体并用乙醚洗涤得到为白色固体的目标化合物MS(ES)m/e 450.2(M+H)+.计算值C24H27N5O4·1.5H2OC,60.49；H,6.35；N,14.70.实测值C,60.41；H,6.27；N,14.38.
实施例434-[[[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基]羰基]哌啶-1-乙酸的制备a)2-[3-(N-叔丁氧基羰基)氨基丙基]苯并咪唑于0℃氩气环境下将氯代甲酸异丁酯(10.2ml,79mmol)在THF(25ml)中的溶液加至4-(叔丁氧基羰基)氨基丁酸(Organic Synthesis1984,63,160；13.5g,0.066mmol)和三乙胺(11ml,80mmol)在THF(50ml)中的溶液中。0.5小时后,向产生的白色的悬浮液中滴加1,2-亚苯基二胺(7g,64.8mmol)在THF(50ml)中的溶液。将所述反应物搅拌18小时，然后过滤，将滤液浓缩为半固体。将其溶于乙酸(100ml)中并于70℃将所述溶液加热18小时。浓缩所述反应混合物，将残留物在甲苯中再浓缩几次。经硅胶快速层析纯化得到目标化合物(6.0g,33％)MS(ES)m/e 276(M+H)+。
b)2-(3-氨基丙基)苯并咪唑二盐酸盐于室温下将2-[3-(N-叔丁氧基羰基)氨基丙基]苯并咪唑(1.2g,4.3mmol)和4M HCl的二氧六环(20ml)在二氯甲烷(25ml)中的溶液搅拌18小时。过滤产生的白色的悬浮液得到目标化合物(1.07g,97％)。
c)4-[[[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]氨基]羰基]哌啶-1-乙酸乙酯将4-羧基哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(Yellin’s SB 223913 CIP)(0.76g,3mmol)在亚硫酰氯(10ml)中的混合物加热回流15分钟，然后浓缩至干。从甲苯中蒸发数次后，将残留物和2-(3-氨基丙基)苯并咪唑二盐酸盐(0.77g,3mmol)和DIEA(3ml)溶于DMF(25ml)中。18小时后，使所述反应混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和5％碳酸氢钠(100ml)之间，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。顺序用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸镁干燥。浓缩并经硅胶快速层析纯化(6％甲醇/二氯甲烷)得到目标化合物(40mg,3％)。
b)4-[[[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]氨基]羰基]哌啶-1-乙酸于室温下将1N氢氧化钠溶液(0.4ml,0.4mmol)加至4-[[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基氨基]羰基]哌啶-1-乙酸乙酯(40mg,0.1mmol)在甲醇(10ml)中的搅拌的溶液中。18小时后，用乙酸(1ml)中和所述混合物并浓缩去除甲醇。将水溶液上XAD-2柱，用水(500ml)洗脱，然后用20％CH3CN/H2O洗脱。收集含有产物的组分并冷冻干燥得到目标化合物(9mg,25％)MS(ES)m/e 345.2 [M+H]+.
计算值C18H24N4O3·0.75H2OC,60.40；H,7.18；N,15.65.实测值C60.48；H,7.16；N,15.40.
实施例444-[[[3-(苯并咪唑-2-基]丙基]氨基]羰基]苯基乙酸的制备a)4-[[[3-(苯并咪唑-2-基]丙基]氨基]羰基]-1-苯基乙酸乙酯将2-(4-羧基苯基)乙酸乙酯(Yellin’s SB 223913 CIP)(0.5g,2.4mmol)、2-(3-氨基丙基)苯并咪唑二盐酸盐(0.7g,2.8mmol)、HOBt.H2O(0.36g,2.6mmol)、EDC(0.5g,2.6mmol)和DIEA(1.5ml,8.8mmol)在DMF(15ml)中的混合物快速温热并于室温下搅拌18小时。使所述反应混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和5％碳酸氢钠(100ml)之间，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。顺序用水和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸镁干燥。将蒸发的残留物的固体与乙醚一起研磨得到目标化合物(0.56g,66％)MS(ES)m/e 366.0[M+H]+计算值C21H23N3O3·0.25H2OC,68.18；H,6.40；N,11.36.实测值C,68.16；H,6.26；N,11.36.
b)4-[[[3-(苯并咪唑-2-基]丙基]氨基]羰基]苯基乙酸于室温下将1N氢氧化钠溶液(6ml,6mmol)加至4-[[[3-(1H-苯并咪唑-2-基]丙基]氨基]羰基]-1-苯基乙酸乙酯(0.38g,1mmol)在甲醇(15ml)中的搅拌的溶液中。4小时后,用乙酸(6ml)中和所述混合物并过滤产生的固体得到目标化合物(77mg,22％)MP 108-110℃；MS(ES)m/e 345.2[M+H]+.计算值C19H19N3O3·0.6H2OC,65.54；H,5.85；N,12.07.实测值C,65.63；H,5.65；N,11.95.
实施例45(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(5-三氟甲基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)3,4-二氨基三氟化苯将4-氨基-3-硝基三氟化苯(3.7070g,17.98mmol)溶于甲醇中，加入催化量的10％Pd/C。向反应物中通入氢气并于室温氢气(气球)下搅拌。24小时后，将所述反应物通过celite_过滤，真空蒸发滤液得到目标化合物(3.0878g,98％)。该物质不经鉴定使用。
b)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5-三氟甲基苯并咪唑将Cbz-肌氨酸(3.9950g,17.13mmol)溶于无水THF中，加入氯代甲酸异丁酯(2.5ml,19.27mmol)，接着加入三乙胺(5.0ml,35.95mmol)。于室温下使混合的酸酐形成30分钟，然后加至3,4-二氨基三氟化苯(3.0818g,7.53mmol)在无水THF中的溶液中。于室温下20小时后，真空蒸发所述反应物。使残留物分配于乙酸乙酯和1.0N碳酸氢钠之间，分离层。用乙酸乙酯萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并真空蒸发。使残留物在甲苯中再浓缩，然后溶于冰乙酸(125ml)中。于110℃将所述溶液加热24小时，然后真空蒸发乙酸。使残留物从甲苯中再浓缩，然后吸附于硅胶上并上无水硅胶快速层析柱。用1∶1氯仿/乙醚洗脱得到目标化合物(2.9397g,47.2％)TLC Rf(1∶1 CH2Cl2/Et2O)0.57；MS(ES)m/e 364.2(M+H)+；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.0-7.2(m,9H),5.05(s,2H),4.84(s,2H),3.07(s,3H).
c)2-(甲基氨基甲基)-5-三氟甲基苯并咪唑将2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5-三氟甲基苯并咪唑(2.9397g,8.09mmol)溶于甲醇中，加入催化量的10％Pd/C。向反应物中通入氢气并于室温氢气(气球)下搅拌。5小时后，将所述反应物通过celite_过滤，真空浓缩蒸发滤液残留褐色油状物。400MHz NMR分析显示Cbz保护基仍然存在，因此使残留物再经历反应条件。18小时后，通过celite_过滤去除催化剂并真空蒸发滤液得到目标化合物(1.7809g,96％)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.76-7.32(m,4H),4.32(s,2H),2.59(s,3H).
d)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(5-三氟甲基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(179.2mg,0.61mmol)称于100ml圆底烧瓶中。加入乙腈(10ml)，接着加入HOBt.H2O(97.9mg,0.72mmol)和EDC(149.3mg,0.78mmol)。所有固体溶解后，加入2-(甲基氨基甲基)-5-三氟甲基苯并咪唑(186.1mg,0.81mmol)在乙腈中的溶液和二异丙基乙胺(0.25mg,1.44mmol)。于室温下24小时后，真空蒸发所述反应物，将残留物经硅胶层析(3％甲醇/氯仿)得到目标化合物(308.1mg,100％)TLC Rf(5％MeOH/CHCl3)0.21；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.83-7.16(m,7H),5.37(d,1H),5.05-4.70(m,3H),2.96(m,3H),3.72(s,3H),3.16(s,2H),2.11(s,3H)；MS(ES)m/e 504.0(M+H)+.
e)(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(5-三氟甲基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(5-三氟甲基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(308.1mg,0.61mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入水(5ml)，接着加入1.0N氢氧化钠(2.0ml,2.0mmol)。于室温下24小时后，用1.0N盐酸(2.0ml)中和所述反应物。于室温下将奶白色的混合物搅拌15分钟，然后用水稀释，在烧结的玻璃漏斗上收集沉淀。在真空干燥器中将白色粉末干燥过夜得到目标化合物(268.0mg,90％)
MS(ES)m/e490.2(M+H)+.计算值C23H22N5O4F3·2.25H2O·0.25HClC,51.24；H,5.00；N,12.99.实测值C,51.44；H,4.96；N,12.45.
实施例46(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4,7-二甲氧基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4,7-二甲氧基苯并咪唑根据实施例45(b)的方法，用1,2-二氨基-3,6-二甲氧基苯代替3,4-二氨基三氟化苯制备目标化合物MS(ES)m/e 356.2(M+H)+；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.34(s,5H),6.54(d,2H),5.18(s,2H),4.65(s,2H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.03(s,3H).
b)4,7-二甲氧基-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑将2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4,7-二甲氧基苯并咪唑(186.5mg,0.53mmol)溶于甲醇中，加入催化量的10％Pd/C。向反应物中通入氢气并于室温氢气(气球)下搅拌。20小时后，将所述反应物通过celite_过滤，真空蒸发滤液得到目标化合物(96.9mg,83％)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ6.52(s,2H),3.94-3.86(m,6H),2.36(s,3H).
c)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4,7-二甲氧基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(112.3mg,0.38mmol)称于100ml圆底烧瓶中。加入乙腈,接着加入HOBt.H2O(62.3mg,0.46mmol)和EDC(120.0mg,0.63mmol)。所有固体溶解后，加入二异丙基乙胺(0.1ml,0.57mmol)，接着加入含有二异丙基乙胺(0.1ml,0.57mmol)的4,7-二甲氧基-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑(96.8mg,0.44mmol)在乙腈中的溶液。于室温下2.5天后，真空蒸发所述反应物。将残留物与甲苯一起再蒸发一次，然后经硅胶层析(氯仿，然后5％甲醇/氯仿)得到目标化合物(152.0mg,80.0％)TLC Rf(5％MeOH/CHCl3)0.35；MS(ES)m/e 496.2(M+H)+；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.25(m,2H),6.56(s,2H),5.36(d,1H),3.91(s,6H),3.70(s,3H),3.08(s,3H).
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4,7-二甲氧基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例45(e)的方法，使(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4,7-二甲氧基苯并咪唑-2-基]甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化得到目标化合物(110.0mg,74％)MS(ES)m/e 482.2(M+H)+.计算值C24H27N5O6·0.75H2OC,58.23；H,5.80；N,14.15.实测值C,58.26；H,5.59；N,13.90.
实施例47(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)1,2-二氨基-3-甲基苯根据实施例45(a)的流程，但用2-甲基-6-硝基苯胺(3.0204g,19.98mmol)取代4-氨基-3-硝基三氟甲苯，制备目标化合物(2.4815g)。可不经过鉴定而使用。
b)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4-甲基苯并咪唑将Cbz-肌氨酸(4.6466g,19.92mmol)溶于100ml圆底烧瓶中的无水THF中。加入三乙基胺(3.0ml,21.57mmol)，然后加入氯代甲酸异丁酯(2.8ml,21.59mmol)。白色反应混合物于RT搅拌0.5hr，然后在-20到-30℃将其加到1,2-二氨基-3-甲基苯(2.4815g)于无水THF的溶液中。20分钟后，将反应物温热至RT，在此温度下搅拌16hr。在真空下将反应液蒸发，残余物在EtOAc和1.0N NaHCO3中分配。分层，用EtOAc萃取水溶液层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，过滤，真空下蒸发。残余物自甲苯中重新浓缩，将干燥的固体溶于冰AcOH(150ml)。将溶液于110℃加热18hr，然后在高真空中浓缩。残余物自甲苯中重新浓缩，将其吸收于硅胶上，置于干燥硅胶快速层析柱上。用1∶1CH2Cl2/Et2O洗脱柱子即得目标化合物(3.1586g,51％)MS(ES)m/e 310.2(M+H)+；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.35-7.01(m,10H),5.00(s,2H),4.72(s,2H),2.99(s,3H),2.55(s,3H).
c)4-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑根据实施例45(c)的流程，但用2-[N-(苄氧基羰基]-N-甲基]氨基甲基-4-甲基苯并咪唑代替2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5-三氟甲基苯并咪唑，制备目标化合物(2.9916g，定量值)1H NMR(250MHz,CDCl3)87.36-7.01(m,4H),4.01(s,2H),2.52(s,3H),2.41(s,3H)。
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(188.5mg,0.64mmol)称重并置于100ml圆底烧瓶中。加入CH3CN,然后按顺序加入HOBt.H2O(103.5mg,0.77mmol)、EDC(149.3mg,0.78mmol)和二异丙基乙胺(0.15ml,0.86mmol)。15分钟后，加入4-甲基-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑(273.8mg,1.56mmol)于CH3CN中的溶液。加入CH2Cl2(5ml)溶解某些物质。RT下18小时后，将反应物浓缩，残余物在硅胶上经层析(5％MeOH/CHCl3)后得到目标化合物(307.3mg，定量)MS(ES)m/e 450.2(M+H)+；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.23-7.03(m,7H),6.41(br s,1H),5.33(d,J=16.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.46(s,3H),3.10(s,3H).
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例45(e)的流程，将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(307.3mg,0.68mmol)皂化即得目标化合物(243.9mg,82％)MS(ES)m/e 436.2(M+H)+.计算值C23H25N5O4·2.75H2OC,56.96；H,6.34；N,14.44实测值C,56.72；H,6.27；N,14.26.
实施例48(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5,7-二甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)2-氨基-4,6-二甲基-3-硝基吡啶将2-氨基-4,6-二甲基吡啶(5.55g,45.43mmol)称重置于500ml圆底烧瓶中。将烧瓶冷却至-78℃。加入浓硫酸(25ml,450mmol)，然后加入浓硝酸(3.5ml,56.0mmol)。混合物成为固体冷冻物。除去冷浴，将反应物温热至RT。约15分钟后伴随着一氧化二氮气体的逸出进行了放热反应，反应物变成深红色。将反应物于85-90℃加热3小时，然后冷却至室温，用冰水稀释，用6N NaOH(160ml)中和。用EtOAc(3X)萃取水溶液，用MgSO4干燥合并的EtOAc层，过滤，真空下蒸发。用硅胶吸附所得桔黄色固体，置于干燥硅胶柱上经快速层析。用1∶1 CHCl3/Et2O洗脱柱子，即得目标化合物(1.0650g,14％)MS(ES)m/e168.0(M+H)+。
b)2,3-二氧基-4,6-二甲基吡啶根据实施例45(a)的流程，用2-氨基-4,6-二甲基-3-硝基吡啶(1.0650g,6.37mmol)取代4-氨基-3-硝基三氟甲苯，制备目标化合物(836.1mg,95.7％)。可未经鉴定而使用。
c)4-氮杂-2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5,7-二甲基苯并咪唑根据实施例45(b)的流程，用2,3-二氨基-4,6-二甲基吡啶(836.1mg,6.09mmol)代替3,4-二-氨基三氟甲苯，经硅胶层析(3％MeOH/CHCl3)得目标化合物(1.2273g,62％)MS(ES)m/e 325.0(M+H)+。
d)4-氮杂-2-(甲基氨基甲基)-5,7-二甲基苯并咪唑根据实施例45(c)的流程，用4-氮杂-2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5,7-二甲基苯并咪唑(1.2273g,3.78mmol)代替2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5-三氟甲基苯并咪唑，经Et2O研磨后得到为白色粉末的目标化合物。该物质可不经鉴定而使用。
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5,7-二甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(175.0mg,0.60mmol)称重并置于100ml圆底烧瓶中。加入CH3CN(10ml)，然后按顺序加入HOBt.H2O(115.9mg,0.86mmol)、EDC(124.9mg,0.65mmol)和二异丙基乙胺(0.13ml,0.75mmol)。加入4-氮杂-2-(甲基氨基甲基)-5,7-二甲基苯并咪唑(144.5mg,0.76mmol)和二异丙基乙胺(0.13ml,0.75mmol)于CH3CN中的混悬液，将反应物于室温下搅拌。22小时后，将反应物于真空下蒸发，残余物与甲苯共蒸发。经硅胶层析(3％MeOH/CHCl3(1L)，然后5％MeOH/CHCl3)即得目标化合物(76.9mg,28％)MS(ES)m/e 465.2(M+H)+。f)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5,7-二甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5,7-二甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(76.9g,0.17mmol)溶于MeOH(5ml)和H2O(5ml)中，加入1.0N NaOH(0.5ml,0.5mmol)。RT下24小时后，用1.0N HCl(0.5ml)中和反应物，真空下蒸发溶剂。经ODS层析(梯度含0.1％TFA的10％％CH3CN/H2O(500ml)、含0.1％TFA的15％％CH3CN/H2O(500ml)、含0.1％TFA的30％％CH3CN/H2O(500ml)得到残余物，将它与甲苯共蒸一次，高真空下干燥。所得残余物溶于MeOH(5ml)，并用Et2O沉淀。用烧结玻璃漏斗收集白色固体，置于真空干燥器中干燥过夜即得目标化合物(52.0mg,68％)HPLC(ODS柱，1.5ml/min，梯度含0.1％TFA的5-50％CH3CN/H2O)tR12.38min；MS(ES)m/e 451.2(M+H)+.计算值C23H6N6O4·1H2O·1CF3CO2HC,51.55；H,5.02；N,14.43实测值C,51.34；H,5.00；N,14.41.
实施例49(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(5,6-二氟苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)1,2-二氨基-4,5-二氟苯根据实施例45(a)的流程，用4,5-二氟-2-硝基苯胺(2.0g,11.49mmol)代替4-氨基-3-硝基三氟甲苯，制备目标化合物。可不经鉴定而使用。
b)2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5,6-二氟苯并咪唑根据实施例47(b)的流程，用1,2-二氨基-4,5-二氟苯代替1,2-二氨基-3-甲基苯,AcOH环化步骤在80℃进行而不是110℃，制备得目标化合物(1.3767g,36％)；TLC Rf(1∶1 CH2Cl2/Et2O)0.42；MS(ES)m/e 332.0(M+H)+;1HNMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.14(m,8H),5.13(s,2H),4.61(s,2H),3.06(s,3H).
c)5,6-二氟代-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑根据实施例46(b)的流程，用2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-5,6-二氟苯并咪唑(1.3767g,4.16mmol)代替2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4,7-二甲氧基苯并咪唑，制备目标化合物(875.6mg，定量)MS(ES)m/e 198.0(M+H)+d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(5,6-二氟苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(415.7mg,1.42mmol)溶于CH3CN，然后加入HOBt.H2O(209.3mg,1.55mmol)和EDC(314.9mg,1.64mmol)。5分钟后，加入二异丙基乙胺(0.25ml,1.64mmol),产生一澄清的无色溶液。加入5,6-二氟代-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑(284.5g,1.44mmol)于CH3CN中的溶液。30分钟后，反应物变成轻微混浊，因此加入更多的二异丙基乙胺(0.25ml)，反应物重新澄清无色。24小时后，将反应物于真空下蒸发。残余物与甲苯共蒸发一次，经硅胶层析(CHCl3(0.25L)、然后2％MeOH/CHCl3(1.5L)、然后5％MeOH/CHCl3)即得目标化合物的(456.8mg,68％)MS(ES)m/e 472.2(M+H)+；1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.34-7.08(m,6H),6.44(brs,1H),5.39(d,J=16.2 Hz,1H),3.70(s,3H),3.14(s,3H),2.96(s,3H).
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(5,6-二氟苯并咪唑-2-基甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(5,6-二氟苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(456.8mg,0.97mmol)溶于MeOH(10ml)和H2O(10ml)中。加入1.0N NaOH(3.0ml,3.0mmol)，将反应物于RT下搅拌。18小时后，用1.0N HCl(3.0ml)中和反应物。一种白色沉淀形成，将其收集于烧结玻璃滤器中，真空干燥器中干燥。经ODS层析(梯度含0.1％TFA的10％CH3CN/H2O(500ml)、然后含0.1％TFA的18％CH3CN/H2O(500ml)、然后含0.1％TFA的25％CH3CN/H2O(500ml))得到残余物，将其与甲苯共蒸发一次。所得残余物溶于小体积MeOH中，用Et2O沉淀即得为白余色粉末的目标化合物(330.9mg),HPLC(ODC柱；1.5ml/min；含0.1％TFA的梯度5-50％CH3CN/H2O)tR=14.12min；MS(ES)m/e 458.2(M+H)+。C22H21N5O4F2·2.5H2O的计算值C,52.57；H,5.22；N,13.94实测值C,52.76；H,5.15；N,13.67。
实施例50(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯基并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-7-羧基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(228.8mg,0.78mmol)溶于CH3CN,然后按顺序加入HOBt·H2O(154.2mg,1.14mmol)、EDC(179.4mg,0.94mmol)和二异丙基乙胺(0.50ml,0.94mmol)。加入2-(氨基甲基)-4-氮杂-5-甲基苯并咪唑二盐酸盐(125.4mg,0.77mmol)于CH3CN/DMF中的溶液，将反应物于RT下搅拌。24小时后，将反应物于真空下蒸发，残余物与甲苯共蒸发一次。经硅胶层析(CHCl3(0.25L)然后3％MeOH/CHCl3(0.5L)然后5％MeOH/CHCl3)即得目标化合物(159.9mg,48％)MS(ES)m/e437.2(M+H)+。
b)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例48(f)的流程，将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(159.9mg,0.37mmol)皂化和纯化后即得目标化合物MS(ES)m/e 423.39(M+H)+.计算值C21H22N6O4·0.5H2O·1.25TFAC,52.64；H,5.02；N,16.74.实测值C,52.65；H,5.02；N.16.74.
实施例51(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[(4-硝基苯基并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4-硝基苯并咪唑将Boc-肌氨酸(2.0320g,10.74mmol)溶于无水THF，在干冰/丙酮浴中冷却至-15℃。加入三乙胺(5.0ml,3.6375mmol)，然后再加入氯代甲酸异丁酯(1.5ml,11.56mmol)。0.5小时后，于-20℃将混合物加到1,2-二氨基-3-硝基苯(1.3047g,10.77mmol)于无水THF的溶液中，将反应物温热至RT。24小时后，将反应物于真空下蒸发，残余物在EtOAc和1.0N NaHCO3之间分配。分层，用EtOAc萃取水溶液层。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空干燥。残余物溶于冰AcOH(100ml)中，将溶液加热至75℃。24小时后，将反应物于真空下蒸发，残余物与甲苯共蒸发(2X)。将产物吸附于硅胶上，在干硅胶柱上快速层析(梯度CHCl3(0.51)，然后2％MeOH/CHCl3(1L)，然后2％MeOH/CHCl3)以得到目标化合物(2.2089g,75％)1HNMR(250MHz,CDCl3)δ8.10(dd,2H),7.40-7.32(m,1H),4.69(s,2H),3.02(s,3H),1.54(s,9H).
b)2-(甲基氨基甲基)-4-硝基苯并咪唑于室温下用4N HCl在二氧六环中处理2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4-硝基苯并咪唑(2.2089g,8.05mmol)。加入后，立即会生成白色固体沉淀。4小时后，反应物于真空下蒸发，残余物于乙醚中研磨即得为白色固体的目标化合物(1.639g)。它不经鉴定即可使用。
c)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-硝基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯根据实施例49(d)的流程，用2-(甲基氨基甲基)-4-硝基苯并咪唑代替5,6-二氟代-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑，制备目标化合物(292.9mg,定量)MS(ES)m/e 481.2(M+H)+。
d)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-硝基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例45(e)的流程，将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-硝基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(292.9mg,0.61mmol)皂化即得目标化合物(211.0mg,68％)MS(ES)m/e467.4(M+H)+.计算值C22H22N6O6·2.5H2OC,52.12；H,5.27；N,16.58实测值C,52.07；H,4.97；N,16.40.
实施例52(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氨基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氨基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-硝基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸(108.7mg,0.21mmol)溶于MeOH中，加入催化量的10％Pd/C。向反应物中通入H2，然后在H2气囊环境下于室温搅拌。20小时后，通过Celite_过滤除去催化剂，滤液于真空下蒸发。所得固体溶于甲醇，用Et2O沉淀，于真空干燥器中干燥，并经ODS层析纯化(梯度含0.1％TFA的水500ml、含0.1％TFA的5％CH3CN/H2O 500ml、含0.1％TFA的10％CH3CN/H2O 500ml、含0.1％TFA的15％CH3CN/H2O 500ml、含0.1％TFA的20％CH3CN/H2O 500ml、含0.1％TFA的25％CH3CN/H2O 500ml、含0.1％TFA的30％CH3CN/H2O 500ml)。所得产物与甲苯共蒸发一次，然后用乙醚研磨即得目标化合物(34.7mg)MS(ES)m/e437.5(M+H)+；计算值C22H24N6O4·1.5H2O·1.5TFAC,47.32；H,4.53；N.13.24实测值C,47.35,H,4.86；N.13.61.
实施例532,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸的制备a)2-[1(R)-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基乙基]苯并咪唑根据实施例47(b)的流程，用Cbz-N-甲基-D-丙氨酸代替Cbz-肌氨酸，用1,2-苯二胺代替1,2-二氨基-3-甲基苯，AcOH环化步骤于80℃进行而不是110℃，制备目标化合物MS(ES)m/e 310.2(M+H)+。
b)2-[1(R)-(甲基氨基乙基)]苯并咪唑根据实施例46(b)的流程，用2-[1(R)-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基乙基]苯并咪唑代替2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4,7-二甲氧基苯并咪唑，制备目标化合物(276.0mg,48％)MS(ES)m/e 176.2(M+H)+。
c)2,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例49(d)的流程，用2-[1(R)-(甲基氨基乙基)]苯并咪唑代替5,6-二氟代-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑，制备目标化合物(203.5mg,90％)MS(ES)m/e 450.5(M+H)+。
d)2,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例49(e)的流程，将2,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯皂化并经ODS层析即得目标化合物(179.3mg,75％)MS(ES)m/e 4365(M+H)+.计算值C23H25N5O4·0.75H2O·0.75TFAC,55.01；H,5.14；N,13.10；实测值C,54.98；H,5.42；N,12.75.
实施例54
(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯的制备a)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸(0.5g)溶于EtOH,溶液于冰浴中冷却至0℃。向溶液中吹入HCl气体直至饱和，然后将烧瓶用橡胶隔膜密封，撤掉冰浴。将反应物于RT搅拌20小时，然后真空下蒸发溶剂。残余物与甲苯(3X)共蒸发三次，然后溶于EtOH，用Et2O沉淀。用烧结玻璃漏斗收集固体，用真空干燥器干燥过夜即得目标化合物(483.9mg)MS(ES)m/e 451.4(M+H)+.计算值C23H26N6O4·HCl·1.375H2OC,53.98；H,5.86；N,16.42.实测值C,54.00；H,5.82；N,16.42.
实施例552,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸的制备a)2-[1(S)-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基乙基]苯并咪唑根据实施例51(a)的流程，用Boc-N-甲基-L-丙氨酸代替Boc-肌氨酸，用1,2-苯二胺代替1,2-二氨基-3-硝基苯，自CHCl3己烷中重结晶制备得目标化合物(1.7792g,65％)MS(ES)m/e 276.4(M+H)+。
b)2-[1(S)-(甲基氨基乙基)]苯并咪唑根据实施例51(b)的流程，用2-[1(S)-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基乙基]苯并咪唑代替2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基]-4-硝基苯并咪唑，制备目标化合物，可不经鉴定而使用。
c)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪啉-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例49(d)的流程，用2-[1(S)-(甲基氨基乙基)]苯并咪唑代替5,6-二氟代-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑，制备得目标化合物(414.7mg,88％)MS(ES)m/e 450.2(M+H)+。
d)2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例45(e)的流程，将2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化即得目标化合物(117.2mg)MS(ES)m/e 436.2(M+H)+.计算值C23H25N5O4·0.75H2O·0.75TFAC,55.05；H,5.14；N,13.10；实测值C,55.14；H,5.38；N,13.04.
实施例562,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸的制备a)2-[1(S)-(叔丁氧基羰基)氨基乙基]苯并咪唑根据实施例51(a)的流程，用Boc-L-丙氨酸代替Boc-肌氨酸，用1,2-苯二胺代替1,2-二氨基-3-硝基苯，制备目标化合物(714.7mg,25％)MS(ES)m/e 262.4(M+H)+。
b)2-[1(S)-(氨基乙基)]苯并咪唑根据实施例51(b)的流程，用2-[1(S)-(叔丁氧基羰基)氨基乙基]苯并咪唑代替2-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基]氨基甲基-4-硝基苯并咪唑，制备化合物，可不经鉴定而使用。
c)2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯根据实施例49(d)的流程，用2-[1(S)-(氨基乙基)]苯并咪唑取代5,6-二氟代-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑，制备目标化合物(270.7mg,80％)MS(ES)m/e 436.0(M+H)+。
d)2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例45(e)的流程，将2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯皂化即得目标化合物(158.1mg,61％)MS(ES)m/e 422.0(M+H)+.计算值C22H23N5O4·1.75H2OC,58.37；H,5.90；N,15.46；实测值C58.17；H,5.77；N,15.08.
实施例572,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸的制备a)2-[1(R)-(苄氧基羰基)氨基乙基]苯并咪唑根据实施例47(b)的流程，用Cbz-D-丙氨酸代替Cbz-肌氨酸，用1,2-苯二胺代替1,2-二氨基-3-甲基苯，AcOH环化步骤于80℃进行而非110℃，制备目标化合物(1.14559,43％)MS(ES)m/e 296.4(M+H)+。
b)2-(1(R)-氨基乙基)苯并咪唑根据实施例46(b)的流程，用2-[1(R)-(苄氧基羰基)氨基乙基]苯并咪唑代替2-[N-(苄氧基羰基)-N-甲基]氨基乙基-4,7-二甲氧基苯并咪唑，制备目标化合物(258.1mg,93％)MS(ES)m/e 161.9(M+H)+。
c)2,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸甲酯根据实施例49(d)的流程，用2-((1R)-氨基乙基]苯并咪唑代替5,6-二氟代-2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑，制备目标化合物(263.6mg,84％)MS(ES)m/e 436.3(M+H)+。
d)2,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸根据实施例49(e)的流程，将2,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸甲酯皂化即得目标化合物(125.0mg,49％)MS(ES) m/e 422.0(M+H)+.计算值C22H23N5O4·0.5H2O·1.25HClC,55.51；H,5.35；N,14.71.实测值C,55.70；H,5.47；N,14.53.
实施例58
(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(咪唑并(1,2a)吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)2-羰基乙氧基咪唑并[1,2a]吡啶将2-氨基吡啶(4g,42.50mmol)溶于MeOH(50ml)。加入溴代丙酮酸乙酯(8.3g,42.50mmol)，将反应物于70℃搅拌2小时。除去溶剂，溶液用1M NaOH中和。用EtOAc萃取反应物，盐水洗涤合并的EtOAc层。干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，经硅胶快速柱层析(2％MeOH/Cl2CH2)得到淡黄色固体的目标化合物(4.5g,56％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(t,J=7Hz,3H),4.45(q,J=7Hz,2H),6.86(t,J=6.6Hz,1H),7.24(t,J=6.6Hz,1H).
b)2-羟基甲基咪唑并[1,2a]吡啶于0℃将2-羰乙氧基咪唑并[1,2a]吡啶(0.5g,2.81mmol)溶于无水THF中，然后加入氢化铝锂溶液(0.5ml的1.0M于THF中)。将反应物温热至RT并搅拌1小时。加入H2O(0.2ml)，然后加入15％NaOH(0.2ml)，最后再加H2O(0.6ml)。过滤除去固体并用热THF(2×100ml)和热CHCl3(4×100ml)洗涤。合并滤液和洗涤液，干燥(MgSO4)。过滤后减压除去溶剂，残余物经硅胶快速柱层析(5％MeOH/Cl2CH2)纯化得到淡黄色液体的目标化合物(0.1g,25％)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.85(s,2H),6.76(t,J=6.8Hz,1H),7.15(t,J=6.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.54(d,J=6.7Hz,1H),8.1(d,J=6.7Hz,1H).MS(ES)m/e149(M+H)+.
c)2-氯甲基咪唑并[1,2a]吡啶于0℃将亚硫酰氯(0.4ml,3.2mmol)加到2-羟基甲基咪唑并[1,2a]吡啶(0.4g,2.7mmol)于CHCl3(30ml)的溶液中。于RT下搅拌1小时后，将混悬液倒入冰、10％NaHCO3和CHCl3的混合物中。分层，用CHCl3萃取水相。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)。过滤后，减压下除去溶剂即得目标化合物(0.4g,89％)
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.7(s,2H),6.7(t,1H),7.2(t,1H),7.5(d,1H),7.6(s,1H),8.0(d,1H)；MS(ES)m/e 167(M+H)+.
d)2-(甲基氨基甲基)咪唑并[1,2a]吡啶于0℃将新鲜的浓缩甲胺(15ml)加到2-氯甲基咪唑并[1,2a]吡啶(317mg,2mmol)于EtOH(5ml)的溶液中，反应混合物于0℃搅拌2小时。除去溶剂，残余物经反相柱层析纯化(C-18硅胶，含0.1％TFA的H2O)。冷冻干燥即得为白色固体的目标化合物(461mg,87％)1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ2.5(s,3H),4.0(s,2H),6.7(t,1H),7.2(t,1H),7.5(d,1H),7.6(s,1H),8.1(d,1H).MS(ES)m/e 162(M+H)+.
e)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(咪唑并(1,2a)吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将(S)-7-羰基-4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(828.2mg,2.83mmol)溶于CH3CN，按顺序加入HOBt.H2O(398.1mg,2.92mmol)、EDC(562.9mg,2.94mmol)和二异丙基乙胺(1ml,5.74mmol)。当固体溶解后，加入2-(甲基氨基甲基)咪唑并[1,2a]吡啶(460.7mg,2.86mmol)和二异丙基乙胺(1.5ml,8.61mmol)于CH3CN中的溶液，将反应物于RT下搅拌。24小时后，将反应物浓缩，残余物与甲苯(2X)共蒸发。所得残余物经硅胶层析(5％MeOH/CHCl3)得到目标化合物(694.6mg,56％)MS(ES)m/e 436.4(M+H)+。
f)(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(咪唑并(1,2a)吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(咪唑并(1,2a)吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(663.4mg,1.52mmol)溶于MeOH(10ml)。加入H2O(10ml)，然后加入1.0NNaOH(5ml,5.0mmol)，将反应物于RT下搅拌。20小时后，用1.0 NHCl(5ml)中和反应物，溶液于真空下蒸发。残余物经ODS层析纯化(梯度含0.1％TFA的H2O 500ml，含0.1％TFA的5％CH3CN/H2O500ml，含0.1％TFA的10％CH3CN/H2O 500ml，含0.1％TFA的15％CH3CN/H2O 500ml，含0.1％TFA的20％CH3CN/H2O 500ml)，然后再经ODS层析一次(梯度含0.1％TFA的水250ml，然后含0.1％TFA的10％CH3CN/H2O 1.5L，然后含0.1％TFA的20％CH3CN/H2O1L)。合并含有纯产物的部分，浓缩。残余物与甲苯共蒸发，然后溶于MeOH，用Et2O重新沉淀即得目标化合物(96.4mg)MS(ES)m/e 421.9(M+H)+.
计算值C22H23N5O4·0.25H2O·TFAC,53.38；H,4.57；N,12.97.实测值C,53.68；H,4.97；N,12.94.
实施例59(±)-7-[[[(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸的制备a)N-(羰苄氧基)-N-(甲基)乙腈于RT下将Cbz氯(7.40ml,49.3mmol)缓慢加至N甲基氨基乙腈盐酸盐(5.0g,46.92mmol)和三乙胺(13.4ml,96.2mmol)于二氯甲烷(200ml)的溶液中。将反应物于RT下搅拌18小时，用1N HCl、水和盐水洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩得到为澄清油状的目标化合物(6.97g,73％)。
b)N-(羰苄氧基)-N-(甲基)氨基硫代乙酰胺将硫代氢吹入N-(羰苄氧基)-N-(甲基)乙腈(15g,73.5mmol)和三乙胺(30.75ml,220.6mmol)于DMF(250ml)的溶液中。20分钟后，将烧瓶密封，将反应物于RT下搅拌18h。然后将反应物倒入2N NaHCO3(1L)中，用二氯甲烷萃取。用1∶1的水/盐水(5X)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，浓缩得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析(梯度40-50％乙酸乙酯/己烷)纯化即得为白色固体的目标化合物(12.26g,70％)MS(ES)m/e 239.0(M+H)+。
c)N-(羰苄氧基)-N-甲基-S-(甲基)乙酰基硫代亚氨酸酯(acetothioimidate)
于RT下将碘甲烷(17.66ml,283.6mmol)加至N-(羰苄氧基)-N-(甲基)氨基硫代乙酰胺(6.75g,28.36mmol)于丙酮(100ml)的溶液中。在黑暗中将溶液于RT下搅拌3小时，将所得沉淀过滤即得为白色固体的目标化合物(9.63g,89％)MS(ES)m/e 253.4(M+H)+。
d)(±)-2-氨基-3,3-二甲氧基丁烷将氰基硼氢化钠加至3,3-二甲氧基-2-丁酮(1.32g,10mmol)和乙酸铵(1.1g,100mmol)于甲醇(30ml)的溶液中用甲醇盐酸液将pH调至6，将反应物于RT下搅拌过夜，浓缩。残余物溶于水，用HCl水溶液调至pH 5。所得溶液用乙醚(3X)萃取，水溶液相用Na2CO3碱化至pH 10，再用乙醚萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩即得为澄清油的目标化合物(1.1g,83％)MS(ES)m/e 134.2(M+H)+。
e)N-(羰苄氧基)-N-(甲基-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺将(±)-2-氨基-3,3-二甲氧基丁烷(1.05g,7.89mmol)和N-(羰苄氧基)-N-甲基-S-(甲基)乙酰硫代亚氨酸酯(2.0g,5.26mmol)于甲醇(30ml)的溶液于60℃加热2小时，浓缩得到黄色油。将粗油溶于6N Hcl(30ml)，于RT搅拌1小时。用NaOH水溶液将上述溶液碱化至pH12，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，浓缩得棕色油，经硅胶快速层析(4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到为澄清油的目标化合物(0.590g,41％)MS(ES)m/e 274.0(M+H)+。
f)N-甲基-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺将N-(羰苄氧基)-N-甲基-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺(0.35g,1.28mmol)的甲醇(15ml)溶液和含10％Pd/C(0.035g)的冰醋酸(5ml)在H2环境中(45psi)振摇6小时。将反应物过滤，浓缩滤液即得棕色油状的目标化合物(0.22g,86％)MS(ES)m/e 140(M+H)+，它不经进一步纯化即可用于下一步骤。
g)(±)-7-[[[(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1 H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯将N-甲基-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺(0.20g,1.1mmol)和(±)-7-羧基-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.320g,1.1mmol)于DIEA(0.287ml,1.65mmol)存在下的溶液于室温下搅拌。加入EDC(0.316g,1.65mmol)，然后再加入DMAP(0.013g,0.11mmol)。混合物于RT下搅拌18小时，浓缩得到油，经硅胶快速层析(梯度0.5-2％甲醇/二氯甲烷)纯化即得澄清油状的目标化合物(0.060g,9％)MS(ES)m/e 414.2(M+H)+。
h)(±)-7-[[[(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸将1N NaOH(3eq)加至(±)-7-[[[(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸甲酯(0.06g,0.145mmol)的溶液中，将混合物于RT下搅拌5小时，浓缩。残余物溶于水，用50％乙酸将pH调至5。将溶液浓缩，经MPLC(ODS-AQ,含0.1％TFA的10％乙腈/水，于220nm处紫外测定)纯化即得为白色固体的目标化合物(0.050g,86％)MS(ES)m/e 400.2(M+H)+。
实施例603-[(3-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑啉-5(RS)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸的制备a)4-(苯并咪唑-2-基)-1-丁烯根据P50256-1中制备4的一般流程，用4-戊烯酸代替Boc-肌氨酸，制备目标化合物。
b)4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁烯将氢化钠小心地加至4-(苯并咪唑-2-基)-1-丁烯(50mmol)和4-甲苯磺酰氯(55mmol)于无水THF(200ml)的溶液中。将反应物于RT下搅拌至反应完全，然后用饱和NH4Cl(200ml)骤冷，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，残余物用硅胶层析纯化即得目标化合物。
c)4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁醛于-78℃时将臭氧吹入4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁烯(40mmol)于CH2Cl2(160ml)和MeOH(40ml)的溶液中直至生成持续的蓝色，然后向溶液中吹入氩气除去多余的臭氧。加入无水二甲基硫醚(过量)，将反应物温热至RT。将反应物于RT下搅拌至反应完全，然后浓缩，残余物经硅胶层析即得目标化合物。
d)4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁醛肟将盐酸羟胺(33mmol)于0℃加到4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁醛(30mmol)和无水乙酸钠(66mmol)于MeOH(150ml)的溶液中。将反应物于0℃搅拌直至完全，浓缩，残余物在H2O与EtOAc之间分配。分层，用EtOAc萃取水层。按顺序用5％NaHCO3和饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩得目标化合物。
e)4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁肟酰氯根据WO 95/14682中实施例1(b)的流程，用4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁醛肟代替4-氰基苯并肟，制备目标化合物。
f)[3-[2-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑咪-5(R,S)-基]乙酸叔丁酯根据WO 95/14682的实施例1(d)的流程，用4-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)-1-丁肟酰氯代替4-氰基苯肟酰氯，用3-丁烯酸叔丁酯代替3-丁烯酸甲酯，制备目标化合物。
g)[3-[2-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酸在0℃将于二氧六环(10ml)中的4M HCl加至[3-[2-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酸叔丁酯(5mmol)于CH2CH2(40ml)的溶液中。将反应物于RT下搅拌直至完全，然后浓缩得到目标化合物。
h)3-[[3-[2-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸乙酯于RT下将EDC(1.2mmol)加至[3-[2-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酸(1mmol)、3(R,S)-氨基丁酸乙酯(1.2mmol)、HOBt·H2O(1.2mmol)和二异丙基乙胺(4mmol)于无水CH3CN(5ml)的溶液中。将反应物于RT下搅拌直至完全，然后浓缩，经硅胶层析纯化即得目标化合物。
i)3-[[3-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸将1.0 N LiOH(2.5mmol)加至3-[3-[2-(1-甲苯磺酰基苯并咪唑-2-基)乙基]异噁唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸乙酯(0.5mmol)于THF(2.5ml)的溶液中。将反应物于RT下搅拌直至完全，然后用1.0N HCl中和。将溶液浓缩，残余物经反相层析纯化即得目标化合物。
实施例613-{3,4-二氢-8-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_}-4-丙酸的制备a)2-氨基-4-碘苯甲酸根据Sasson等于J.Org.Chem.1986,51,2880-2883的方法，将4-碘-2-硝基甲苯氧化得到4-碘-2-硝基苯甲酸，然后用铁和乙酸将硝基基团还原，从而制备目标化合物。
b)4-碘代-N-羧氨基苯甲酸酐通过一加液漏斗，将1.93M光气的甲苯溶液(80ml)中溶液缓慢加到2-氨基-4-碘苯甲酸(26.3g,0.1mol)、碳酸钠(10.6g,0.1mol)和水(250ml)的机械搅拌的冰冷溶液中。2小时后，通过过滤分离沉淀产物，按顺序用水(200ml)、1∶1的甲醇/乙醚混合物(300ml)和乙醚(200ml)洗涤固体。真空压干燥得目标化合物。
c)N-(2-氨基-4-碘苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯将4-碘代-N-羧氨基苯甲酸酐(5.0g,0.0173mol)、β-丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐(5.85g,0.0173mol)和二甲基氨基吡啶(0.5g,0.0041mmol)于吡啶(35ml)中的电磁搅拌的溶液于80℃加热2小时。将反应混合物冷至RT，真空浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，并按顺序用10％硫酸铜(2×50ml)、饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩、硅胶层析(1∶1 EtOAc/己烷)得目标化合物。
d)N-(4-碘代-2-甲基氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯将N-(2-氨基-4-碘苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯(2.0mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.35ml,3.0mmol)和甲基碘(0.19ml,3.0mmol)于DMF(15ml)中的电磁搅拌的溶液于50℃加热15小时。将反应混合物冷却至RT，真空浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯(75ml)，并按顺序用10％柠檬酸(1×50ml)、饱和碳酸氢钠(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩、硅胶层析(梯度35-65％EtOAc/己烷)得目标化合物。
e)3-[3,4-二氢-8-碘代-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸苄酯在氩气环境下将α-溴代乙酰溴(0.09ml,1.04mmol)于二氯甲烷(2ml)的溶液缓慢加至N-(4-碘代-2-甲基氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯(0.305g,0.69mmol)和三乙基胺(0.144g,1.04mmol)于亚甲基(3ml)的冷(-30℃)的电磁搅拌的溶液中。将反应混合物温热至RT并搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷(40ml)稀释，并按顺序用10％柠檬酸(1×50ml)和饱和碳酸氢钠(1×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩。所得残余物溶于DMF(3ml)，通过加液漏斗加入氢化钠(25mg,1.04mmol)于DMF(2ml)的已冷却至0℃的淤浆。搅拌24小时后，将混合物倒入10％柠檬酸(50ml)的冰冷溶液，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。用饱和碳酸氢钠(1×50ml)洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。硅胶层析(梯度40-70％EtOAc/己烷)得目标化合物。
f)3-[3,4-二氢-8-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸苄酯在CO环境下将3-[3,4-二氢-8-碘代-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸苄酯(2mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(3mmol)、DIEA(1.8ml,10mmol)和(Ph3P)2PdCl2(140mg,0.2mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的混合物加热至110℃并保持3小时。然后将混合物浓缩，残余物经硅胶快速层析即得目标化合物g)3-[3,4-二氢-8-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸将3-[3,4-二氢-8-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸苄酯(2mmol)和10％Pd/C(0.02g)于甲醇(100ml)中的混合物在H2环境(50psi)中氢化6小时。过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩即得目标化合物实施例623-{4H-咪唑并[1,2a][1,4]苯并二氮杂_-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]}-4-丙酸的制备a)N-(2-氨基-4-碘苯甲酰基)-β-丙氨酸乙酯将4-碘代-N-羧氨基苯甲酸酐(0.0173mol)、β-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.0173mol)和二甲基氨基吡啶(0.5g,0.0041mol)于吡啶(35ml)中的电磁搅拌的溶液于80℃加热2小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩所得残余物溶于乙酸乙酯(100ml),并按顺序用10％硫酸铜(2×50ml)、饱和NaHCO3(1×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩。并经硅胶层析(1∶1 EtOAc/己烷)得目标化合物。
b)3-[3,4-二氢-8-碘代-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸乙酯在氩气环境下将α-溴代乙酰溴(0.09ml,1.04mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液缓慢加至N-(2-氨基-4-碘苯甲酰基)-β-丙氨酸乙酯(0.69mmol)和三乙胺(0.144g,1.04mmol)于二氯甲烷(3ml)的冷(-30℃)的磁力搅拌的溶液中。将反应混合物温热至RT并搅拌2小时。用二氯甲烷(40ml)稀释混合物，并顺序用10％柠檬酸(1×50ml)和饱和NaHCO3(1×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩。所得残余物溶于DMF(3ml)，通过加液漏斗加至已经冷至0℃的氢化钠(25mg，1.04mmol)于DMF(2ml)的淤浆中。搅拌2小时后，将混合物倒入10％柠檬酸的冰冷溶液(50ml)，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。用饱和NaHCO3(1×50ml)洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩、经硅胶层析即得目标化合物。
c)3-[3,4-二氢-8-碘代-2-硫酮-5-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸乙酯于RT及氮气环境下，将Lawesson’s试剂(1.0g)加至3-[3,4-二氢-8-碘代-2,5-二氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸乙酯(1.0g,2.49mmol)于THF(10ml)的溶液中，将反应物于50℃加热2小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。硅胶层析(梯度40-60％EtOAc/己烷)得目标化合物。
d)3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂_-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-碘代]-4-丙酸乙酯于RT将2N NaOH(1.2ml)加至3-[3,4-二氢-8-碘代-2-硫酮-5-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_]-4-丙酸乙酯(0.95g,2.27mmol)、甲基碘(0.2g)和催化剂量的硫酸氢四丁基铵于CH2Cl2(10ml)和H2O(10ml)中的剧烈搅拌的两相溶液中。2小时后，分层，用CH2Cl2(2×25ml)洗涤水层。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩。将得到的残余物溶于甲苯(10ml)，并用炔丙基胺(0.64ml,4倍过量)和盐酸吡啶(0.23g,1moleq)处理。将反应物加热回流6小时，然后冷却至RT。浓缩并经硅胶层析(EtOAc)制得目标化合物。
e)3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂_-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]}-4-丙酸乙酯在CO环境下将3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂_-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-碘代]-4-丙酸乙酯(2mmol)、2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑(3mmol)、DIEA(1.8ml,10mmol)和(Ph3P)2Pd/Cl2(140mg,0.2mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)中的混合物加热至110℃并维持3小时。然后将混合物浓缩，残余物经硅胶快速层析即得目标化合物。
f)3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂_-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-丙酸将3-[4H-咪唑并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂_-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]}-4-丙酸乙酯(54mmol)、LiOH·H2O(0.79mmol)THF(5ml)和水(2ml)的溶液于RT下搅拌过夜。将混合物浓缩，残余物溶于水，所得溶液用3N HCl中和。收集沉淀并真空干燥即得目标化合物。
实施例634-[4-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸的制备a)4-[4-[(叔丁氧基羰基)]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯根据Porter等于EPA0542363 A2的方法，通过NaCNBH3还原氨化，自1-哌嗪羧酸叔丁酯(Aldrich)和4-氧代-1-哌啶乙酸(Porter等，EPA 0542363 A2)制备目标化合物。b)4-(1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸乙酯将4-[4-[(叔丁氧基羰基)]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯和4M HCl/二氧环六烷于CH2Cl2中的溶液于RT下搅拌18小时。将反应混合物浓缩即得目标化合物的盐酸盐。c)2-[2-氯乙基)]苯并咪唑将2-苯并咪唑乙醇和亚硫酰氯于CH2Cl2中的溶液加热回流2小时。将混合物蒸发即得目标化合物。d)4-[4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯将4-(1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸乙酯、2-[2-氯乙基)]苯并咪唑和DIEA于DMF中的溶液于室温下搅拌18小时。将混合物浓缩并经层析纯化即得目标化合物。e)4-[4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸将4-[4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯和1.0N NaOH于MeOH中的溶液于RT下搅拌。18小时后，混合物用AcOH中和，通过XAD-2柱除盐，冷冻干燥即得目标化合物。
实施例641-羟基-4-[4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-1-哌嗪基]-环己烷乙酸的制备a)1-羟基-4-[4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-1-哌嗪基]-环己烷乙酸叔丁酯将1-羟基-4-(1-哌嗪基)-环己烷乙酸叔丁酯(EPA 0537980 A1)、2-(3-溴丙基)苯并咪唑(J.Org.Chem.1962,27,2165)和DIEA于DMF中的溶液于RT下搅拌18小时。将混合物浓缩并经层析纯化即得目标化合物。
b)1-羟基-4-[4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-1-哌嗪基]-环己烷乙酸将1-羟基-4-[4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-1-哌嗪基]-环己烷乙酸叔丁酯和4M HCl/-二-氧环六烷于CH2Cl2中的于RT下搅拌。18小时后，将混合物蒸发即得目标化合物。
实施例65N-[3-[1-[2-(2-苯并咪唑基)乙基]羰基]哌啶基]羰基]-β-丙氨酸的制备根据Beavers等于WO 95/25091中实施例1的流程，用(2-苯并咪唑基)丙酸代替Nα-Boc-D-lys(Cbz)-OH，制备目标化合物。
实施例662-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-5-[2-(羧基-2-乙基)氨基]羰基]-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚的制备根据制备1-12(Hartman等，EP 0540334-A1)的制备1-H-异吲哚-5-甲酰胺，2,3-二氢-N-(2-羧基-乙基)-2-[2-(哌啶基)乙基]-3-氧代的流程，用2-(氨基甲基)苯并咪唑(Aldrich)代替Boc-4-哌啶-2-乙胺，，从而制备目标化合物。
实施例67[3(R)-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]-2-氧代哌啶基]乙酰基-3(R)-甲基-β-丙氨酸的制备a)4-(苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯根据实施例36(a)的流程，用1,2-二氨基苯代替2,3-二氨基吡啶，制备目标化合物。
b)4-(苯并咪唑-2-基)丁酸根据实施例36(b)的流程，将4-(苯并咪唑2-基)丁酸甲酯皂化即得目标化合物。
c)[3(R)-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]-2-氧代哌啶基]乙酰基-3(R)-甲基-β-丙氨酸根据Duggan等(J.Med.Chem.1995,38,3332)的流程，用4-(苯并咪唑-2-基)丁酸取代(N-Boc-哌啶-4-基)丁酸，制备目标化合物。
实施例684-[[[[2-(苯并咪唑基)甲基]羰基]甲基氨基]-乙酰基]苯氧基乙酸的制备4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]苯酚将碳酸氢二叔丁酯(5.96g,27.3mmol)于1,4-二氧六环(25ml)中的溶液于0℃滴加到4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚盐酸盐(5.0g,24.8mmol)、1,4-二氧六环(30ml)、H2O(25ml)和1.0N NaOH(25ml,25mmol)的混合物中。24小时后，将反应物温至RT并搅拌1.5小时。加入更多的1.0N NaOH(25ml,25mmol)，将反应物于RT下再搅拌0.5小时，浓缩。残余物用EtOAc(80ml)稀释，用1.0M NaHSO4将混合物酸化至pH2。所得混合物用EtOAc萃取，用H2O洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)。过滤并浓缩即得目标化合物(6.49g,99％)1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ6.70-8.05(m,4H),4.53(s,2H),2.98(s,3H),1.50(s,9H).
b)4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]苯氧基乙酸苄酯在氩气环境下将实施例68(a)化合物(5.04g,19.0mmol)和K2CO3(2.63g,19.0mmol)于丙酮(100ml)中的混合物回流搅拌1小时。将混合物冷却至RT，加入溴代乙酸苄酯(5.23g,22.8mmol)。将反应物加热回流18小时，然后冷却并过滤。用丙酮洗涤滤饼，将滤液浓缩。残余物溶于CH2Cl2(300ml)，按顺序用H2O(50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)，浓缩，经快速层析(硅胶，1∶3 EtOAc/己烷)得到目标化合物(7.28g,93％)1H NMR(250MHz,CDCl3)δ6.85-7.95(m,9H),5.23(s,2H),4.71(s,2H),4.55(d,2H),2.95(d,3H),1.45(d,9H).
c)4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯氧基乙酸苄酯盐酸盐将实施例68(b)化合物(7.26g,17.57mmol)和4M HCl于1,4-二氧六环(150ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。浓缩并用Et2O研磨即得为白色粉末的目标化合物(5.93g,97％)1H NMR(250 MHz,CD3OD)δ7.05-8.00(m,9H),5.23(s,2H),4.88(s,2H),4.65(s,2H),2.80(s,3H).
d)4-[[[[2-(苯并咪唑基)甲基]羰基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸苄酯将实施例68(c)化合物(1mmol)、2-(苯并咪唑基)乙酸(1mmol)、EDC(1.5mmol)和DIEA(3mmol)于DMF(25ml)中的混合物于RT下搅拌。将混合物倒入5％NaHCO3中并用EtOAc萃取。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)浓缩。残余物经层析(硅胶)得目标化合物。
e)4-[[[[2-(苯并咪唑基)甲基]羰基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸酯将实施例68(d)化合物(1mmol)和1N NaOH(1.5ml)于CH3OH(20ml)中搅拌并浓缩。残余物溶于水，用CH2Cl2萃取，用稀HCl将水相调至pH 5即得目标化合物。
实施例694-[[[[2-(苯并咪唑基)甲基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸的制备a)4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]-1,2-二羟基苯根据实施例68(a)的流程，用盐酸肾上腺酮(5.0g,23.0mmol)代替4-[2-(甲基氨基)乙酰基]苯酚盐酸盐，经快速层析(硅胶，1∶1 EtOAc/己烷)制得目标化合物(1.2g,19％)MS(ES)m/e 282.2[M+H]+。
b)4-[2-(Boc-甲基氨基)乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯根据实施例68(b)的流程，用实施例69(a)化合物(0.9g,3.2mmol)代替实施例68(a)化合物，用溴代乙酸甲酯(1.23g,8.0mmol)代替溴代乙酸苄酯，制备目标化合物(1.11g,81％)MS(ES)m/e 426.2[M+H]+。
c)4-[2-(甲基氨基)乙酰基]-1,2-亚苯二氧基乙酸二甲酯盐酸盐根据实施例68(c)的流程，用实施例69(b)化合物(1.11g,2.6mmol)代替实施例68(b)化合物，制备目标化合物(1.1g，定量)MS(ES)m/e326.0[M+H]+。
d)4-[[[[2-(苯并咪唑基)甲基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸二甲酯根据实施例68(d)的流程，用实施例69(c)化合物代替实施例68(c)化合物，制得目标化合物。
e)4-[[[[2-(苯并咪唑)甲基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸根据实施例68(e)的流程，用实施例69(d)化合物代替实施例68(d)化合物，制得目标化合物。
实施例70N-[3-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸的制备a)N-[3-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸苄酯将N-(3-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸苄酯(Alig等，EPA372486)(1mmol)、(2-苯并咪唑基)乙酸(1mmol)、EDC(1.5mmol)和DIEA(3mmol)于DMF(25ml)中的混合物于RT下搅拌。将混合物倒入5％NaHCO3中并用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经层析(硅胶)即得目标化合物。
b)N-[3-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸将实施例70(a)化合物(1mmol)和1N NaOH(1.5ml)于CH3OH(20ml)中的混合物搅拌，浓缩。残余物溶于水，用CH2Cl萃取，用稀HCl将水相调至pH5即得目标化合物。
实施例71[[1-[N-[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]酪酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸的制备a)[[1-[N-[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]酪酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸叔丁酯将[(1-酪酰基-4-哌啶基)氧基]乙酸叔丁酯(Alig等，EPA372486)(1mmol)、(2-苯并咪唑基)乙酸(1mmol)、EDC(1.5mmol)和DIEA(3mmol)于DMF(25ml)中的混合物于RT下搅拌。将混合物倒入5％NaHCO3，并用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)和浓缩。残余物经层析(硅胶)即得目标化合物。
b)[[1-[N-[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]酪酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸将实施例71(a)化合物(1mmol)和CF3CO2H于CH2Cl2中的混合物搅拌和浓缩即得目标化合物。
实施例72(S)-4-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]甘氨酰基]-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸的制备根据Sugihara等于EP 0529858中的流程(实施例59)，用(2-苯并咪唑基)乙酸代替4-脒基苯甲酸盐酸盐，制得目标化合物。
实施例73(3S,5S)-5-[[4-[(2-苯并咪唑基)甲基]苯基]氧甲基]-3-羧甲基-2-吡咯烷酮的制备a)4-[(2-苯并咪唑基)甲基]苯酚根据Wahlgren和Addison的一般流程(J.Heterocycl.Chem.1989，26,541-543)，用4-(羟基)苯乙酸代替2-(羟基)苯乙酸，制得目标化合物。
b)(3S,5S)-5-[[4-[(2-苯并咪唑基)甲基]苯基]氧基甲基]-3-[(叔丁氧基羰基)甲基]-2-吡咯烷酮根据Himmelsbach等的流程(Australian Patent Application AU-A-86926/91，实施例51)，用实施例73(a)化合物取代4’-氰基-3’-氟代-4-羟基)联苯基，得到目标化合物。
c)(3S,5S)-5-[[4-[(2-苯并咪唑基)甲基]苯基]氧甲基]-3-羧甲基-2-吡咯烷酮用CH2Cl2中的CF3CO2H处理实施例73(b)化合物，即得目标化合物。
实施例741-[(2-苯并咪唑基)甲基]-3-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-甲氧基-3-吡咯酮-2-酮的制备根据Linz等的流程(EP 0567968)，用(2-苯并咪唑基)甲胺取代4-氰基苯胺，得到目标化合物。
实施例752-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸的制备a)6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉根据D.J.Sall和G.L.Grunewald的方法(J.Med.Chem.1987,30,2208-2216)制备6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
b)2-[6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉]乙酸乙酯将实施例75(a)化合物(1.1mmol)、氯代乙酸乙酯(1.17mmol)和碳酸钾(1.17mmol)于乙腈(10ml)中溶液搅拌18小时。然后将混合物在EtOAc和H2O的混合物中分配。将有机相旋转蒸发成为油，经硅胶层析纯化得到目标化合物。
c)2-[6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉]乙酸乙酯将实施例75(b)化合物(0.249g,1.0mmol)和三溴化硼(1M于CH2Cl2中，1.0ml,1.0mmol,ml)的溶液于-70℃搅拌2小时，然后于RT搅拌12小时。将溶液旋转蒸发成为油。残余物溶于EtOAc。用水(1X)、5％NaHCO3(2X)、水(1X)洗涤EtOAc。将EtOAc于Mg2SO4上干燥，过滤，旋转蒸发得到目标化合物。
d)2-[6-三氟甲基磺酰氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸乙酯将实施例75(c)化合物(0.235g,1.0mmol)、三氟磺酸酐(0.23ml,1.1mmol)和Et3N(0.32ml,1.5mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成为油。残余物溶于EtOAc。用5％NaHCO3(2X)、水(1X)洗涤EtOAc。用Na2SO4将EtOAc干燥，过滤，旋转蒸发即得目标化合物。
e)2-[6-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸乙酯在一氧化碳环境下，将实施例75(d)化合物(0.367g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.022g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.34ml,2.5mmol)、NMP(5ml)于碳酸铵(10％)水溶液中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化即得目标化合物。
f)乙基-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸将实施例75(e)化合物(0.263g,1.0mmol)、(2-苯并咪唑基)乙酸化合物(0.34g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、HOBt·H2O(0.151g,1.0mmol)和三乙基胺(0.235ml,2.0mmol)于DMF(7ml)中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化即得目标化合物。
g)2-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸将实施例75(f)化合物(0.42g,1.0mmol)于1N氢氧化钠水溶液(1.5ml,1.5mmol)和乙醇(5ml)中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶柱纯化得目标化合物。
实施例762-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸的制备a)6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉根据D.J.Sall和G.L.Grunewald等的方法(J.Med.Chem.(1987),30,2208-2216)，制备6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉。
b)2-[6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉]乙酸乙酯将实施例76(a)化合物(0.39mmol)和NaH(0.17g,0.43mmol,60％油分散相)于THF(5ml)中的混合物加热回流1小时，然后冷却至室温。将氯代乙酸乙酯(0.43mmol)加到上述混合物中，将该混合物搅拌1小时。混合物用水(10ml)骤冷并用EtOAc(2×15ml)洗涤，合并有机层，用水(10ml)洗涤，旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化即得目标化合物。
c)2-[6-羟基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸乙酯将实施例76(b)化合物(0.263g,1.0mmol)和三溴化硼(1M溶液于CH2Cl2中，1.1ml)的溶液于-70℃搅拌2小时，然后于RT搅拌4小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物溶于EtOAc。用水(1X)、5％NaHCO3(2X)、水(1X)洗涤EtOAc。经MgSO4干燥EtOAc，过滤并经旋转蒸发即得目标化合物。
d)2-[6-三氟甲基磺酰氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸乙酯将实施例76(c)化合物(3.4mmol)和三氟磺酸酐(3.4mmol,ml)于吡啶(5ml)中的溶液于0℃冷却，将其温热至室温1小时。用水(5ml)将上述混合物骤冷，并用EtOAc(2×7ml)洗涤。合并有机层，用水(7ml)洗涤，旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化即得目标化合物。
e)2-[6-羧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸乙酯在一氧化碳环境下，将实施例76(d)化合物(0.23g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.026g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.23ml,2.0mmol)、NMP(7ml)于碳酸铵水溶液(10％)中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析得目标化合物。
f)乙基-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸将实施例76(e)化合物(0.34g,1.0mmol)、2-(苯并咪唑基)乙酸化合物(0.43g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、HOBt·H2O(0.15g,1.0mmol)和三乙基胺(0.234ml,2.3mmol)于DMF(8ml)中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化即得目标化合物。
可选择的，将实施例76(d)化合物(0.23g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.026g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.25ml,2.1mmol)、NMP(7ml)和中间体A化合物(0.31g,1.0mmol)于碳酸铵(10％)水溶液中的溶液在一氧化碳环境下搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化得目标化合物。
g)2-[6-((苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸将实施例76(f)化合物(0.25g,1.0mmol)于1N氢氧化钠水溶液(1.5ml,1.5mmol)和乙醇(8ml)中的溶液搅拌8小时。溶液经旋转蒸发成油。残余物经硅胶纯化得目标化合物。
实施例772-[6-((苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基)四氢化萘]乙酸的制备a)5-氨基-四氢化萘-2-乙酸叔丁酯根据M.J.Fisher等(流程12和实施例28,A-D部分，EO 0635492,Jan.25,1995)所述方法制备5-氨基-四氢化萘-2-乙酸叔丁酯b)2-[6-((苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基)四氢化萘]乙酸酯将实施例77(a)化合物(0.261g,1.0mmol)、2-(氨基甲基)苯并咪唑(0.256g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.152g,1.0mmol)和三乙胺(0.234ml,2.1mmol)于DMF(5ml)中的溶液搅拌8小时。该溶液经旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析得目标化合物。
将粗品酯酰胺(0.32g,1.0mmol)和三氟乙酸(5ml)于二氯甲烷(5ml)中的溶液搅拌1小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物用Et2O处理。过滤并真空干燥即得目标化合物。
实施例782-[6-((苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)四氢化萘]乙酸的制备a)5-羟基-四氢化萘-2-乙酸乙酯根据M.J.Fisher等(EP 0635492，流程6和实施例20,A-D部分，P71)的方法，制备化合物乙基-5-羟基-四氢化萘-2-乙酸
b)5-三氟甲基磺酰氧基-四氢化萘-2-乙酸乙酯将实施例78(b)化合物(0.321g,1.0mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液冷却至0℃。加入三氟甲磺酸酐(0.125ml,1.1mmol)。将上述溶液搅拌2小时。将溶液旋转蒸发成油。残余物溶于EtOAc。用水(1X)、5％NaHCO3、水(1X)洗涤EtOAc。用MgSO4干燥EtOAc，过滤。将滤液旋转蒸发即得目标化合物。
c)6-羧基-四氢化萘-2-乙酸乙酯在一氧化碳环境下，将实施例78(c)化合物(0.26g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.023g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.245ml,2.1mmol)、NMP(10ml)于碳酸铵(10％)水溶液中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化即得目标化合物。
d)[6-((苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-四氢化萘-乙酸乙酯将实施例78(c)化合物(0.34g,1.0mmol)、(2-苯并咪唑基)乙酸化合物(0.32g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、HOBt·H2O(0.152g,1.0mmol)和三乙胺(0.23ml,2.1mmol)于DMF(6ml)中的溶液搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析纯化得目标化合物。
可选择的，将实施例78(b)化合物(0.34g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.023g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.23ml,2.1mmol)、NMP(10ml)和中间体A化合物(0.32g,1.0mmol)于碳酸铵水溶液(10％)中的溶液在一氧化碳环境下搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成油。残余物经硅胶层析得目标化合物。
e)2-[6-((苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-四氢化萘-2-乙酸将实施例78(d)化合物(0.31g,1.0mmol)于1N氢氧化钠水溶液(1.5ml,1.5mmol)和乙醇(5ml)中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析得到目标化合物。
实施例792-[5-((苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基)-苯并呋喃]-丙酸的制备a)乙基1-羧基甲氧基-4-硝基水杨醛将1-羟基-4-硝基水杨醛(Aldrich)(0.167g,1.0mmol)、溴代乙酸乙酯(0.166g,1.0mmol)、碳酸钾(0.276g,2.0mmol)和碘化钠(0.015g,0.1mmol)于THF(10ml)中的溶液加热至80℃并维持24小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物，残余物经硅胶层析得到目标化合物。
b)乙基2-羧基-5-硝基苯并呋喃将实施例79(a)化合物(0.229g,1.0mmol)、DBU(0.152g,1.0mmol)于乙醇(10ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物，用EtOH(10ml)处理该残余物。向溶液中吹入HCl气体2分钟，回流5小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。加入EtOAc并用水(2X)、5％柠檬酸(2X)、水(1X)、5％NaHCO3(2X)和水(1X)洗涤。将EtOAc旋转蒸发得到目标化合物。
c)乙基2-(2-羧基)亚乙基-5-硝基苯并呋喃用DiBAL(1.0M于THF中，1.0ml,1.0mmol)处理实施例79(b)化合物(0.235g,1.0mmol)于THF(5ml)中的冷溶液(-78℃)。将上述溶液于-78℃搅拌30分钟，于RT下搅拌3小时。将该溶液用CH3COOH(3ml)处理，然后用水(2ml)处理。将该溶液旋转蒸发成油状物并用甲苯共沸处理除去乙酸。真空中干燥得到粗品醛。
在0℃用氢化钠(60％于矿物油中的悬浮液，0.04g,1.0mmol)处理膦酸酯(0.224g,1.0mmol)于THF(5ml)中的溶液1小时。将上述醛(0.235g,1.0mmol)加到该溶液中。于室温下，搅拌该溶液18小时。将溶液旋转蒸发成油状物，经硅胶层析纯化该残余物得到目标化合物。
d)2-[5-氨基-苯并呋喃基]丙酸叔丁酯将实施例79(c)化合物(0.261g,1.0mmol)于含有钯炭(0.026g,10％wt)的乙醇(5ml)溶液于45psi氢化1小时。将该溶液通过硅藻土过滤并将滤液旋转蒸发成油状物。经硅胶层析得到目标化合物。
e)2-[5-((苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基-苯并呋喃]-丙酸将实施例79(d)化合物(0.263g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.150g,1.0mmol)、2-(氨基甲基)苯并咪唑化合物(0.234g,1.0mmol)和三乙胺(0.288ml,2.0mmol)于DMF(5.0ml)中的溶液搅拌18小时。将上述溶液经旋转蒸发成油状物并将该残余物经硅胶层析得目标化合物。
将粗品酯(0.263g,1.0mmol)于MeOH(3.0ml)中的溶液用1NNaOH(1.5ml,1.5mmol)和水(2ml)处理。将上述溶液在RT下搅拌18小时。将该溶液旋转蒸发成油状物并用反相层析纯化即得目标化合物。
实施例802-[5-((苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基)-2,3-二氢-苯并呋喃]-丙酸的制备a)2-[5-氨基-2,3-二氢-苯并呋喃基]丙酸乙酯在实施例79(d)化合物的层析纯化中也可得到目标化合物。
b)2-[5-(6-氨基吡啶基-2-甲基羰基氨基)-苯并呋喃]-丙酸将实施例80(a)化合物(0.263g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.15g,1.0mmol)、2-(氨基甲基)苯并咪唑化合物(0.32g,1.0mmol)和三乙胺(0.288ml,2.0mmol)于DMF(5.0ml)中的溶液搅拌18小时。将上述溶液经旋转蒸发成油状物并将该残余物经硅胶层析得目标化合物。
将粗品酯(0.290g,1.0mmol)于MeOH(5.0ml)中的溶液用1NNaOH(1.2ml,1.2mmol)处理18小时。将上述溶液在RT下搅拌18小时。将该溶液旋转蒸发成油状物并用反相层析纯化即得目标化合物。
实施例812-[5-(6-氨基吡啶基-2-甲基氨基羰基)-苯并呋喃]-丙酸的制备a)2-乙氧基羰基-5-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-苯并呋喃将2-乙氧基羰基-5-(羟基)-苯并呋喃(通过M.L.Denny等于EP0655439,31,5,95中所述流程制备)(0.206g,1.0mmol)、叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(0.23ml,1.0mmol)和咪唑(0.34g,1.0mmol)于THF中的溶液搅拌4小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。加入EtOAc并用水洗涤。将EtOAc旋转蒸发即得目标化合物。
b)2-氢羰基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-苯并呋喃用DiBAL(1.0M于THF中,1.0ml,1.0mmol)处理实施例81(a)化合物(0.35g,1.0mmol)于THF(5ml)中的冷(-78℃)溶液。将上述溶液于-78℃搅拌30分钟，于RT下搅拌3小时。将该溶液用CH3COOH(3ml)处理，然后用水(2ml)处理。将上述溶液旋转蒸发成油状物并用甲苯共沸处理除去乙酸。经真空中干燥得到目标化合物。
c)2-[5-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-苯并呋喃]-丙烯酸乙酯将膦酯(0.224g,1.0mmol)于THF(5ml)中的溶液用氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液，0.04g,1.0mmol)于0℃处理1小时。将上述醛(0.235g,1.0mmol)加到上述溶液中。将该溶液于RT搅拌18小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物，将该残余物经硅胶层析纯化得到目标化合物。
d)2-[-5-(羟基)-苯并呋喃]-丙酸-2-乙酯将实施例81(c)化合物(0.234g,1.0mmol)和10％钯炭(0.023g,10％wt)于EtOH(5ml)中的混合物于50psi下氢化1小时。通过硅藻土过滤并经浓缩得到上述酯(0.169g,56％)。
将上述粗品(0.34g,1.0mmol)的氟化四乙基铵(0.140g,1.0mmol)于THF(10ml)中的溶液于RT搅拌18小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物并经硅胶层析纯化。
e)2-[-5-(三氟甲基磺酰氧基)-苯并呋喃]-丙酸-2-乙酯用三氟甲基磺酸酐(0.21ml,1.1mmol)于0℃处理实施例81(d)化合物(0.366g,1.0mmol)和Et3N(0.23ml,1.5mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液。2小时后将上述溶液旋转蒸发成油状物。将残余物溶于EtOAc。按顺序用水(1X)、5％NaHCO3(2x)、水(1X)洗涤EtOAc。将EtOAc经MgSO4干燥并过滤。将滤液旋转蒸发即得目标化合物。
f)2-[5-(羧基)-苯并呋喃]-丙酸-2-乙酯将实施例81(e)化合物(0.366g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.023g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.23ml,2.1mmol)、NMP(7ml)于碳酸氢钠水溶液(10％,6ml)中的溶液搅拌。将该溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析纯化即得目标化合物。
g)2-[5-(6-(6-氨基吡啶基-2-甲基氨基羰基)苯并呋喃]-丙酸-2-乙酯将实施例81(f)化合物(0.366g,1.0mmol)、(2-苯并咪唑基)乙酸化合物(0.23g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、HOBt(0.152g,1.0mmol)和三乙基胺(0.235g,2.1mmol)于DMF(8ml)中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析得到目标化合物。
可选择的，将实施例81(e)化合物(0.366g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.023g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.23ml,2.1mmol)、NMP(10ml)和中间体A化合物(0.32g,1.0mmol)于碳酸铵水溶液(10％,10ml)中的溶液在一氧化碳环境下搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析得目标化合物。
h)2-[5-(6-(6-氨基吡啶基-2-甲基氨基羰基)-苯并呋喃]-丙酸将实施例81(g)化合物(0.366g,1.00mmol)于1N NaOH水溶液(1.5ml.1.5mmol)和乙醇(8ml)中的溶液搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析处目标化合物。
实施例822-[5-((苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-2,3-二氢-苯并呋喃]-丙酸的制备a)2-[5-(羟基)-2,3-二氢-苯并呋喃]-丙酸-2-叔丁酯实施例81(d)中层析纯化也得到该目标化合物。
b)2-[5-(三氯甲基磺酰氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃]-丙酸-2-叔丁酯将实施例82(a)化合物(0.28g,1.0mmol)和Et3N(0.23ml,2.1mmol)于CH2Cl2(5ml)中的冷溶液用三氟甲基磺酸酐(0.15ml,1.1mmol)处理2小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。将残余物溶于EtOAc。用水(1X)、5％NaHCO3(2X)、水(1X)洗涤EtOAc经MgSO4干燥，过滤，滤液经旋转蒸发得到目标化合物。
c)2-[5-(羧基)-2,3-二氢-苯并呋喃]-丙酸-2-叔丁酯将实施例82(b)化合物(0.24g,1.0mmol)、、二乙酸钯(Ⅱ)(0.023g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.23ml,2.1mmol)、NMP(8ml)于碳酸氢钠水溶液(10ml,10％)中的溶液于RT下搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析得目标化合物。
d)2-[5-(6-(6-氨基吡啶基-2-甲基氨基羰基)-2,3-二氢苯并呋喃]-丙酸-2-叔丁酯将实施例82(c)化合物(0.366g,1.0mmol)、(2-苯并咪唑基)乙酸化合物(0.23g,1.0mmol)、EDC(0.191g,1.0mmol)、HOBt(0.152g,1.0mmol)和三乙基胺(0.23g,2.1mmol)于DMF(8ml)中的溶液搅拌8小时。将该溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析得到目标化合物。
可选择的，将实施例82(b)化合物(0.366g,1.0mmol)、二乙酸钯(Ⅱ)(0.023g,0.1mmol)、三苯基膦(0.262g,1.0mmol)、二异丙胺(0.23ml,2.1mmol)、NMP(10ml)和中间体A化合物(0.23g,2.1mmol)于碳酸铵水溶液(10％,10ml)中的溶液在一氧化碳环境下搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析得目标化合物。
e)2-[5-(6-(苯并咪唑-2-基)-甲基氨基羰基]-2,3-二氢-苯并呋喃]-丙酸将实施例82(d)化合物(0.37g,1.0mmol)于1N NaOH(1.5ml,1.5mmol)水溶液和乙醇(8ml)中的溶液搅拌8小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物。残余物经硅胶层析处目标化合物。
实施例83
1-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-{4-[(2-乙氧基羰基)乙基]苯基}-3-氧代-咪唑烷a)2-氨基甲基-1-对-甲苯磺酰基-苯并咪唑将2-甲基苯并咪唑(1mmol)、对-甲苯磺酰氯(1.05mmol)和Et3N(1.05mmol)于水(2ml)和THF(1ml)中的溶液搅拌4小时。通过旋转蒸发将上述混合物浓缩并用水(10ml)稀释。用EtOAc(2×15ml)洗涤上述溶液。合并有机层，用水(5ml)洗涤并经旋转蒸发得到油状物。
将上面所提到的油状物(2-甲基-1-对-甲苯磺酰基-苯并咪唑)(1mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.05mmol)于CCl4(10ml)中的溶液回流18小时。当冷却时一种白色固体从上述溶液中沉淀出来。将上述固体过滤，用CCl4研磨并于真空下干燥得到一种固体。
将Boc2NH(1mmol)和氢氧化钾(1mmol)于乙醇(5ml)中的溶液搅拌1小时。加入无水乙醚(15ml)并将上述混合物过滤得到为白色固体的盐。将前述固体2-溴代甲基-1-对-甲苯磺酰基苯并咪唑(1mmol)和(Boc)2N-K+(mmol)于THF(10ml)中的溶液于60℃搅拌18小时。将混合物旋转蒸发成一油状物。
将2-[双-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]-1-对-甲苯磺酰基苯并咪唑(1mmol)于TFA(1.1mmol)和CH2Cl2中的溶液搅拌1小时。将上述溶液旋转蒸发成油状物并经层析纯化得到目标化合物。
b)2-[4-(2-羟基乙基氨基)苯基]丙酸乙酯根据F.Himmelsbach等的流程(实施例Ⅴ,P44,EP 0587134,Sept,8,1993)制备该化合物。其中将乙醇醛二聚物(Aldrich)(mmol)加到2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯1(1mmol)于乙腈水溶液(pH6-7)(ml)的溶液中，然后加入氰基硼氢化钠(1.1mmol)并将上述混合物搅拌1小时。将该混合物旋转蒸发成油状物。将残余物溶于冰水和乙酸乙酯的混合物。用4NNaOH中和水层并用乙酸乙酯洗涤。将上述有机相旋转蒸发成油状物。该油状物于乙酸乙酯中的溶液经硅胶柱层析即得目标化合物。
c)N-[(1-对-甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N’-羟基乙基-N’-{4[(2-乙氧基羰基)乙基]苯基}-脲根据F.Himmelsbach等的流程(EP 0587134,Sept.8,1993和EP0612741,Feb,21,1994)制备该化合物，其中将实施例83(a)化合物(1mmol)和光气(1.1mmol)于THF(20ml)中的溶液于-20℃搅拌20分钟。将实施例83(b)化合物(1.0mmol)加到上述溶液中并将所得混合物搅拌18小时将所得溶液旋转蒸发。用5％柠檬酸、然后用水洗涤残余物于乙酸乙酯中的溶液。将有机相旋转蒸发成油状物。将该油状物于乙酸乙酯中的溶液经硅胶柱纯化得到目标化合物。
d)N1-[(1-对-甲苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N3-{4[(2-乙氧基羰基)乙基]苯基}-2-氧代-咪唑烷根据F.Himmelsbach等的流程(实施例Ⅲ,EP 0587134,Sept,8,1993和EP 0612741,Feb,21,1994)制备该化合物，其中将实施例83(c)化合物(1mmol)、甲磺酰氯(1.2mmol)和三乙胺(1.2mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液于0℃搅拌1小时。将上述混合物在水和二氯甲烷的混合物中分配。合并有机层并经无水硫酸钠干燥和旋转蒸发。
将上述残余物和碘化钠(1.1mmol)于丙酮(5ml)中的溶液加热回流3小时。并旋转蒸发成油状物。将双(三甲基甲硅烷基)叠氮化钾(1.2mmol)加到上述残余物于DMF(5ml)的溶液中，冷却至0℃。用30分钟将该溶液温热至室温，旋转蒸发成油状物。将残余物在水和二氯甲烷的混合物中分配。合并有机相并经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发。油状物于乙酸乙酯中的溶液经硅胶柱纯化得到目标化合物。
e)N1-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N3-{4-[(2-羧基)乙基]苯基}-2-氧代-咪唑烷将实施例83(d)化合物(1mmol)于THF(5ml)和1N NaOH(1.2ml，1.2mmol)中的溶液搅拌18小时。用浓盐酸中和上述混合物并经硅胶柱纯化得到目标化合物。
实施例84非肠道型单位组合物一种含有为消毒干粉的实施例1的化合物20mg的制剂制备如下将20mg化合物溶于15ml蒸馏水中。在无菌条件下将上述溶液过滤到25ml的多剂量安瓶中并冷冻干燥。通过加入20ml于水(D5W)中的5％葡萄糖粉末复制用于静脉或肌肉注射。因此根据注射体积确定剂量。通过将该剂量单位的定量体积加到另一体积的D5W中完成随后的稀释用于注射，或将定量的剂量加到另一装置中如瓶或袋中用于分散该药物以便用于Ⅳ滴注或其它的输-注体系。
实施例85口服剂型单位组合物通过混合和研磨50ml实施例1化合物与75mg乳糖和5mg硬脂酸镁制备用于口服给药的胶囊。将以上所得粉末过筛并填装到硬胶囊中。
实施例86口服剂型单位组合物通过将20mg蔗糖、150mg二水硫酸钙和50mg实施例1化合物用10％明胶溶液混合和制粒制备用于口服给药的片剂。将湿颗粒过筛、干燥与10mg淀粉、5mg滑石粉和3mg硬脂酸混合；压制成片剂。
上面的描述完全公开了怎样制备和使用本发明。然后，本发明不仅仅限于这里以上所描述的实施方案，而是包括下列权利要求范围内的其所有的修改。这里所引述的对杂志、专利和其它公开物的各种参考文献包括了本领域的现状并在这里引入作进一步的参考。
权利要求
1．式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物或其药学上可接受的盐
或
或
或
或
其中W为-(CHRg)b-V’-或苯基；A为纤维蛋白原受体拮抗剂模板；V’为CONR21或NR21CO；G为NRe、S或O；Rg为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；R21为Het-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-、C3-7环烷基-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-或Ar-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-；U’为CONRf或NRfCO；Rf为H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；Re为H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、(CH2)qOH或(CH2)kCO2Rg；k为0、1或2；q为1或2；b为0、1或2；Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2或Rb和Rc结合形成5元或6元芳香或非芳香碳环或杂环，任选被多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2或亚甲二氧基的取代基取代。
2．权利要求1的化合物，其中所述纤维蛋白原受体拮抗剂模板A为下式或其药学上可接受的盐
A1至A5形成可接近的取代的7元环，所述环可以为饱和或未饱和，任选含有多至2个选自O、S和N的杂原子，其中S和N任选被氧化；D1至D4形成可接近的取代的6元环，可任选含有多至2个氮原子；R至少为一个选自R7、Q-C1-4烷基、Q-C2-4链烯基、Q-C2-4炔基的取代基，任选被一个或多个=O、R11或R7取代；R*为H、Q-C1-6烷基、Q-C1-6氧代烷基、Q-C2-6链烯基、Q-C3-4氧代链烯基、Q-C3-4氧代炔基、Q-C2-4炔基、C3-6环烷基、Ar或Het，任选被一个或多个R11取代；Q为H、C3-6环烷基、Het或Ar；R7为-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR)’2、-B(OR’)2、-NO2和Tet；R8为-OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’、-OCR’2C(O)OR’、-OCR’2OC(O)-R’、-OCR’2C(O)NR’2、CF3或AA；R9为-OR’、-CN、-S(O)rR’、S(O)mNR2’、-C(O)R’C(O)NR’2或-CO2R’；R11为H、卤素、-OR12、-CN、-NR’R12、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R’、-CONR’2、Q-C0-6烷基、Q-C1-6氧代烷基、Q-C2-6链烯基、Q-C2-6炔基、Q-C0-6烷氧基-、Q-C0-6烷基氨基或Q-C0-6烷基-S(O)r-；R12为R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR15、-S(O)mR’或S(O)mNR’2；R13为R’、-CF3、-SR’或-OR’；R14为R’、-C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R15为H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR15；R”’为R”或AA2；AA1为通过其氨基连接的氨基酸，其羧基任选被保护，AA2为通过其羧基连接的氨基酸，其氨基任选被保护；m为1或2；n为0至3；p为0或1；和t为0至2。
3．权利要求2的化合物，其中A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S(O)x；A2为CR2R2’、CR2、NR2；A3为CR3R3’、CR3、NR3、N、O或S(O)x；A4为CR4R4’、CR4、NR4、N；A5为CR5R5’、CR5、NR5、N、O或S(O)x；D1-D4为CH或N；R1和R1’是R*或R，或一起为=O；R2和R2’是R*、R或为=O；R3和R3’是R*、R或为=O；R4和R4’是R*、R或为=O；R5和R5’是R*、R或为=O；x为0、1或2。
4．权利要求2的化合物，其中A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S；A2为CR2R2’、NR2或CR2；A3为CR3R3’；A4为CR4R4’、CR4、NR4或N；A5为CR5R5’、CR5、NR5、N或O；D1和D4为CH；D2或D3为CH6；R2或R4为R；R3、R3’和R5、R5’为=O或R*、H。
5．权利要求2的化合物，其中A1为CHR1’、CR1、NR”、N、或S；A2为CR2或CR2R2’；A3为CR3R3’；A4为CR4R4’或NR4；A5为CR5R5’D1-D4为CH。
6．权利要求2的化合物，其中A1为CR1,A2为CR2,A3为C=O,A4为NR4和A5为CHR5。
7．权利要求2的化合物，其中A1为NR1,A2为CHCR2,A3为CR3R3’,A4为NR4和A5为C=O。
8．权利要求2的化合物，其中A1和A4为C=O,A2为NR2,A3为CHR3’，和A5为NR5。
9．权利要求2的化合物，其中A1为NR1,A2为CHR2,A3为C=O,A4为NR’，和A5为CHR5。
10．权利要求2的化合物，为
11．权利要求2的化合物，为
12．权利要求11的化合物，其中R1为H或C1-4烷基；R2、R2’为H、-CH2CO2H；R5R5’为H、H。
13．式(ⅩⅪ)或(ⅩⅫ)化合物或其药学上可接受的盐
或
其中B为-(CHRg)a-U-(CHRg)b-V-或苯基或
A为纤维蛋白原受体拮抗剂模板；U和V不存在或为CO、CRg2、C(=CRg2)、S(O)k、O、NRg、CRgORg、CRg(ORk)CRg2、CRg2CRg(ORk)、C(O)CRg2、CRg2C(O)、CONRiNRiCOOC(O)、C(O)O、C(S)O、OC(S)、C(S)NRg、NRgC(S)、S(O)2NRg、NRgS(O)2、N=N、NRgNRg、NRgCRg2、NRgCRg2、CRg2O、OCRg2、C≡C或CRg=CRg；G为NRe、S或O；Rg为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；Rk为Rg、-C(O)Rg或-C(O)ORf；Ri为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-、C3-7环烷基-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-或Ar-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-或被一个至三个选自卤素、CN、NRg2、ORg、SRg、CO2Rg、CON(Rg)2取代的C1-6烷基；Rf为H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；Re为H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、(CH2)qOH或(CH2)kCO2Rg；U’为CONRf或NRfCO；k为0、1或2；q为1或2；a为0、1或2；b为0、1或2；Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2或Rb和Rc结合形成5元或6元芳香或非芳香碳环或杂环，任选被多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2或亚甲二氧基的取代基取代。
14．权利要求13的化合物，其中所述纤维蛋白原受体拮抗剂模板A为下式或其药学上可接受的盐
其中A1至A5形成可接近的取代的7元环，所述环可以为饱和或未饱和，可任选含有多至2个选自O、S和N的杂原子，其中S和N可任选被氧化；D1至D4形成可接近的取代的6元环，任选含有多至2个氮原子；R至少为一个选自R7、Q-C1-4烷基、Q-C2-4链烯基、Q-C2-4炔基的取代基，任选被一个或多个=O、R11或R7取代；R*为H、Q-C1-6烷基、Q-C1-6氧代烷基、Q-C2-6链烯基、Q-C3-4氧代链烯基、Q-C3-4氧代炔基、Q-C2-4炔基、C3-6环烷基、Ar或Het，可任选被一个或多个R11取代；Q为H、C3-6环烷基、Het或Ar；R7为-COR8、-COCR’2R9、-C(S)R8、-S(O)mOR’、-S(O)mNR’R”、-PO(OR’)、-PO(OR)’2、-B(OR’)2、-NO2和Tet；R8为-OR’、-NR’R”、-NR’SO2R’、-NR’OR’、-OCR’2C(O)OR’、-OCR’2OC(O)-R’、-OCR’2C(O)NR’2、CF3或AA；R9为-OR’、-CN、-S(O)rR’、S(O)mNR’、-C(O)R’C(O)NR’2或-CO2R’；R11为H、卤素、-OR12、-CN、-NR’R12、-NO2、-CF3、CF3S(O)r-、-CO2R’、-CONR’2、Q-C1-6烷基、Q-C1-6氧代烷基、Q-C2-6链烯基、Q-C2-6炔基、Q-C0-6烷氧基、Q-C1-6烷基氨基或Q-C0-6烷基-S(O)r-；R12为R’、-C(O)R’、-C(O)NR’2、-C(O)OR15、-S(O)mR’2或S(O)mNR’2；R13为R’、-CF3、-SR’或-OR’；R14为R’、-C(O)R’、CN、NO2、SO2R’或C(O)OR15；R15为H、C1-6烷基或Ar-C0-4烷基；R’为H、C1-6烷基、C3-7环烷基-C0-4烷基或Ar-C0-4烷基；R”为R’、-C(O)R’或-C(O)OR15；R”’为R”或AA2；AA1为通过其氨基连接的氨基酸，其羧基任选被保护，AA2为通过其羧基连接的氨基酸，其氨基任选被保护；m为1或2；n为0至3；p为0或1；和t为0至2。
15．权利要求14的化合物，其中A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S(O)x；A2为CR2R2’、CR2、NR2；A3为CR3R3’、CR3、NR3、N、O或S(O)x；A4为CR4R4’、CR4、NR4或N；A5为CR5R5’、CR5、NR5、N、O或S(O)x；D1-D4为CH或N；R1和R1’是R*或R，或一起为=O；R2和R2是R*、R或为=O；R3和R3是R*、R或为=O；R4和R4’是R*、R或为=O；R5和R5是R*、R或为=O；x为0、1或2。
16．权利要求14的化合物，其中A1为CR1R1’、CR1、NR1、N、O或S；A2为CR2R2’、NR2或CR2；A3为CR3R3’；A4为CR4R4’、CR4、NR4或N；A5为CR5R5’、CR5、NR5、N或O；D1和D4为CH；D2或D3为CH6；R2或R4为R；R3、R3’和R5、R5’为=O或R*、H。
17．权利要求14的化合物，其中A1为CHR1、CR1、NR”、N、或S；A2为CR2或CR2R2’；A3为CR3R3’；A4为CR4R4’或NR4；A5为CR5R5’D1-D4为CH。
18．权利要求14的化合物，其中A1为CR1,A2为CR2,A3为C=O,A4为NR4和A5为CHR5。
19．权利要求14的化合物，其中A1为NR1,A2为CHCR2,A3为CR3R3’,A4为NR4和A5为C=O。
20．权利要求14的化合物，其中A1和A4为C=O,A2为NR2,A3为CHR3’，和A5为NR5。
21．权利要求14的化合物，其中A1为NR1,A2为CHR2,A3为C=O,A4为NR’和A5为CHR5。
22．权利要求14的化合物，为
23．权利要求14的化合物，为
24．权利要求23的化合物，其中R1为H或C1-4烷基；R2、R2’为H、-CH2CO2H；R5R5’为H、H。
25．选自下列的化合物或其药学上可接受的盐5-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1H-苯并咪唑-2-氨基乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(5-三氟甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4,7-二甲氧基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N-(2-氰基甲基)氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；4-[[[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]氨基]羰基]哌啶-1-乙酸；4-[[[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]氨基]羰基]苯基乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5,7-二甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-[2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酰胺；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[1-[(苯并咪唑-2-基)甲基]苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[双[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-(3,3-二甲基丁基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[2-(苯并咪唑-2-基)乙酰基]氨基]-5-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(5,6-二氟苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[双[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-7-[[[(4-硝基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-4-[4-[[[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-苯基丁酸；(±)-3-[[[4-(4-氮杂苯并咪唑-2-基)丁酰基]甘氨酰基]氨基]-4-戊酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[[(1-(2-羟基乙基)苯并咪唑-2-基]甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氨基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸，[(2,2-二甲基-2-甲氧基乙酰基)氧基]甲酯；2,3,4,5-四氢-7-[[[((1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；(±)-N-[2-(氨基甲基)-4-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]天冬氨酸；(±)-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-7-[[[(菲咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)苯基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-4-[4-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]苯基]-3-(二甲基氨基羰基)丁酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸酯；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(2-羧基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸乙酯；2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[[(±)生物素酰基]氨基]丁基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2RS)-乙酸；2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(咪唑并(1,2a)吡啶-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-5-[[2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-基]甲基]四唑；(S)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(4-氮杂-5-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[3-(苯并咪唑-2-基)丙基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-氨基丁基)氨基]羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-(N-羟基)乙酰胺；(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊炔酸乙酯；(±)-3-[[[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]琥珀酰基]氨基-4-戊炔酸；(±)-2,3,4,5-四氢-7-[[N-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[[4-(4-叠氮基-3-碘-2-羟基苯甲酰基)氨基]丁基]氨基羰基]-3-氧代-4-(2-苯基乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸；2,3,4,5-四氢-7-[[[(1S)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；2,3,4,5-四氢-7-[[[(1R)-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]羰基]-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-(2S)-乙酸；和(±)-7-[[[(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]甲基氨基]羰基]-2,3,4,5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂_-2-乙酸。
26．选自下列的化合物或其药学上可接受的盐3-[[3-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]异恶唑啉-5(R,S)-基]乙酰基]氨基-3(R,S)-甲基丙酸；3{3,4-二氢-8-[[[((苯并咪唑-2-基)甲基)甲基氨基]羰基]-1-甲基-2,5-二氧代1H-1,4-苯并二氮杂_}-4-丙酸；3-{4H-咪唑[1,2a][1,4]苯并二氮杂_-5(6H)-1-甲基-6-氧代-9-[[[(苯并咪唑-2-基)甲基)甲基氨基]羰基]}-4-丙酸；4-[4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸；1-羟基-4-[4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基]-1-哌嗪基]-1-环己烷乙酸；N-[3-[1-[[2-(2-苯并咪唑基)乙基]羰基]哌啶基]羰基]-β-丙氨酸；2-[(苯并咪唑-2-基)甲基]-5-[2-(羧基乙基)氨基]羰基]-2,3-二氢-3-氧代-1H-异吲哚；[3(R)-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]-2-氧代哌啶基]乙酰基-3(R)-甲基-β-丙氨酸；4-[[[[2-(苯并咪唑基)甲基]羰基]甲基氨基]乙酰基]苯氧基乙酸；4-[[[[2-(苯并咪唑基)甲基]羰基]甲基氨基]乙酰基]-1,2-亚苯二氧基二乙酸；N-[3-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]氨基]苯甲酰基]-β-丙氨酸；[[1-[N-[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]酪氨酰基]-4-哌啶基]氧基]乙酸；(S)-4-[[[(2-苯并咪唑基)甲基]羰基]甘氨酰基]-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸；(3S,5S)-5-[[4-[(2-苯并咪唑基)甲基]苯基]氧基甲基]-3-羧基甲基-2-吡咯烷酮；1-[(2-苯并咪唑基)甲基]-3-[4-(2-羧基乙基)苯基]-4-甲氧基-3-吡咯啉-2-酮；2-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸；2-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基]乙酸；2-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基)-1,2,3,4-四氢萘基]乙酸；2-[6-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氢萘基]乙酸；2-[5-(苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基)-苯并呋喃]丙酸；2-[5-(苯并咪唑-2-基)甲基羰基氨基)-2,3-二氢-苯并呋喃]丙酸；2-[5-(6-氨基吡啶基-2-甲基氨基羰基)-苯并呋喃]-丙酸；2-[5-(苯并咪唑-2-基)甲基氨基羰基)-2,3-二氢-苯并呋喃]-丙酸；或1-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-{4[(2-乙氧基羰基)乙基]苯基}-3-氧代-咪唑烷。
27．药用组合物，它包括药学上可接受的载体和权利要求1至26中的任何一项的化合物。
28．在哺乳动物中抑制玻连蛋白受体的方法，它包括给予有效量的权利要求1的式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)或(Ⅴ)的化合物。
29．权利要求28的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的10倍以上。
30．权利要求28的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的30倍以上。
31．权利要求28的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的100倍以上。
32．权利要求28的治疗其中骨的再吸收为一个诱因的疾病的方法。
33．权利要求28治疗骨质疏松、炎症、再狭窄或动脉粥样硬化症的方法。
34．在哺乳动物中抑制玻连蛋白受体的方法，它包括给予有效量的权利要求13所定义的式(ⅩⅪ)或(ⅩⅫ)的化合物。
35．权利要求34的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的10倍以上。
36．权利要求34的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的30倍以上。
37．权利要求34的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的100倍以上。
38．权利要求34的治疗其中骨的再吸收为一个诱因的疾病的方法。
39．权利要求34治疗骨质疏松、炎症、再狭窄或动脉粥样硬化症的方法。
40．在哺乳动物中抑制玻连蛋白受体的方法，它包括给予有效量的权利要求25的化合物。
41．权利要求40的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的10倍以上。
42．权利要求40的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的30倍以上。
43．权利要求40的方法，其中所述化合物抑制玻连蛋白受体，其抑制玻连蛋白受体的Ki为所述化合物抑制纤维蛋白原受体Ki的100倍以上。
44．权利要求40的治疗其中骨的再吸收为一个诱因的疾病方法。
45．权利要求40的治疗骨质疏松、炎症、再狭窄或动脉粥样硬化症的方法。
46．权利要求1至26中的任何一项的化合物在药物生产中的应用。
47．权利要求1至26中的任何一项的化合物在需要的哺乳动物中抑制玻连蛋白受体的药物生产中的应用。
48．权利要求1至26中的任何一项的化合物在治疗骨吸收为一个诱因的疾病的药物生产中的应用。
49．权利要求1至26中的任何一项的化合物在治疗骨质疏松、炎症、再狭窄或动脉粥样硬化症的药物生产中的应用。
50．制备式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物或其药学上可接受的盐的方法
或或或
或
其中W为-(CHRg)b-V’-或苯基；A为纤维蛋白原受体拮抗剂模板；V’为CONR21或NR21CO；G为NRe、S或O；Rg为H、C1-6烷基、Het-C0-6烷基、C3-7环烷基-C0-6烷基或Ar-C0-6烷基；R21为Het-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-、C3-7环烷基-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-或Ar-(CH2)0-6-U’-(CH2)1-6-；U’为CONRf或NRfCO；Rf为H、C1-6烷基或Ar-C1-6烷基；Re为H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、(CH2)qOH或(CH2)kCO2Rg；k为0、1或2；q为1或2；b为0、1或2；Rb和Rc独立选自H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基或C3-6环烷基-C0-6烷基、卤素、CF3、ORf、S(O)kRf、CORf、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2、CH2N(Rf)2或Rb和Rc结合形成5元或6元芳香或非芳香碳环或杂环，任选被多至3个选自卤素、CF3、C1-4烷基、ORf、S(O)kRf、CORf、CO2RfOH、NO2、N(Rf)2、CO(NRf)2和CH2N(Rf)2或亚甲二氧基的取代基取代，所述方法包括(ⅰ)式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅰa)化合物与式(Ⅰb)化合物反应
L"-A(Ⅰb)其中Rb、Rc、Rf和A与上述式(Ⅰ)所定义的相同，其活性官能基团被保护；和L’和L”为反应在W部分形成酰胺键的基团或L’为被-SnBu3取代的苯基，L”为卤素；此后去除任何保护基团，任选形成药学上可接受的盐；或(ⅱ)式(Ⅱ)化合物，使式(Ⅱa)化合物与式(Ⅰb)化合物反应
L"-A(Ⅰ-b)其中Rb、Rc、G和A与式(Ⅰ)所定义的相同，其活性官能基团被保护；和L’和L”为反应在W部分形成酰胺键的基团或L’为被-SnBu3取代的苯基，L”为卤素；此后去除任何保护基团，任选形成药学上可接受的盐；或(ⅲ)式(Ⅲ)化合物，使式(Ⅲa)化合物与式(Ⅰb)化合物反应
L”-A(Ⅰb)其中Rb、Rc、Re和A与式(Ⅰ)所定义的相同，其活性官能基团被保护；和L’和L”为反应在W部分形成酰胺键的基团或L’为被-SnBu3取代的苯基，L”为卤素；此后去除任何保护基团，任选形成药学上可接受的盐；或(ⅳ)式(Ⅳ)化合物，使式(Ⅳa)化合物与式(Ⅰb)化合物反应
L"-A(Ⅰb)其中Rg、Re和A与式(Ⅰ)所定义的相同，其活性官能基团被保护；和L’和L”为反应在W部分形成酰胺键的基团或L’为被-SnBu3取代的苯基，L”为卤素；此后去除任何保护基团，任选形成药学上可接受的盐；或(Ⅴ)式(Ⅴ)化合物，使式(Ⅴa)化合物与式(Ⅰb)化合物反应
L"-A(Ⅰb)其中Rg、Re、和A与式(Ⅰ)所定义的相同，其活性官能基团被保护；和L’和L”为反应在W部分形成酰胺键的基团或L’为被-SnBu3取代的苯基，L”为卤素；此后去除任何保护基团，任选形成药学上可接受的盐。
51．制备式(ⅩⅪ)化合物的方法
其中A和B与权利要求13所定义的相同，所述方法包括使式(ⅩⅩⅤ)化合物与式(ⅩⅩⅥ)化合物反应
L4-A(ⅩⅩⅥ)其中A与权利要求13所定义的相同，其活性官能团被保护；和L3和L4是在B部分反应形成共价键的基团；和此后去除任何保护的基团并任选形成药学上可接受的盐。
52．制备式(ⅩⅪ)化合物的方法
其中A、B和G与权利要求13所定义的相同，所述方法包括使式(ⅩⅩⅦ)化合物与式(ⅩⅩⅧ)化合物反应
L6-A(ⅩⅩⅧ)其中A和G与上述所定义的相同，其活性官能团被保护；和L5和L6是在B部分反应形成共价键的基团；和此后去除任何保护的基团并任选形成药学上可接受的盐。
全文摘要
公开式(Ⅰ－Ⅴ)化合物,它们为玻连蛋白受体拮抗剂并可以用于治疗骨质疏松。
文档编号A61P29/00GK1209744SQ96180113
公开日1999年3月3日 申请日期1996年12月20日 优先权日1995年12月29日
发明者W·H·米勒, W·E·邦迪内尔, T·W·F·库, R·M·克南, J·M·萨马仁, C·克安, F·E·F·阿利, M·A·拉戈 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司