促进骨生成的药物组合物的制作方法

专利名称：：促进骨生成的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有增强的骨生成促进活性的药物组合物，其包含非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物，是治疗和/或预防骨疾病的有效制剂。任何人都可能因运动和交通事故等原因而引发骨疾病(如骨折)。并且由于骨疾病的治愈时间通常很长，因此给病人的日常生活带来了极大危害。最近几年，随着人口的老龄化，骨质疏松患者的人数增加了。与此相应，与骨质疏松相关的肢体骨折的发生也显著增加。特别是股骨颈骨折需要长期住院治疗，并经常引起内并发症包括由于长期住院治疗而导致的痴呆，这些都形成了主要的社会和经济问题。因此，使骨折患者尽早出院是一个紧迫的工作。骨折愈合是一种以局部发生和发展为特征的伤口愈合形式。通常，在骨折部位起治愈作用的各种局部因素将促进体内的愈合。这些因素包括肽型生物活性物质如成骨蛋白(BMPs)和转化生长因子(TGFs)，有报道说它们能促进动物模型的骨质疏松〔《美国国家科学院院报》，第87卷，pp.2220-2224(1990)，和《内分泌学》，第124卷，pp.2991-2993(1989)〕。已报道的非肽型骨生成促进物质有，例如前列腺素A1衍生物，维生素D3衍生物，苄基膦酸衍生物，酚磺酞酸衍生物等。上面提到的肽型生物活性物质是分子量超过5000的肽或蛋白质，它们在体内代谢迅速且缺乏稳定性。正是考虑到这一点，正试图使生产的某些制剂达到令人满意的稳定性，但是所有这些制剂却无法达到足够的骨生成促进活性，并且没有一种制剂的质量是令人满意的(《临床矫形学与有关领域研究》，第278卷，pp.274-285)。而就用来使骨折愈合的骨生成促进活性来说，上面提到的非肽型骨生成促进物质也不具有临床疗效。出于这些理由，强烈要求一种用于治疗骨疾病时、具有高度稳定性、安全性和活性，并且在骨折的长期治疗中有临床疗效的高质量制剂。为了解决这些问题，本发明人进行了广泛的调查研究，发现有一种治疗骨疾病的制剂，由非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物组成，可出人意料好地促进骨折愈合，并且比非肽型骨生成促进物质单独给药时具有增强的骨生成促进活性。本发明人在这一发现的基础上经过进一步的研究而完成了本发明。因此本发明涉及(1)含有非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物的药物组合物；(2)按照(1)的药物组合物，它进一步含有磷酸或其盐；(3)按照(1)的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是非甾族化合物；(4)按照(1)的药物组合物，其用于局部给药；(5)按照(1)的药物组合物，其用于促进骨折痊愈；(6)按照(1)的药物组合物，它是缓释制剂；(7)按照(1)的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是由结构式(I)表示的化合物或其盐其中A环是任意取代的苯环；R是氢原子或任意取代的烃基，B是任意酯化或酰胺化的羧基；X是-CH(OH)-或-CO-；K是0或1；K′是0、1或2；(8)按照(7)的药物组合物，其中A环是苯环，它可被1或2个选自下列基团的取代基所取代卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-O-(CH2)n-O-其中n为1-3，以及C1-10烷基硫基；(9)按照(7)的药物组合物，其中B为-CON(R1)(R2)，R1和R2各自独立地为氢原子，任意取代的烃基或任意取代的5-7元杂环基；(10)按照(9)的药物组合物，其中R1是氢原子或C1-10烷基，R2是(i)苯基或苯基-C1-3烷基，可被下列基团取代卤素，C1-6烷氧基，单一或二-C1-6烷氧磷酰基，单一或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基，其中P为2-4，或C1-6烷氧羰基，或(ii)含有1或2个氮原子或1个氮原子和1个硫原子的5元或6元杂环基，其可被苯基取代；(11)按照(7)的药物组合物，其中R为氢原子，C1-6烷基或苯基；(12)按照(7)的药物组合物，其中K为1，K′为0；(13)按照(1)的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是结构式(II)表示的光学活性化合物，其中R3为低级烷基，而R4和R5各自独立地为低级烷基或结合在一起形成低级亚烷基；(14)按照(13)的药物组合物，其中R3、R4和R5各自独立地为C1-6烷基；(15)按照(1)的药物组合物，其中化合物为(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺；(16)按照(1)的药物组合物，其中可生物降解聚合物的重量是非肽型骨生成促进物质的约1-100倍；(17)按照(1)的药物组合物，它包含(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺和一种可生物降解聚合物；(18)按照(17)的药物组合物，它进一步包含磷酸或其盐；(19)按照(18)的药物组合物，其中磷酸或其盐为磷酸钠；(20)按照(17)的药物组合物，其中(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲基二氧-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺的含量是可生物降解聚合物的约5-30％(w/w)，磷酸钠的含量是(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺和可生物降解聚合物的约0.1-20％(w/w)；(21)按照(17)的药物组合物，其中可生物降解聚合物为乳酸-乙醇酸共聚物；(22)按照(21)的药物组合物，其中乳酸乙醇酸的比为约90/10-50/50(w/w)，重量平均分子量为约8000-50000；(23)按照(1)的药物组合物，其中可生物降解聚合物为脂族聚酯；(24)按照(23)的药物组合物，其中脂族聚酯为乳酸-乙醇酸共聚物；(25)按照(1)的药物组合物，其剂型为悬液；(26)按照(1)的药物组合物，其用于注射；(27)将按照(1)的药物组合物用于制造治疗或预防骨疾病的制剂的用途；(28)将可生物降解聚合物用于增强骨生成促进活性的用途；(29)治疗或预防哺乳动物的骨疾病的方法，包括需要时给予该动物有效量的按照(1)的药物组合物；(30)按照(29)的方法，其中的骨疾病为骨折；(31)具有增强的骨生成促进活性、用于治疗或预防骨疾病的制剂，包括非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物；等等。本发明中有用的非肽型骨生成促进物质包括在US5071841、US5158943和JP5294960中描述的含有硫的杂环化合物如(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺或其盐，在EP625522中描述的苯并吡喃衍生物如N-(4-二甲氧磷酰甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺或其盐，在WO96/01267中描述的膦酸衍生物如4-(7-环己基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺)苄基膦酸二乙酯或其盐，在《药理学与实验治疗学杂志》第258卷，pp.1120-1126(1991)中描述的前列腺素A1衍生物，在《生物有机与药物化学快报》第3卷，pp.1815-1819(1993)中描述的维生素D3衍生物，在EP524023中描述的苄基膦酸衍生物，在《骨》第13卷，pp.249-255(1992)中描述的二膦酸，以及在《生物化学与生物物理学研究通讯》第187卷，pp.814-820(1992)中描述的维生素K2衍生物。本发明的药物组合物可以含有上述一种或多种非肽型骨生成促进物质作为活性成分。在上面所提到的非肽型骨生成促进物质中，优选用于本发明的是由下式(I)表示的化合物或其盐。结构式(I)化合物或其盐其中A环是任意取代的苯环；R是氢原子或任意取代的烃基；B是任意酯化或酰胺化的羧基；X是-CH(OH)-或-CO-；K是0或1；K′是0、1或2。根据结构式(I)，由A环所表示的取代苯环，其上的取代基的实例为卤原子，硝基，任意取代的烷基，任意取代的羟基，任意取代的硫羟基，任意取代的氨基，酰基，一-或二-烷氧磷酰基，膦酰基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基和任意取代的芳杂环基。在这些取代基中，可以有相同或不同的1-4个、优选1或2个位于苯环上。卤原子包括氟、氯、溴和碘。任意取代的烷基中的烷基包括1-10个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，和3-7个碳原子的环烷基如环丙基、环丁基、环己基和环庚基。这些烷基可被1-3个下列取代基所取代卤原子(例如氟、氯、溴、碘)，羟基，1-6个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基)，一-或二-C1-6烷氧磷酰基(例如甲氧磷酰基、乙氧磷酰基、二甲氧磷酰基、二乙氧磷酰基)和膦酰基。取代的烷基包括三氟甲基，三氟乙基，三氯甲基，羟甲基，2-羟乙基，甲氧乙基，1-甲氧乙基，2-甲氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-二乙氧磷酰乙基，膦酰甲基等。取代的羟基包括烷氧基，链烯基，芳烷氧基，酰基氧基，芳氧基等。优选的烷氧基是1-10个碳原子的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基)和4-6个碳原子的环烷氧基(例如环丁氧基，环戊氧基，环己氧基)。优选的链烯氧基是2-10个碳原子的链烯氧基如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-环戊烯甲氧基和2-环己烯甲氧基。优选的芳烷氧基是6-19个碳原子的芳烷氧基，更优选的是C6-14芳基-C1-4烷氧基(例如苄氧基，苯乙氧基)。优选的酸基是链烷酰氧基如2-10个碳原子的那些(例如乙酸基，丙酸基，正丁酸基，己酸基)。优选的芳氧基是6-14个碳原子的芳氧基(例如苯氧基，联苯氧基)。另外，这些基团可被1-3个上面所提到的卤原子、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、一-或二-C1-6烷氧磷酰基等取代基所取代。取代的羟基包括三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，二氯甲氧基，2-甲氧乙氧基，4-氯苄氧基和2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基等。取代的硫羟基包括烷基硫基，芳烷基硫基和酰基硫基。优选的烷基硫基是1-10个碳原子的烷基硫基(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基)和4-6个碳原子的环烷基硫基(例如环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基)。优选的芳烷基硫基是7-19个碳原子的芳烷基硫基，更优选C6-14芳基-C1-4烷硫基如苄硫基和苯乙硫基。优选的酰基硫基是链烷酰基硫基如2-10个碳原子的那些(例如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基，己酰硫基)。另外，这些取代的硫羟基可被1-3个上面所提到的卤原子、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、一-或二-C1-6烷氧磷酰基等取代基所取代。具体地说，取代的硫羟基包括三氟甲硫基，2，2，2-三氟乙硫基，2-甲氧乙硫基，4-氯苄硫基，3，4-二氯苄硫基，4-氟苄硫基，2-(3，4-二甲氧苯基)乙硫基等。对于取代氨基的取代基来说，可以是1或2个相同或不同的、选自下述基团的取代基上面所提到的1-10个碳原子的烷基，2-10个碳原子的链烯基(例如烯丙基，乙烯基，2-戊烯-1-基，3-戊烯-1-基，2-己烯-1-基，3-己烯-1-基，2-环己烯基，2-环戊烯基2-甲基-2-丙烯-1-基，3-甲基-2-丁烯-1-基)，6-14个碳原子的芳基(例如苯基，萘基)和7-19个碳原子的芳烷基(例如苄基)。这些取代基可被上面所提到的卤原子、1-6个碳原子的烷氧基、一-或二-C1-6烷氧磷酰基、膦酰基等取代。具体地说，取代的氨基包括甲氨基二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙氨基，环己氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯氨基，N-甲基-N-(4-氯苄基)氨基和N，N-二(2-甲氧乙基)氨基等。酰基包括带有1-6个碳原子烃基(例如甲基、乙基、正丙基、己基、苯基)的有机羧酸酰基和磺酸酰基。有用的有机羧酸酰基是甲酰，C1-10烷基-羰基(例如乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、叔戊酰、己酰、辛酰、环丁烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)，C2-10链烯基-羰基(例如巴豆酰基，2-环己烯羰基)，C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，C7-19芳烷基-羰基(例如苄基羰基，二苯甲基羰基)，五元或六元芳香杂环羰基(例如烟酰，4-噻唑基羰基)和五元或六元芳香杂环乙酰基(例如3-吡啶乙酰基，4-噻唑乙酰基)。有用的1-6个碳原子的磺酸酰基是甲磺酰基和乙磺酰基。这些酰基可被1-3个上面所提到的卤原子、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基等取代基所取代。具体地说，取代的酰基包括三氟乙酰，三氯乙酰，4-甲氧丁酰，3-环己氧丙酰，4-氯苯甲酰和3，4-二甲氧苯甲酰等。一-或二-烷氧磷酰基包括一-C1-6烷氧磷酰基如甲氧磷酰基，乙氧磷酰基，丙氧磷酰基，异丙氧磷酰基，丁氧磷酰基，戊氧磷酰基和己氧磷酰基，和二-C1-6烷氧磷酰基如二甲氧磷酰基，二乙氧磷酰基，二丙氧磷酰基，二异丙氧磷酰基，二丁氧磷酰基，二戊氧磷酰基和二己氧磷酰基，更优选二-C1-6烷氧磷酰基如二甲氧磷酰基，二乙氧磷酰基，二丙氧磷酰基，二异丙氧磷酰基，亚乙二氧基磷酰基，二丁氧磷酰基等。任意取代的芳基中的芳基包括6-14个碳原子的芳基如苯基、萘基和蒽基。这些芳基可被1-3个上面所提到的1-10个碳原子的烷基、卤原子、羟基、1-6个碳原子的烷氧基等取代基所取代。具体地说，取代的芳基包括4-氯苯基，3，4-二甲氧苯基，4-环己基苯基和5，6，7，8-四氢-2-萘基。任意取代的芳烷基中的芳烷基包括7-19个碳原子的芳烷基如苄基、萘乙基和三苯甲游基。这些芳烷基的芳环上可被1-3个上面所提到的1-10个碳原子的烷基、卤原子、羟基、1-6个碳原子的烷氧基等取代基所取代。具体地说，取代的芳烷基包括4-氯苄基，3，4-二甲氧苄基，4-环己基苄基和5，6，7，8-四氢-2-萘乙基。任意取代的芳香杂环基中的芳香杂环基包括带有1-4个氮、氧和/或硫原子的5-6元芳香杂环，如呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，噁唑基和噻二唑基。这些芳香杂环基可被1-3个上面所提到的1-10个碳原子的烷基、卤原子、羟基、1-6个碳原子的烷氧基等取代基所取代。倘若有两个烷基是苯环A上的相互毗邻的取代基，它们可结合在一起形成由式-(CH2)m-表示的亚烷基，其中m是3-5的整数(例如三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基)。倘若有两个烷氧基是苯环A上的相互毗邻的取代基，它们可结合在一起形成由式-O-(CH2)n-O-表示的亚烷二氧基，其中n为1-3的整数(例如亚甲二氧基，亚乙二氧基，三亚甲二氧基)。在这些情况下，它们将与苯环的碳原子一起形成5元-7元环。根据结构式(I)，R为氢原子或任意取代的烃基。R代表的任意取代的烃基中的烃基的实例为上面所提到的烷基(优选1-10个碳原子的烷基)，链烯基(优选2-10个碳原子的链烯基)，芳基(优选6-14个碳原子的芳基)和芳烷基(优选7-19个碳原子的芳烷基)。烃基上有用的取代基包括上述5元或6元芳香杂环基，卤原子，二-C1-6烷氧磷酰基和膦酰基。R的优选实例为1-6个碳原子的未取代烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。根据结构式(I)，B为任意酯化或酰胺化的羧基。B代表的酯化羧基的实例为烷氧羰基，优选C1-10烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基)，芳氧羰基，优选C6-14芳氧羰基(例如苯氧羰基)，和芳烷氧羰基，优选C7-19芳烷氧羰基(例如苄氧羰基)。B代表的酰胺化羧基的实例为式-CON(R1)(R2)表示的任意取代的氨基甲酰基，其中R1和R2各自独立地为氢原子，任意取代的烃基或任意取代的5-7元杂环基。由R1或R2表示的任意取代的烃基中的烃基的实例为上面所提到的烷基，优选1-10个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，链烯基，优选2-10个碳原子的那些(例如烯丙基、乙烯基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-环己烯、2-环戊烯、2-甲基-2-丙烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基)，芳基优选6-14个碳原子的那些(例如苯基、萘基、蒽基)，和芳烷基，优选7-19个碳原子的那些(例如苄基、萘基、三苯甲游基)。这些烃基可被1-3个下列取代基所取代卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)，羟基，1-6个碳原子的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基)，被1-6个碳原子的烷基取代的氨基(例如氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基)，被C1-10酰基取代的氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基)，被1-6个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基(例如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基)，C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基)，一-或二-烷氧磷酰基(例如一-或二-C1-6烷氧磷酰基如二甲氧磷酰基、二乙氧磷酰基、亚乙二氧磷酰基)，一-或二-烷氧磷酰基烷基(例如一-或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基如甲氧磷酰甲基、乙氧磷酰甲基、甲氧磷酰乙基、乙氧磷酰乙基、二甲氧磷酰甲基、二乙氧磷酰甲基、二甲氧磷酰乙基、二乙氧磷酰乙基)，基团其中P为2-4的整数，膦酰基，上面提到的芳香杂环基等。由R1或R2表示的任意取代的5-7元杂环基中的5-7元杂环基的实例为含有硫、氮或氧原子的5-7元杂环基，含有2-4个氮原子的5或6元杂环基，和含有1或2个氮原子和一个硫原子或氧原子的5或6元杂环基。这些杂环基可与含有2个或少于2个氮原子的6元环、苯环或含有一个硫原子的5元环缩合。对于由R1和R2代表的取代的5-7元杂环基的取代基来说，可以是1-4个与上述由R1和R2代表的取代的烃基的取代基相同的那些。由R1和R2代表的5-7元杂环基的优选实例包括2-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、苯并吡喃基、1，8-二氮杂萘基(naphthyridyl)、喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、三嗪基、三唑基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、呋喃基、吡咯烷基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基和吗啉代。基团-NR1(R2)可以与R1和R2结合在一起形成5-7元环。这样的环包括吗啉、哌啶、硫代吗啉、高哌啶、哌啶、吡咯烷、噻唑烷和吖庚因。由R1和R2表示的任意取代的烃基的优选实例是取代的烷基，包括三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氯甲基、2-羟乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、2，2-二甲氧乙基、2，2-二乙氧乙基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-(2-噻吩基)乙基、3-(3-呋喃基)丙基、2-吗啉代乙基、3-吡咯丁基、2-哌啶子基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、2-(N-甲基-N-乙氨基)乙基、2-(N，N-二异丙氨基)乙基、5-(N，N-二甲氨基)戊基、N，N-二甲基氨基甲酰乙基、N，N-二甲基氨基甲酰戊基、乙氧羰基甲基、异丙氧羰基乙基、叔丁氧羰基丙基、2-二乙氧磷酰乙基、3-二丙氧磷酰丙基、4-二丁氧磷酰丁基、亚乙二氧基磷酰甲基、2-膦酰乙基和3-膦酰丙基。优选的取代芳烷基包括4-氯苄基、3-(2-氟苯基)丙基、3-甲氧苄基、3，4-二甲氧苯乙基、4-乙基苄基、4-(3-三氟甲基苯基)丁基、4-乙酰氨基苄基、4-二甲氨基苯乙基、4-二乙氧磷酰苄基和2-(4-二丙氧磷酰甲基苯基)乙基。优选的取代芳基包括4-氯苯基、4-环己基苯基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、3，4，5-三甲氧苯基、6-甲氧基-2-萘基、4-(4-氯苄氧基)苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-丙酰苯基、4-环己烷羰基苯基、4-二甲氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-二乙氧氨基甲酰基苯基、4-叔丁氧羰基苯基、4-二乙氧磷酰基苯基、4-二乙氧磷酰甲基苯基、4-(2-二乙氧磷酰乙基)苯基、2-二乙氧磷酰甲基苯基、3-二乙氧磷酰甲基苯基、4-二丙氧磷酰基苯基、4-(2-膦酰乙基)苯基、4-膦酰甲基苯基和4-膦酰苯基。优选的取代的5-7元杂环基包括5-氯-2-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、5-甲基-2-苯并噻唑基、5-甲基-4-苯基-2-噻唑基、3-苯基-5-异噁唑基、4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-噁唑基、3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙酰氨基-2-嘧啶基、3-甲基-2-噻吩基、4，5-二甲基-2-呋喃基和4-甲基-2-吗啉基。根据结构式(I)，A环优选为苯环，它可被1个或多个、更优选1或2个下列取代基所取代①卤原子，②任意取代的烷基，③任意取代的羟基，④任意取代的硫羟基和/或⑤任意取代的氨基。更优选的是A环为苯环，可被1或2个上面所提到的卤原子、1-10个碳原子的烷基(更优选1-5个碳原子的)、1-10个碳原子的烷氧基(更优选1-5个碳原子的)、分子式-O-(CH2)-O-代表的亚烷二氧基，其中n为1-3的整数、和/或1-10个碳原子的烷硫基(更优选1-5个碳原子的)所取代。最优选的是A环为可被分子式-O-(CH2)-O-代表的亚烷二氧基取代的苯环，其中n为1-3的整数。B优选为烷氧羰基或分子式-CON(R1)(R2)代表的基团，其中R1和R2各自独立地为氢原子、任意取代的烃基或任意取代的5-7元杂环基。就上述R1和R2而言，R1优选为氢原子或1-10个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基)，R2优选为苯基或苯基-C1-3烷基，可被卤原子(例如氟、氯、溴)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、一-或二-烷氧磷酰基(优选一-或二-C1-6烷氧磷酰基如二乙氧磷酰基)、一-或二-烷氧磷酰基烷基(优选一-或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基如二乙氧磷酰基甲基)或含有1或2个氮原子或1个氮原子和1个硫原子且可被苯基取代的5或6元杂环基(例如吡啶基)取代。R1和R2更优选的实例为“R1为氢原子，R2为被一-或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基取代的苯基(例如4-二乙氧磷酰基甲基苯基)。根据结构式(I)，X为-CH(OH)-或-CO-，优选为-CO-。根据结构式(I)，k为0或1，K′为0、1或2，优选k为1，K′为0。R优选为氢原子、1-6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)或苯基。化合物(I)优选为结构式(II)表示的光学活性化合物其中R3为低级烷基，R4和R5各自独立地为低级烷基或结合在一起形成低级亚烷基。结构式(II)中由R3、R4或R5代表的低级烷基的实例为1-6个(优选1-4个)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。R4和R5可以结合在一起形成低级亚烷基。在这种情况下，基团可代表下述基团其中P为2-4的整数。R3、R4和R5基团优选包括1-4个碳原子的烷基如甲基和乙基。化合物(II)是(2R，4S)构型的光学活性化合物，完全不含(2S，4R)构型的化合物。光学纯度接近100％的化合物(II)是优选的。最优选化合物(II)为，例如(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰基甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺(下文中称之为化合物A)。本发明的非肽型骨生成促进物质的盐优选为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括与无机碱、有机碱和碱性或酸性氨基酸形成的盐。可用于形成这种盐的无机碱包括碱金属(例如钠、钾)和碱土金属(例如钙、镁)，有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N，N-二苄基-1，2-乙二胺和二乙醇胺，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸和硫酸，有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和柠檬酸，碱性或酸性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。本发明的非肽型骨生成促进物质可以利用已知方法(例如上述的US5071841、US5158943)和下述方法或它们的改进方法制得。例如，化合物(I)或其盐可通过结构式(III)表示的化合物或其盐的环化反应制得其中B′为酯化羧基；Y为羟基或卤原子；其它符号定义如上所述。如果需要，可再进行氧化反应和/或水解反应，或水解反应后再进行酰胺化反应，或水解反应后再进行酰胺化反应，然后将反应产物进行氧化反应，必要时再进行还原反应。例如，化合物(II)可以通过由结构式(IV)表示的光学活性化合物或其羧基上的反应衍生物或其盐与结构式(V)表示的化合物或其氢基的反应衍生物或其盐进行反应而制得其中R3如上述所定义，其中R4和R5如上述所定义。化合物(V)上的氨基的反应衍生物优选包括化合物(V)与羰基化合物如醛(例如乙醛)或酮(例如丙酮)反应得到的席夫碱型亚氨基或烯胺型互变异构体；化合物(V)与甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反应得到的甲硅烷基衍生物；以及化合物(V)与三氯化磷或碳酰氯反应得到的衍生物。化合物(IV)上的羧基的反应衍生物优选包括以常规方法得到的酰基卤、酸酐、活性酰胺和活性酯。优选的反应衍生物包括酰基氯；酰基叠氮；与取代的磷酸如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或卤代磷酸，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸如甲磺酸，脂族羧基如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸或三氯乙酸，或芳香羧酸如苯甲酸衍生的混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑衍生的活性酰胺；活性酯如氰甲基酯、甲氧基甲酯、二甲亚氨基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、硫代苯基酯、对硝基苯基酯、对甲苯基硫酯、硫代羧甲基酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯或8-喹琳基硫酯；以及与N-羟基化合物如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑和N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧亚胺衍生的酯。这些反应衍生物可根据化合物(IV)的种类任意选择。化合物(IV)或(V)的反应衍生物的盐优选包括碱盐，实例为碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、铵盐和有机碱盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N-二苄基亚乙二胺盐。这些反应通常是在常规溶剂如水、醇(例如甲醇、乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶中进行的，不过也可在任何其它的有机溶剂中进行，只要它不与反应相干扰即可。这些常规溶剂可以是与水的混合物。在这些反应中，当化合物(IV)或(V)以游离酸或其盐的形式应用时，该反应优选在下列常规缩合剂存在的条件下进行，缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N，N′-二乙基碳化二亚胺；N，N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N，N′-羰基二(2-甲基咪唑)；1，5-亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；磷酰氯；二苯基磷酰基叠氮化物；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丙酯；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯丙异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；N-羟基苯并三唑；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或通过N，N′-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲基酯或磷酰氯反应制备的Wilsmeiers试剂。也可以是在N-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烯-桥-2，3-二甲酰胺存在的条件下利用缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺的方法。这些反应也可在无机或有机碱如碱金属碳酸氢盐三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉或N，N-二(低级)烷基苄胺等存在的条件下进行。尽管反应温度并未受到限制，但该反应通常是在由冷到热(-10℃到120℃)的条件下进行。一般反应时间为约0.5-100小时，优选约1-50小时。由此得到的化合物(II)可用已知的分离和纯化方法如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、再溶解和色谱法等进行分离和纯化。例如，起始化合物(IV)可以通过US5158943中公开的化合物(IV)的外消旋物的光学解析过程而制得。具体地说，旋光化合物是通过下列过程制备的制备化合物(IV)的外消旋物的盐和旋光性碱(例如旋光性α-甲基苄胺、番木鳖碱、奎宁、辛可宁)，根据所得非对映体之间的溶解度不同而进行多次分级结晶得到纯型式的微溶性盐，然后进行酸处理。另一种旋光化合物的制备方法是化合物(IV)的外消旋物与旋光性醇(旋光性乳酸甲酯、扁桃酸甲酯)进行酯化作用，根据所得非对映体之间的物理性质不同而制备另一种纯型式的酯，然后进行水解。本发明的可生物降解聚合物是可溶或不溶于水并可在体内降解的聚合物。这样的聚合物的实例包括脂肪酸聚酯如α-羟基羧酸(例如乳酸、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸、2-羟基-3-甲基丁酸、2-羟基己酸、2-羟基异己酸、2-羟基辛酸)、羟基二羧酸(例如苹果酸)和羟基三羧酸(例如苹果酸)、乳酸己内酯、戊内酸等的一种或多种的聚合物、共聚物和它们的混合物，以及它们的衍生物(例如聚乳酸、聚乙醇酸和聚乙二醇的嵌段共聚物)，聚α-氰基丙烯酸酯，聚β-羟基丁酸，聚草酸亚烃酯(例如聚草酸三亚甲基酯、聚草酸四亚甲基酯)，聚原酸酯，聚原碳酸酯，聚碳酸酯(例如聚碳酸亚乙基酯、聚碳酸亚乙-亚丙酯)，聚氨基酸(例如聚γ-苄基L-谷氨酸、聚L-丙氨酸、聚γ-甲基-L-谷氨酸)，hyarulonates，聚苯乙烯，聚甲基丙烯，丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，聚氨基酸，dakinstearate，乙基纤维素，乙酰纤维素，硝化纤维素，马来酐共聚物，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，聚乙酸乙烯酯，聚丙烯酰胺，胶原，明胶，血纤维蛋白和羟磷灰石。这些可生物降解聚合物可以是两种或多种的均聚物或共聚物，或这些混合物。聚合可以是无规型、嵌段型或接枝型。优选的可生物降解聚合物包括脂族聚酯。从生物降解能力和生物适应性的观点来看，由一种或多种α-羟基羧酸合成的聚合物和共聚物是优选的。具体地说，可以使用由一种或多种乳酸、乙醇酸、2-羟基丁酸、2-羟基戊酸等合成的共聚物，或它们的混合物。用于本发明的生物降解共聚物可以用常规方法如EP172636中描述的方法，或它们的改进方法进行制备。尽管上面所提到的α-羟基羧酸可以是D-、L-或D，L-构型，但D，L-构型是优选的。上面所提到的α-羟基羧酸的均聚物包括乳酸、乙醇酸和2-羟基丁酸的均聚物。优选的α-羟基羧酸是乳酸。上面所提到的α-羟基羧酸的共聚物包括乙醇酸和另一种α-羟基羧酸的共聚物。优选的α-羟基羧酸是乳酸和2-羟基丁酸。具体地说，有用的共聚物包括乳酸-乙醇酸共聚物和2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物，优选乳酸-乙醇酸共聚物等。用于本发明的这些可生物降解聚合物的平均分子量为约2000-800000，更优选约5000-200000。乳酸均聚物(下文中也称之为聚乳酸)的重量平均分子量优选为约5000-100000，更优选约6000-50000。例如，聚乳酸可以用已知制备方法如EP172636中描述的方法来合成。乳酸-乙醇酸共聚物中乳酸和乙醇酸的含量比优选为约100/0-50/50(W/W)，更优选约90/10-50/50(W/W)。乳酸-乙醇酸共聚物的重量平均分子量优选为约5000-100000，更优选约8000-50000。乳酸-乙醇酸共聚物可以用已知制备方法如EP172636中描述的方法来合成。该共聚物优选用无催化剂的脱水聚合缩合作用来合成。至于2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物，其含量比优选为乙醇酸量为约40-70mol％，其余部分为2-羟基丁酸。2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物的重量平均分子量优选为约5000-100000，更优选约8000-50000。2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物可以用已知制备方法如EP172636中描述的方法来合成。该共聚物优选用无催化剂的脱水聚合缩合作用来合成。上述2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物可以与聚乳酸混合使用。当2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物与聚乳酸混合使用时，2-羟基丁酸/乙醇酸的混合比为约10/90-90/10(重量百分比)，优选约25/75-75/25(重量百分比)。在本说明书中，重量平均分子量是用凝胶渗透色谱法(GPC)测定，以聚苯乙烯为基础定义的。测定是用GPC柱KF804L×2(ShowaDenko制造)和RI监测器L-3300(HitachiLtd.制造)，以氯仿作为流动相来进行的。可生物降解聚合物的量可根据非肽型骨生成促进物质的药学活性的强度、药物从可生物降解聚合物中释放的速度和时间等来定，只要能够达到预期的目的即可。例如，可生物降解聚合物的用量为生物活性物质用量的约0.2-10000倍(重量比)，优选约1-1000倍，更优选约1-100倍。本发明的药物组合物可以用生产药物组合物的常规方法进行制备，例如，将非肽型骨生成促进物质分散在可生物降解聚合物中，或将非肽型骨生成促进物质填充到预先成形的中空可生物降解聚合物中。具体地说，有用的方法包括在水中干燥法、析相法、喷雾干燥法和它们的改进方法。用上述制备方法所得到的本发明的药物组合物的形状可以是，例如细粒、圆球、棒条、针状体、丸、薄膜或膏，但只要能实现预期目的，形状并不限于这些。在本说明书中，细粒的药物组合物也称之为微胶囊或微球体。制备微胶囊的方法实例如下所述。(1)在水中干燥法(水包油法)在该方法中，首先制备包含可生物降解聚合物的有机溶剂溶液。用于制备本发明的药物组合物的有机溶剂优选具有不高于120℃的沸点。这样的有机溶剂包括卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，氯乙烷，二氯乙烷，三氯乙烷，四氯化碳)、脂族酯(例如乙酯，丁酯)、醚(例如乙醚，异丙基醚)和芳烃(例如苯，甲苯，二甲苯)。这些溶剂可以适当的比例两种或多种结合使用。有机溶剂优选二氯甲烷或乙腈，更优选二氯甲烷。尽管有机溶剂溶液中可生物降解聚合物的浓度可随可生物降解聚合物的分子量和有机溶剂类型等而变化，但一般为约0.01-80％(W/W)，优选约0.1-70％(W/W)，更优选约1-60％(W/W)。将非肽型骨生成促进物质加入并溶解于由此得到的包含可生物降解聚合物的有机溶剂溶液中，如果需要在进行冷冻干燥或真空干燥之后。尽管非肽型骨生成促进物质的量可根据药物类型、对骨质疏松的作用机理、药效持续时间等而变化，但一般为有机溶剂溶液中可生物降解聚合物浓度的约0.001-90％(W/W)，优选约0.01-80％(W/W)，更优选约0.1-50％(W/W)。然后将如此制备的有机溶剂溶液加入水相，利用汽轮式机械搅拌器或类似设备形成水包油型乳剂。水相的体积一般为油相体积的约1-10000倍，优选约2-5000倍，更优选约5-2000倍。也可向水相中加入乳化剂。只要能形成稳定的水包油型乳剂，乳化剂可以是任何一种。这样的乳化剂的实例包括阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羧甲基纤维素，卵磷脂，明胶和透明质酸。它们可以适当地结合使用。乳化剂在水相中的浓度优选为约0.001-20％(W/W)，更优选约0.01-10％(W/W)，进一步更优选约0.05-5％(W/W)。可以利用常规方法从油相中蒸发溶剂，包括利用螺旋桨搅拌机或磁性搅拌器等边搅拌边常压或逐渐减压蒸发溶剂的方法。通过离心或过滤将所得微胶囊分离开，之后用例如水或庚烷洗涤几次以去除黏附在微胶囊表面的游离非肽型骨生成促进物质、乳化剂等。然后将此微胶囊再次分散于蒸馏水等溶剂中并冷冻干燥。在上述水包油法中，微胶囊可以利用s/o/w法制备，将非肽型骨生成促进物质分散于包含可生物降解聚合物的有机溶剂溶液中。(2)水中干燥法(水包油包水法)在这一方法中，首先将非肽型骨生成促进物质或其盐溶解或分散于水中达到上面说明的浓度以制得内水相，如果需要则通过加入含有药物的物质如蛋白质(例如明胶)、海藻(例如琼脂)、聚糖(例如藻酸)、合成高分子物质(例如聚乙烯醇)、碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)等进行溶解或悬浮。内水相中可以添加有机酸如乙酸、草酸或柠檬酸，无机酸如碳酸或磷酸，碱金属氢氧化物如氢氧化钠，碱性氨基酸如精氨酸或赖氨酸或其盐(例如与有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸形成的盐或与无机酸如碳酸、磷酸和盐酸形成的盐)作为pH调节剂，以维持非肽型骨生成促进物质或其盐的稳定性和溶解性。可以作为非肽型骨生成促进物质的稳定剂的是蛋白质(例如白蛋白，明胶)，淀粉衍生物(例如糊精，支链淀粉等)，有机酸(例如柠檬酸)，乙二胺四乙酸碱金属盐(例如乙二胺四乙酸钠)，亚硫酸氢碱金属盐(例如亚硫酸氢钠)，合成高分子物质(例如聚乙二醇)或类似物。通常还可加入防腐剂如对羟基苯甲酸酯(例如对羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯)，苄醇，氯代丁醇和乙基汞硫代水杨酸钠。尽管非肽型骨生成促进物质的添加量可根据药物类型、对骨质疏松的作用机理或作用时间等而变化，但一般为约0.001-90％(W/W)，优选约0.01-80％(W/W)，更优选约0.1-50％(W/W)。将所得到的内水相加入含有可生物降解聚合物的溶液(油相)中，然后通过乳化处理得到油包水型乳剂。这一乳化作用是通过已知分散法实现的，包括间歇振摇法，利用混合器如螺旋桨摇动器或汽轮式摇动器的方法，胶体磨法，均化器法和超声破碎法。上述含有可生物降解聚合物的溶液(油相)是将可生物降解聚合物溶解于有机溶剂中所制得的溶液。该溶剂可以是沸点不高于约120℃且与水不混溶的任何溶剂。这样的溶剂包括卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳)、脂族酯(例如乙酸乙酯，乙酸丁酯)、醚(例如乙醚，异丙基醚)和芳烃(例如苯，甲苯，二甲苯)。这些溶剂可以适当的比例两种或多种结合使用。然后将制得的油包水型乳剂加入水相得到水包油包水型乳剂，将油相溶剂蒸除后得到微胶囊。有关这一制备的具体过程与上述(1)中相同。(3)析相法在该方法中，在搅拌条件下将凝聚剂逐渐加入到上述油包水型乳剂中以使可生物降解聚合物沉积并凝固。可使用的凝聚剂是硅油、植物油和脂肪(例如芝麻油、豆油、玉米油、棉子油、椰子油、亚麻子油)、矿物油、烃(例如正己烷、正庚烷)等，只要它是聚合的、能与可生物降解聚合物的溶剂混合且不会溶解封装的聚合物的矿物油或植物油化合物即可。它们可两种或多种结合使用。过滤并分离后，用庚烷等反复洗涤所得微胶囊多次以除去凝聚剂。然后用与在水中干燥法相同的方式去除游离药物和溶剂。为了防止颗粒在洗涤过程中结絮，可加入下述抗絮凝剂水溶性糖如甘露糖醇、乳醇、葡萄糖和淀粉(例如玉米淀粉)，氨基酸如甘氨酸和丙氨酸，以及蛋白质如明胶、血纤维蛋白和胶原。(4)喷雾干燥法为了利用这种方法生产微胶囊，则将上述油包水型乳剂经喷嘴喷入喷雾干燥器的干燥室中以在很短的时间内挥发掉该细滴中的有机溶剂和水，由此得到微胶囊。喷嘴的实例为双流喷嘴、压力喷嘴和转盘喷嘴。为了防止微胶囊结絮，在喷入油包水型乳剂的同时，用另一个喷嘴喷入上述抗絮凝剂的水溶液。由此得到的微胶囊可减压加热以有利于所含水和溶剂的去除。除了上述微胶囊外，本发明的药物组合物也可是将可生物降解聚合物分散的非肽型骨生成促进物质溶解后，用合适方法将该溶液制成圆球、棒条、针状体、丸、薄膜或类似物。可生物降解聚合物分散的非肽型骨生成促进物质可按照例如US3773919中公开的方法进行制备。另外，本发明的药物组合物也可用如JP62234656中公开的方法将可生物降解聚合物分散的非肽型骨生成促进物质精细粉碎到合适的颗粒大小来制备，可使用汽轮式逆流喷射碾磨粉碎机或超声喷射粉磨机。具体地说是将非肽型骨生成促进物质加入到含有可生物降解聚合物的有机溶剂中并使其溶解。然后将真空干燥后得到的固体溶液粗磨成粉并过筛，接着除去溶剂，再利用超声喷射粉磨机将将该粗颗粒精细粉碎到控制的颗粒大小从而得到本发明药物。本发明的药物组合物可以微胶囊这样的形式使用，或以微胶囊、圆球、棒条、针状体、丸、薄膜或膏作为起始物制成各种剂型。本发明的药物组合物可以含有0-30％的磷酸或其盐(例如磷酸钠、磷酸钾)。本发明的药物组合物还可制成非口服制剂用于局部给药(例如肌肉、皮下、器官或关节等的注射制剂，固体制剂如内存制剂、颗粒和粉末，液体制剂如悬液和软膏)。注射制剂也可通过将微交囊悬浮于水中而制备成含水悬液，同时加入分散剂(例如表面活性剂如吐温80和HC0-60，多糖如羧甲基纤维素、藻酸钠和透明质酸，以及多乙氧基醚)，防腐剂(例如对苯甲酸甲酯、对苯甲酸丙酯)，等渗剂(例如氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖)，缓冲剂(例如碳酸钙)，PH调节剂(例如磷酸钠、磷酸钾)等。还可通过将微胶囊分散于带或不带磷脂如卵磷脂或中等长度脂肪酸甘油三酯(例如MIGLYOL812)的植物油如芝麻油或玉米油中而制成油性悬液。磷酸盐可增强本发明药物组合物的骨生成促进活性。在注射制剂中磷酸钠或磷酸钾的浓度为约0.1mM-500mM，优选约1mM-100mM。本发明的优选组成物如下所述(A)乳酸-乙醇酸共聚物其中乳酸/乙醇酸的用量比为约90/10-50/50(W/W)，重量平均分子量为约8000-50000，(B)(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺，和(C)磷酸钠。(B)基于(A)的含量比为约5-30％(W/W)。(C)基于(A)和(B)的含量比为约0.1-20％(W/W)。当微胶囊用作注射悬液时，例如，只要能符合分散程度和注射针通道的需要，它们的颗粒大小可以在平均粒子直径约0.1-300μm的范围内选择。颗粒大小优选为约1-150μm，更优选约2-100μm。本发明的药物组合物优选为上述悬液。本发明的药物组合物优选剂型为细粒。这是因为当所述药物组合物通过注射针给患者进行普通的皮下或肌内注射时希望引起的疼痛较小。本发明的药物组合物优选为注射制剂。将微胶囊制成无菌制剂的方法包括但不限于整个生产过程是无菌的方法，用γ射线作为灭菌剂的方法，以及加入防腐剂的方法。本发明的药物组合物可用于预防和治疗骨疾病(例如骨折，再骨折，骨质疏松，骨软化，贝切特骨综合征，关节强硬脊椎炎，类风湿性关节炎，和由变形膝关节炎及相关疾病引起的关节组织破坏)，修复多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌等的外科手术后的骨组织，和在牙周病中再生牙周组织，因为它具有增强的非肽型骨生成促进物质的活性并显示出持续释放性能，根据可生物降解聚合物的类型和含量等，释放时间为1周到3个月。本发明的药物组合物对于骨折患者特别有效，因为这样的患者通常将折断部位固定并用石膏绷带裹覆，并希望通过一次给药而不是多次给药来促进愈合。由本发明的药物组合物组成的缓释制剂可与其它活性剂结合使用。例如，将式(I)代表的化合物作为骨生成促进物质时，可结合使用的活性剂有钙化合物的制剂(例如碳酸钠)，降钙素，维生素D(例如阿法骨化醇)，性激素(例如雌激素、雌二醇)，前列腺素A1，二膦酸，异丙氧黄酮，含氟化合物(例如氟化钠)，维生素K2，BMP(成骨蛋白)，FGF(纤维母细胞生长因子)，PDGF(血小板来源的生长因子)，TGF-β(转化生长因子)，IGF-1(类胰岛素生长因子-1)，IGF-2(类胰岛素生长因子-2)，PTF(甲状旁腺素)等。因为毒性低，本发明的药物组合物可安全地用于哺乳动物(例如人、牛、马、猪、狗、猫、小鼠、大鼠、兔子)。本发明的药物组合物可预期用作一种高效的安全制剂，其具有持续的药效，低毒，且符合预防和治疗骨疾病、修复破坏的骨组织、再生牙周病中的牙周组织等的需要，因为它可在较长的时间内持续释放药物。例如，当本发明的药物组合物用于治疗骨折(例如股骨颈骨折)时，它可在局部显示出其有效的骨生成促进活性并显著缩短愈合时间，按常规需要2-6个月(从发生骨折开始)。这样患者就可尽快恢复正常的社会生活，并可预防由老年性骨折引起的各种并发症。本发明药物组合物的剂量可以是非肽型骨生成促进物质的有效量，尽管要取决于该非肽型骨生成促进物质的类型和含量、药物的释放时间以及针对的动物等。例如，当本发明的药物组合物以微胶囊形式用来治疗骨折部位时，以活性成分含量计(例如化合物(I))，成年人(重50kg)每次给药约0.01-500mg，优选约5-50mg，每周一次到每3个月一次。图1表示给予大鼠含有化合物A的微胶囊和安慰剂微胶囊(对照)后，2周时腓骨的骨矿物质含量(mg)。图2是在大鼠的背部皮下植入含有化合物A的微胶囊的片剂后，在给药部位化合物A余留比率随时间的变化图。横坐标表示给药后的时间(周)。纵坐标表示化合物A的皮下余留比率。图3是在大鼠的背部皮下植入含有化合物A的微胶囊后，血液中化合物A浓度随时间的变化图。横坐标表示给药后的时间(周)。纵坐标表示血液中化合物A的浓度(μg/ml)。实施本发明的最佳模式在下文中，通过下述对比例、实施例和试验例更详细地描述了本发明，这些例子不具有限制性。在下面的实施例和试验例中，室温定义为约0-30℃。实施例对比例1(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(R)-α-甲氧羰基苄基酯的制备在0℃，将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(12.59g)的二氯甲烷溶液(200ml)逐滴加入(±)-t-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(15.34g)和(R)-(-)-扁桃酸甲酯(18.19g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(200ml)中，然后再加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.34g)。在0℃搅拌1小时并在室温下搅拌15小时后，将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯层用水洗涤并用(MgSO4)干燥，之后蒸馏除去溶剂。通过过滤收集残余结晶，用乙醚-己烷洗涤，并从乙酸乙酯-己烷重结晶两次得到标题化合物(4.09g，产率17％)。熔点140-141℃旋光度[α]D(23℃)-244.2°(C＝0.50，CHCL3)对比例2(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的制备将以对比例1方法得到的(2R，4S)(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(R)-α-甲氧羰基苄基酯(4.18g)、乙酸(45ml)和浓盐酸(30ml)的混合物在回流条件下搅拌30分钟。将此反应混合物倒入水(800ml)中。通过过滤收集所得结晶并将其溶解于乙酸乙酯(150ml)。该乙酸乙酯层用水洗涤并用(MgSO4)干燥，之后蒸馏除去溶剂。通过过滤收集残余结晶，用己烷洗涤，并从乙酸乙酯-己烷重结晶得到无色针状的标题化合物(1.62g，产率59％)。熔点194-195℃旋光度[α]D(23℃)-210.8°(C＝0.50，CH3OH)对比例3(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺(化合物A)的制备在0℃，将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(0.39g)的二氯甲烷溶液(7ml)逐滴加入以对比例2(0.41g)方法得到的(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.47g)和4-氨基苄基磷酸二乙酯(0.41g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(7ml)中，然后再加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.28g)。在0℃搅拌1小时并在室温(25℃)下搅拌15小时后，将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯层用水洗涤并用(MgSO4)干燥，之后蒸馏除去溶剂。通过过滤收集残余结晶，并从乙酸乙酯-己烷和甲醇-己烷中重结晶得到无色棱柱状化合物A(0.37g，44％)。熔点181-182℃旋光度[α]D(23℃)-187.4°(C＝0.50，CHCL3)实施例1利用表1中显示的配方制备乳酸-乙醇酸共聚物“下文中也称之为PLGA；乳酸-乙醇酸含量比(mol％)和基于GPC测定的重量平均分子量显示于表1中；由WakoPureChemicalIndustry制造”和乳酸均聚物(下文中也称之为PLA)的二氯甲烷溶液(下文中也称之为溶液A)。与此类似，利用表1中显示的配方制备化合物A的二氯甲烷溶液(下文中也称之为溶液B)。将溶液A和B均匀混合在一起。将该混合物以表1中说明的体积加到提前放置于15℃下的聚乙烯基醇的0.1％水溶液中(EG-40，由TheNipponSyntheticChemicalIndustry制造)(下文中也称之为PVA溶液)，并利用汽轮式均匀混合器以7000rpm的速度进行乳化得到水包油型乳剂，然后在室温下搅拌3个小时以挥发掉二氯甲烷。凝固后，油相用离心机(05PR-22，HitachiLtd.)以2000rpm的速度进行离心。将合并后的微胶囊馏分再次分散于蒸馏水中，离心，洗涤释放出的药物等。将收集到的微胶囊再次分散于少量蒸馏水中，然后冷冻干燥。所得到的微胶囊的粒子大小显示于表1中。掺合了化合物A的微胶囊的比例为100％。表1</tables>*乳酸/乙醇酸含量比实施例2将约8g乳酸-戊内酯共聚物(PLV2500ML，由TakiChemical制造，下文中也称作PLV)或乙醇酸-己内酯共聚物(PGC2500MG，由TakiChemical制造，下文中也称作PGC)置于离心管中并在水浴中加热到约50℃。在每管中混入约80mg化合物A，均匀分散得到软膏制剂，将其于冷处储存。实施例3将500mg以实施例1的方法得到的微胶囊No.1均匀分散于两试管Tisseel血纤维蛋白原溶液(由NipponZokiPharmaceutical制造)中，再逐渐加入两试管Tisseel凝血酶溶液。然后将每个混合物立即吸入塑料注射器中。将该注射器在37℃保持30分钟以使内含物固化。凝固后，将内含物从注射器针头挤出并用剃刀切成体积约200μl的小丸。实施例4将4毫克化合物A填充到骨缺损填料空心羟磷灰石(BoneceramP，由SumitomoPharmaceuticals制造，直径3mm，长14mm，孔径1mm)中。该空心管的两端用粘土密封。实施例5向以实施例1方法得到的含有化合物A(含量比4％)的微胶囊No.3中加入20％粉状明胶(由NittaGelatin制造)得到直径为5.5mm，重125mg的含有微胶囊的片剂。实施例6以实施例1的相同方式制备含有化合物A(含量比10％)的微胶囊No.7，只是PLGA的乳酸-乙醇酸含量比为85/15(mol％)，重量平均分子量为14900(由WakoPureChemicalIndustry制造)。平均粒子大小为31μm。实施例7以实施例1的相同方式制备含有2.4g乳酸/乙醇酸含量比为85/15(mol％)，重量平均分子量为14900的PLGA(由WakoPureChemicalIndustry制造)和0.1g化合物A的二氯甲烷溶液。然后向该溶液中加入0.2g雌二醇。进一步加入PVA溶液得到水包油型乳剂。由此制得含有化合物A和雌二醇的微胶囊No.8。平均粒子大小为27μm。试验例1精确称取500mg以实施例1方法得到的微胶囊No.1并转移到玻璃离心管中以粉末状态保持于37℃。在给定时间后，将该微胶囊溶于少量乙腈并用高效液相色谱(下文中也称作HPLC)进行定量分析。稳定性测试结果显示于表2中。即使4周后药物含量仍超过95％。表2</tables>试验例2分别精确称取5mg以实施例1方法得到的微胶囊No.2、3和4并转移到小玻璃瓶中，然后在10ml释放试验溶液(添加了10％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲液，PH7.0)存在下在37℃水浴中振摇(TAITEC，恒温箱M-100，115次/分钟)。向经历给定时间后的每100μL样品中加入100μL乙腈。振摇后将该混合物离心。用HPLC分析所得上清液以测定化合物A释放的量。释放试验结果显示于表3中。得到了三种微胶囊的不同释放型式。表3试验例3将以实施例1方法得到的微胶囊No.3-6各25mg分别分散于0.3ml分散剂(1.5mg羧甲基纤维素、0.3mg吐温20和15mg甘露糖醇的蒸馏水溶液)中并用22G注射针将其皮下注射入5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠的头部(n＝5)。在给药后的指定时间将大鼠处死。将仍保留在给药部位的微胶囊取出并用HPLC分析以测定该微胶囊中化合物A的量。结果显示于表4。得到了各种微胶囊在体内的不同释放型式。具体地说，微胶囊No.3的持续释放时间为1个月，微胶囊No.4和5超过1个月，微胶囊No.6为3周。表4试验例4将以实施例2方法得到的软膏制剂填充到软膏管中。将用于微量移液管附着物的玻璃薄片贴到该管顶端以利于给动物给药。将该软膏皮下给予5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠的背部(n＝5)。给药量是以给药前后管的重量变化为基准的。在给定时间后将大鼠处死。用HPLC测定剩余的化合物A的量。结果显示于表5。结果软膏制剂在1-2周内释放了全部剂量。表5</tables>试验例56周大的雄性SD大鼠(n＝8)用戊巴比妥麻醉后将其头切开，并将骨膜分开。然后用牙钻在左颅盖上钻一个直径4mm的洞。缝合1周后，将25mg以实施例1方法得到的微胶囊No.3分散于0.3ml分散剂(1.5mg羧甲基纤维素、0.3mg吐温20和15mg甘露糖醇的蒸馏水溶液)中并用22G注射针皮下注射入大鼠的右颞部。作为对照的大鼠仅注射0.3ml上述分散剂。3周后将大鼠处死。切下颅盖并进行软X射线分析。利于所得到的照片，通过影像分析来测定骨缺损部位新形成的骨的面积。在微胶囊给药组，新形成的骨的面积显著增加，表明本发明的药物组合物有极佳的骨生成促进活性。试验例66周大的雄性SD大鼠(n＝8)用戊巴比妥麻醉后将其左腿切开，暴露出左腓骨的中心部位后用切割器切下。将以实施例1方法制得的25mg微胶囊No.1植入该腓骨切除部位，然后缝合。两周后，将大鼠处死。将腓骨切下并用骨矿物质分析仪(DSC-600，AlocaCo.Ltd.，Tokyo)进行分析以测定骨矿物质含量。同时也测定未经处理的右腓骨的矿物质含量。将左腓骨的测定值减去右腓骨的测定值得到骨痂中的骨矿物质含量。作为对照，以制备微胶囊No.1的相同方法制备不含化合物A的安慰剂微胶囊，并以试验例5中的相同方式进行配对比较。结果显示于图1。给予含有药物的微胶囊后使得骨矿物质含量显著增加，表明本发明的药物组合物有极佳的骨生成促进活性。试验例7用试验例6中描述的方法，将以实施例1方法得到的25mg含有化合物A(含量比4％)的微胶囊No.1局部用于腓骨骨折型大鼠。2周和3周后，测定骨矿物质含量。作为对照，测定只接受了安慰剂微胶囊(不含药物的微胶囊)和自然愈合的大鼠的骨矿物质含量。结果显示于表6。表6</tables>与对照组相比，含有药物的微胶囊组具有明显更高的骨矿物质含量，表明本发明的药物组合物有极佳的骨生成促进活性。试验例8将以实施例5方法制得的含有微胶囊的片剂皮下植入5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠(n＝8)的背部。在给定时间后用HPLC测定给药部位药物的剩余量。结果显示于图2。所测定的片剂显示出6周的缓释性能。试验例9按照Miyamoto等人，“ShinpeiMiyamoto，HidekiYoshikawaandKunioTakaoka骨，7，85-96(1983)”的方法，将兔子(重3-4kg)的胫骨切除形成长5mm的骨缺损，然后用以实施例5方法制得的含有微胶囊的片剂填充并将伤口从外部固定。使用不含化合物A的含有安慰剂微胶囊的片剂作为对照。软X射线放射照相术显示手术2个月后，给予了含有化合物A的片剂的兔子的骨粘合了，而接受了安慰剂片剂的兔子的骨未粘合。试验例10以试验例3描述的方法，将以实施例6方法制得的含有化合物A(含量比10％)的微胶囊No.7皮下注射于5周大、用乙醚麻醉的雄性SD大鼠的背部(n＝5)(100mg/kg大鼠体重，以化合物A计)。给定时间后用HPLC测定血药浓度。结果显示于图3。即使在给药4周后，血药浓度仍达到0.05-0.1μg/ml。试验例11用试验例6中描述的方法制备大鼠腓骨骨折模型，并将以实施例6方法制得的含有化合物A(含量比10％)的微胶囊No.7以冷冻干燥的粉末型式(1mg/大鼠)或以试验例5中描述的分散于分散剂中的悬液型式(5mg/0.25ml/大鼠)局部给药。两周后，用试验例6中描述的方法测定骨矿物质含量，并与对照的安慰剂微胶囊组进行比较。结果显示于表7。表7</tables>无论药物剂型为冷冻干燥的粉末还是悬液，与对照组相比，含有药物的微胶囊组都具有明显更高的骨矿物质含量，这表明本发明的药物组合物具有极佳的骨生成促进活性。试验例12用试验例6中描述的方法制备大鼠腓骨骨折模型。将微胶囊No.7悬浮于含有各种浓度的磷酸钠的分散介质中，该浓度是通过调节D-山梨糖醇(2.5g)、氯化钠(0.9g)、吐温(0.1g)和羧甲基纤维素(0.5g)的蒸馏水溶液而达到的。将该悬液局部给药(5mg/0.25ml/大鼠)。两周后，用试验例6中描述的相同方法测定骨矿物质含量。结果显示于表8。表8本发明的药物组合物可在长时间内显示出增强的骨生成促进活性和低毒性，因此可安全地用作哺乳动物的各种骨疾病例如骨折、骨质疏松、骨软化、贝切特骨综合征、关节强硬脊椎炎、类风湿性关节炎、膝关节病变形及相关疾病引起的关节组织破坏的预防/治疗剂，用作多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌等的外科手术后的骨组织修复剂，和在牙周病等中的牙周组织的再生促进剂。含有非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物的药物组合物是治疗和/或预防骨疾病的有用制剂。权利要求1.一种药物组合物，包含非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物。2.按照权利要求1的药物组合物，进一步包含磷酸或其盐。3.按照权利要求1的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是非甾族化合物。4.按照权利要求1的药物组合物，将其用于局部给药。5.按照权利要求1的药物组合物，将其用于促进骨折愈合。6.按照权利要求1的药物组合物，为缓释制剂。7.按照权利要求1的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是式(I)代表的化合物或其盐其中A环是任意取代的苯环；R是氢原子或任意取代的烃基；B是任意酯化或酰胺化的羧基；X是-CH(OH)-或-CO-；K是0或1；K′是0、1或2。8.按照权利要求7的药物组合物，其中A环为可被1或2个取代基取代的苯环，取代基选自下列成员卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-O-(CH2)n-O-其中n为1-3，以及C1-10烷基硫基。9.按照权利要求7的药物组合物，其中B为-CON(R1)(R2)，R1和R2各自独立地为氢原子，任意取代的烃基或任意取代的5-7元杂环基。10.按照权利要求9的药物组合物，其中R1是氢原子或C1-10烷基，R2是(i)苯基或苯基-C1-3烷基，可被下列成员取代卤素，C1-6烷氧基，一-或二-C1-6烷氧磷酰基，一-或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基，其中P为2-4，或C1-6烷氧羰基，或(ii)含有1或2个氮原子或1个氮原子和1个硫原子的5元或6元杂环基，其可被苯基取代。11.按照权利要求7的药物组合物，其中R为氢原子，C1-6烷基或苯基。12.按照权利要求7的药物组合物，其中K为1，K′为0。13.按照权利要求1的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是结构式(II)表示的光学活性化合物其中R3为低级烷基，而R4和R5各自独立地为低级烷基或结合在一起形成低级亚烷基。14.按照权利要求13的药物组合物，其中R3、R4和R5各自独立地为C1-6烷基。15.按照权利要求1的药物组合物，其中化合物为(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺。16.按照权利要求1的药物组合物，其中可生物降解聚合物的重量是非肽型骨生成促进物质的约1-100倍。17.按照权利要求1的药物组合物，它包含(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺和可生物降解聚合物。18.按照权利要求17的药物组合物，它进一步包含磷酸或其盐。19.按照权利要求18的药物组合物，其中磷酸或其盐为磷酸钠。20.按照权利要求17的药物组合物，其中(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲基二氧-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺的含量是可生物降解聚合物的约5-30％(w/w)，磷酸钠的含量是(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺和可生物降解聚合物的约0.1-20％(w/w)。21.按照权利要求17的药物组合物，其中可生物降解聚合物为乳酸-乙醇酸共聚物。22.按照权利要求21的药物组合物，其中乳酸/乙醇酸的比为约90/10-50/50(w/w)，重量平均分子量为约8000-50000。23.按照权利要求1的药物组合物，其中可生物降解聚合物为脂族聚酯。24.按照权利要求23的药物组合物，其中脂族聚酯为乳酸-乙醇酸共聚物。25.按照权利要求1的药物组合物，其中剂型为悬液。26.按照权利要求1的药物组合物，将其用于注射。27.将按照权利要求1的药物组合物用于制造治疗或预防骨疾病的制剂的用途。28.将可生物降解聚合物用于增强骨生成促进活性的用途。29.治疗或预防哺乳动物的骨疾病的方法，包括需要时给予该动物有效量的按照权利要求1的药物组合物。30.按照权利要求29的方法，其中的骨疾病为骨折。31.具有增强的骨生成促进活性、用于治疗或预防骨疾病的制剂，它包含非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物。全文摘要本发明提供了一种包含非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物的药物组合物,它可安全地用作各种骨疾病(例如骨折)的预防/治疗剂。文档编号A61K31/715GK1187122SQ96194487公开日1998年7月8日申请日期1996年6月4日优先权日1996年6月4日发明者星野哲夫,村西广哉,武富滋久,岩佐进申请人:武田药品工业株式会社