用于促进骨折愈合的药液的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及中医药技术领域，尤其设及一种用于促进骨折愈合的药液。
【背景技术】
[0002] 骨折愈合是一个持续的、渐进的"疲去、新生、骨合"的过程。受到患者年龄、力学环 境、内分泌、局部血液供应等诸多因素的影响，其中局部血液供应和力学环境是主要因素之 一。此外，随着分子生物学的快速发展，人们已开始从基因的水平研究骨折愈合的机理W及 影响因素，且都取得了一定的进展。如何早期促进骨折愈合一直是骨伤科领域研究的重点 课题，随着人们对骨折愈合机理认识的不断拓展，近年在探讨促进骨折愈合方法及机制方 面的研究取得了令人瞩目的进展。近几年来中药促进骨折愈合机制的研究进展十分迅速。 在促进骨折愈合过程中，中药通过对骨生长因子的调控、改善血液循环、促进局部血肿的吸 收与机化，促进骨折部位骨基质巧盐沉积及胶原的合成、提高成骨细胞活性、提高骨挪质量 及生物力学性能、提高微量元素的含量、促进生长激素分泌等方面发挥了较为突出的作用。
[0003] 1骨生长因子的调控
[0004] 骨生长因子在骨折愈合过程中起着关键性的作用。在众多骨生长因子中，骨形态 发生蛋白（BMP)是公认的最强的骨诱导因子，是骨生成的启动子，直接诱导软组织成骨，在 调节多种细胞的生长、分化和调亡过程中起着关键作用。BMP可诱导血管周围未分化的间充 质干细胞转化为成骨细胞，不可逆地分化成骨，在骨生长愈合早期的骨诱导过程中发挥了 重要作用。血管内皮生长因子VEGF)可刺激内皮细胞增殖，在骨形成和骨改建阶段表达。转 化生长因子-ei(TGF-ei)是骨重建的关键性因子能刺激骨膜间充质细胞增值、分化，促进细 胞外基质合成，促进成骨细胞增生。碱性憐酸酶(ALP)被认为是成骨细胞早期发育阶段的标 志物，其活性可反映成骨细胞功能的强弱。
[0005] 2改善骨折部位的血液供应
[0006] 研究表明中药能调节血脂水平，改善血液流变学指标，促进血液循环，运是有利于 骨折愈合的机制，也类似治疗股骨头缺血性坏死的机制等。虫类中药可促进血管形成，改善 局部的血循环，增加成骨细胞的活性和数量，促进破骨细胞数量增加，功能活跃，带来骨折 的提前愈合。
[0007] 3促进局部血肿的吸收与机化
[000引中医理论认为骨折初期，疲血留滞，疲血不去，新血不生。清.陈±锋在《辨证录》 中指出"血不活则疲不能去，疲不去则骨不能接"。所W对骨折早期的治疗应活血化疲。因 此，改善骨折后骨的血液循环是促进骨折愈合的一个重要方面.骨折后，骨骼本身、髓腔及 周围软组织血管破裂，在骨折断端之间，被掀起的骨膜下、髓腔内W及临近骨膜室内形成血 月中，中药复方内服外用的实验及临床研究表明具有促进血肿吸收机化，骨内外膜骨挪的形 成量增多抗扭转能力提高，改善血循环，增加氧供给作用。实验研究显示中药具有减少血肿 坏死组织残留，促进血肿加快吸收、机化的作用，血肿吸收越快，机化越迅速，其骨折愈合也 就越快。
[0009] 4促进骨折部位骨基质巧盐沉积
[0010] 在骨折愈合的过程中，骨挪的巧化是一个重要的步骤，因此，巧盐沉积的早晚和速 度是影响骨折愈合的重要因素之一。实验研究，部分中药能改善局部血液循环，促进巧吸收 和巧沉积，可W从邻近的骨组织中动员出来较多的巧，W满足新骨形成的需要，有利于骨折 的愈合。
[0011] 5胶原的合成
[0012] 胶原是骨折愈合过程中主要的细胞外基质蛋白，其基因和蛋白表达具有明显的时 空特征，并受全身和局部的多种因素调控。骨组织包括细胞和细胞外基质，胶原是骨基质中 的重要组成部分，它构成了骨组织的蛋白框架，是巧盐沉积的场所，对维持骨的生物力学性 能具有重要意义。在骨折愈合的过程中，胶原纤维的合成与修复占有重要的地位。分子生物 学研究中，测定胶原合成是检测骨形成或骨吸收的重要生物学指标之一。
[001引6提高成骨细胞活性
[0014] 成骨细胞是骨折愈合过程中起重要作用的细胞，能分泌类骨质和碱性憐酸酶等促 矿化物质，从而促进新骨形成。而碱性憐酸酶活性是成骨细胞功能及分化程度的指标，其活 性的高低可反映成骨细胞的成熟状态。陈超鹏等的研究显示疗骨续断类中药能促进骨膜细 胞的增生转化，促进软骨细胞活跃，增强软骨细胞的的功能从而起到促进骨折愈合的作用。 实验研究表明，将新生SD大鼠烦骨的第二代成骨细胞培养液中加入一定浓度的活血化疲药 物提取液，能够剂量依赖性地刺激成骨细胞数量的增加 W及提高碱性憐酸酶的活性。
[0015] 7提高骨挪的质量及生物力学性能
[0016] 骨折生物力学指标标志着骨折愈合的过程，测定骨的力学性能变化是评判骨折愈 合进展的最直接方法。有文献报道，国内学者通过对健康家兔造模后，采用中药复方合剂灌 胃，结果显示，药物组较对照组骨挪形成提前，抗折力增强。提示中药有较好的促进骨折愈 合中骨挪形成和增强抗折力强度的作用。还有文献报道，通过外用中药复方膏剂，通过生物 力学测试和骨磨片巧光火显微镜观察，证实中药外用膏剂能加速损伤后遗症反应，使之提 前出现，毛细血管扩张数量增多;还发现榜骨骨折处最大直径测量值、受试骨抗扭刚度值W 及截面剪应力的变化，骨折后的第2周已与对照组有差异，至第4周差异明显，而且外敷药组 第4周榜骨扭断处，部分均经过骨折处，显示了外敷药物的治疗作用。
[0017] 8提高微量元素含量
[0018] 在骨折愈合过程中微量元素起着重要的作用。骨基质胶原蛋白合成需要Fe3+、Mn2 +、Zn2+等微量元素参与，研究显示中药矿石类药物具有调节动物模型的巧、憐和胶原的含 量，从而加速骨折愈合。还有文献报道，中药复方能促进动物模型骨皮质及骨小梁的生长， 促进骨髓腔的再通并能加速骨折的塑型。
[0019] 9促进生长激素分泌
[0020] 许多激素对骨折愈合都有影响。有报道中也指出，将SD大鼠造成腔骨3mm宽，2m深 骨缺损，灌胃中药，在骨折后14天和21天用药组血清生长激素浓度明显高于对照组。雌激素 水平降低后，骨转换加快，成骨活动及破骨活动均增加，但破骨活动的增强超过骨生成，从 而造成骨质丢失。罗毅文等在骨折断端注射中药提取物显示早期形成大量新的骨小梁，血 管形成丰富，细胞活性增强，具有增强骨缺损的修复能力，加强骨折愈合的作用。胶原是构 建骨组织的重要组成部分，如果没有胶原，巧盐无法形成和沉积。理气活血、接骨续筋中药 能促进骨折断端胶原蛋白的合成。
[0021] 综上所述，中药治疗骨伤疾病是我国骨伤科治疗的一大特色，渊源的历史给我们 提供了极为丰富的理论指导和实践经验，中药促进骨折愈合的机理是一个复杂的过程，中 药在W上诸多方面影响着骨折的愈合，应用现代科学技术手段和方法阐明其机理是探讨中 药促进骨折愈合的理想方法，特别是应用细胞生物学和分子生物学的方法，成为一种发展 趋势。近几十年来在各位专家学者的不断探索和努力下，中药在骨折治疗中的优势得到充 分的肯定，中药促进骨折愈合是多途径、多方面交叉发挥作用的，中药在促进骨折愈合方面 的作用是不可否认的，但要有突破性进展还需相当长的时间。应根据中药的治疗特点，结合 实际情况，充分利用我们自身优势条件，并及时利用国际先进技术方法，为中药促进骨折愈 合研究开创新局面，进一步弘扬祖国传统医药在骨折治疗中的优势。
【发明内容】
[0022] 本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的用于促进骨折愈合的中药药液，根 据中药的治疗特点，结合实际情况，本发明中药药物制剂W "疲去、新生、骨合"为目的，提出 了活血化疲，补肾养血，接骨续筋的治疗原则，在促进骨折愈合方面效果显著，并且通过了 安全性检测，综合考量，适用于临床推广本发明的制剂的临床推广。
[0023] 基于此，本发明提供一种用于促进骨折愈合的药液，其原料药包括当归、赤巧、川 号、丹参、晚蚕砂、自然铜、生地黄、乳香、没药、枫香脂、±整虫、怀牛膝、般狗骨、接骨仙桃 草、文崎奴、血竭、桑枝、骨碎补、川续断、、炒杜仲、酒大黄、炒白术、炒山药和炙甘草。
[0024] 所述药液中各原料药的重量份分别为当归20重量份~35重量份、赤巧15重量份~ 30重量份、川号20重量份~30重量份、丹参20重量份~30重量份、晚蚕砂10重量份~15重量 份、自然铜5重量份~10重量份、生地黄20重量份~25重量份、乳香15重量份~25重量份、没 药20重量份~30重量份、枫香脂10重量份~20重量份、±整虫10重量份~15重量份、怀牛膝 20重量份~30重量份、般狗骨10重量份~20重量份、接骨仙桃草10重量份~15重量份、刘寄 奴10重量份~15重量份、血竭10重量份~15重量份、桑枝10重量份~20重量份、骨碎补20重 量份~30重量份、川续断10重量份~15重量份、S屯10重量份~20重量份、炒杜仲15重量份 ~20重量份、酒大黄10重量份~20重量份、炒白术20重量份~35重量份、炒山药20重量份~ 30重量份和炙甘草10重量份~20重量份。
[0025] 其中，所述药液中各原料药的重量份分别为当归25重量份~30重量份、赤巧20重 量份~25重量份、川号25重量份~30重量份、丹参25重量份~30重量份、晚蚕砂10重量份~ 15重量份、自然铜5重量份~10重量份、生地黄20重量份~25重量份、乳香15重量份~20重 量份、没药25重量份~30重量份、枫香脂10重量份~15重量份、±整虫10重量份~15重量 份、怀牛膝25重量份~30重量份、般狗骨10重量份~15重量份、接骨仙桃草10重量份~15重 量份、刘寄奴10重量份~15重量份、血竭10重量份~15重量份、桑枝10重量份~15重量份、 骨碎补25重量份~30重量份、川续断10重量份~15重量份、=屯15重量份~20重量份、炒杜 仲15重量份~20重量份、酒大黄10重量份~15重量份、炒白术25重量份~30重量份、炒山药 25重量份~30重量份和炙甘草10重量份~15重量份。
[0026] 其中，所述药液中各原料药的重量份分别为当归30重量份、赤巧25重量份、川号25 重量份、丹参25重量份、晚蚕砂10重量份、自然铜5重量份、生地黄25重量份、乳香20重量份、 没药25重量份、枫香脂15重量份、±整虫10重量份、怀牛膝30重量份、般狗骨15重量份、接骨 仙桃草15重量份、孙寄奴15重量份、血竭10重量份、桑枝15重量份、骨碎补25重量份、川续断 10重量份、=屯15重量份、炒杜仲20重量份、酒大黄15重量份、炒白术30重量份、炒山药25重 量份和炙甘草15重量份。
[0027] 其中，所述药液为口服液。
[0028] 本发明还提供了所述药液的制备方法，其包括：
[0029] 第一步，按上述重量份称取当归、赤巧、川号、丹参、生地黄、乳香、没药、枫香脂、± 整虫、怀牛膝、般狗骨、接骨仙桃草、刘寄奴、血竭、川续断、S屯、炒杜仲和酒大黄，分别粉 碎，混合在一起，采用水提取，用离子交换树脂纯化，回收溶剂，干燥，粉碎，过200目筛；
[0030] 第二步，按上述重量份称取余下原料药组分，分别粉碎，混合在一起，采用乙醇渗 漉提取，用大孔吸附树脂纯化，回收溶剂，干燥，粉碎，过200目筛；
[0031] 第=步，将第一步和第二步获得的产物混合，取200g该混合产物，在不断揽拌下加 入8倍量的纯化水，药液于(TC冷藏90小时W上，再用板框过滤，调节pH值至7.0，滤液浓缩至 体积为1000 ml，加入15g薦糖，调节抑至7.5，灌封，灭菌，即