一种用于促进皮肤愈合的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于皮肤愈合制药技术领域，涉及一种用于促进皮肤愈合的药物组合物及 其应用。
【背景技术】
[0002] 皮肤是机体防御外界刺激和损伤的第一道屏障。机械性致伤因子造成的皮肤和各 组织的损伤将导致微生物入侵、水分和蛋白质流失、内分泌和免疫功能失调等状况，严重者 可引起机体死亡。许多疾病治疗过程中，如必需的外科手术也会造成严重的皮肤和脏器创 伤。从以往临床实践经验来看，在外伤或外科手术病人创面、切口和各种吻合口的愈合过程 中，如发生愈合不佳可导致创面或切口感染、切口裂开，如消化道吻合口愈合不佳可发生肠 漏、胰漏或胆漏等并发症，轻者会降低手术治疗的实际效果，重者则会直接威胁患者的生命 安全。因此，促进各种创口愈合的治疗对于人类的生命和健康起着至关重要的作用。
[0003] 对于皮肤表面的小面积创伤目前多采用外用辅料改善伤口愈合。根据材质，医用 敷料可分为天然类敷料、合成类敷料和复合敷料。纱布、绷带等传统植物性敷料是迄今为 止应用最广泛的一类天然类敷料，能够吸收伤口分泌物，防止局部积液的产生，但缺点是容 易干燥且易粘连伤口。合成类外用敷料是目前研宄比较多的一种敷料，其种类繁多，主要是 利用高分子的特殊性质，如成膜性、抗菌性等，为创面提供适宜细胞生长的湿性环境；例如 明胶、果胶和羧甲基纤维混合制成的水胶体敷料，具有良好的力学性能，但吸收大量渗出物 后可能会对创面造成污染；将水溶性高分子材料或其单体经特殊工艺加工形成的水凝胶敷 料，生物相容性好，吸收能力强，能与伤口紧密粘连，达到阻菌防感染的作用，但容易干燥变 硬，导致不适感。复合敷料一般为多层敷料，外层为高分子材料，内层为生物材料构成的组 合型敷料，结合了高分子材料阻菌透气的特点和生物材料良好的组织相容性，具有良好的 透水性和透气性，但无止血作用；这些方法容易造成伤口脱水，不利于上皮细胞爬行，敷料 容易与伤口粘联，换药时易造成机械损伤，不利创面愈合；而且，对于大的外科手术特别是 胸腹部手术引起的内脏器官、深部组织及皮肤创伤无任何效果，因此深部组织的创面愈合 可能需要通过全身用药物才能达到促进创面愈合的效果。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种用于促进皮肤愈合 的药物组合物，其包括毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂。将该药物组合物施用于具有 皮肤创面的个体（包括人和动物），使得新生肉芽组织较厚、胶原含量较高、表皮愈合速度 较快，且无明显毒副作用。由本发明的药物组合物制备的用于促进皮肤愈合的药物可以较 好的促进表皮愈合，且无明显毒副作用，具有较好的应用前景。
[0005] 为此，本发明提供了一种用于促进皮肤愈合的药物组合物，其包括毒蕈碱受体阻 断剂和胆碱酯酶抑制剂。
[0006] 根据本发明，在所述药物组合物中，所述毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂 的质量比为1: (100-2000);优选所述毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂的质量比为 1: (200-600);更为优选的，所述毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂的质量比为1:500。
[0007]本发明中，所述毒蕈碱受体阻断剂包括山莨菪碱、含山莨菪碱的植物提取物和阿 托品中的一种或多种。所述胆碱酯酶抑制剂包括新斯的明、溴吡斯的明和毒扁豆碱中的一 种或多种。
[0008] 本发明中，优选新斯的明与山莨菪碱的质量比为1: (250-2000)。
[0009] 本发明中，优选新斯的明与阿托品的质量比为1: (500-2000)。
[0010] 本发明中，优选溴吡斯的明与山莨菪碱的质量比为1: (100-500)。
[0011] 本发明中，优选溴吡斯的明与阿托品的质量比为1: (200-600)。
[0012] 本发明还提供了一种上述药物组合物在制备用于促进皮肤愈合的药物中的应用。
[0013] 本发明中，所述促进皮肤愈合包括促进外科手术后创面愈合、促进吻合口愈合以 及锐器或钝器造成的皮肤创伤伤口愈合中的至少一种。优选所述促进皮肤愈合为促进外科 手术后创面愈合或促进吻合口愈合。
【附图说明】
[0014] 下面将结合附图来说明本发明。
[0015] 图1是治疗组（用药组）和对照组大鼠的皮肤创面愈合情况照片。
[0016] 图2是治疗组（用药组）和对照组大鼠皮肤的相对创伤面积比较曲线；*P〈0. 05， **P〈0. 01，药物治疗组与对照组比较。
[0017] 图3是治疗组（用药组）和对照组皮肤创面的组织病理学观察显微照片。
[0018] 图4是治疗组（用药组）和对照组大鼠皮肤创面组织的Masson染色结果显微照 片。
[0019] 图5是假手术组、治疗组（用药组）和对照组大鼠皮肤创面组织中的羟脯氨酸含 量变化图；#p〈〇. 01，模型实验组与正常组比较；#p〈〇. 05,药物治疗组与对照组比较。
[0020] 图6是治疗组（用药组）和对照组大鼠的肝、肾和小肠的HE染色结果显微照片。
【具体实施方式】
[0021] 为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例和附图来详细说明本发明，这些实 施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围。本发明所用试剂、仪器或器具除特别 说明外均为常规医用试剂、仪器或器具。
[0022] 毒蕈碱型受体阻断剂能阻断节后胆碱能神经所支配的效应器细胞上的毒蕈碱型 受体，具有松弛内脏平滑肌、解除平滑肌痉挛、抑制唾液腺、汗腺、胃肠腺等的分泌、解除迷 走神经对心脏的抑制、松弛虹膜刮约肌、兴奋呼吸中枢等作用。山莨菪碱为我国特产茄 科植物山莨菪中提取的一种生物碱，通称"654"，其天然品称为"654-1"、人工合成品称 "654-2"。本药为毒蕈碱型受体阻断药，作用与阿托品相似或稍弱，具有明显的外周抗胆碱 作用，能使痉挛的平滑肌松弛，并能解除血管痉挛（尤其是微血管），改善微循环，同时具有 镇痛作用，但扩瞳和抑制腺体（如涎腺）分泌的作用较弱，且极少引起中枢兴奋症状。
[0023] 临床山莨菪碱的适应症包括：（1)感染中毒性休克：如暴发型脑膜炎球菌性脑膜 炎（流行性脑脊髓膜炎）、中毒性痢疾等（需与抗菌药物合用）；(2)血管痉挛和栓塞引起 的循环障碍：脑血栓形成、脑梗死、瘫痪、脑血管痉挛、血管神经性头痛、闭塞性血栓性脉管 炎等；（3)平滑肌痉挛：胃溃疡、十二指肠溃疡、胆管、胰管、输尿管痉挛引起的绞痛；(4)各 种神经痛：如三叉神经痛、坐骨神经痛等；（5)眩晕病；(6)眼底疾病：中心性视网膜炎、原 发性视网膜色素变性、视网膜动脉血栓等；（7)突发性耳聋；配合新针疗法可治疗其他耳聋 (小剂量穴位注射）；(8)也用于有机磷中毒，但效果不如阿托品好；9.配制成滴眼液可用 于因睫状肌痉挛所造成的假性近视；（10)用于迷走神经兴奋性增高所致的缓慢性心律失 常。
[0024]胆碱酯酶抑制剂是一类能与胆碱酯酶结合，并抑制胆碱酯酶活性的药物，其作用 是使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱堆积，表现毒蕈碱样及胆碱样作用增强而发挥兴奋胆 碱受体的作用。新斯的明为季铵化合物，具有可逆性抑制胆碱酯酶活性的作用，使乙酰胆碱 得以在突触部位蓄积，从而延长并加强乙酰胆碱的胆碱能作用。
[0025] 作为一种胆碱酯酶抑制剂，新斯的明的临床适应症包括：（1)治疗重症肌无力；逆 转非除极神经肌肉阻断药的神经肌肉阻滞作用；(2)治疗青光眼，降低眼压；3.麻痹性肠梗 阻和术后尿潴留；(4)蛇毒（神经毒）中毒和河飩毒素中毒。
[0026] 迄今为止，还没有关于毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂用于促进皮肤创伤愈 合的报道。然而令人意想不到的是，本发明的发明人研宄发现，将毒蕈碱受体阻断剂和胆 碱酯酶抑制剂联合应用能够显著地促进实验性皮肤创伤的修复愈合。尤其是，将由毒蕈碱 受体阻断剂与胆碱酯酶抑制剂联合用于促进皮肤愈合的药物，可以在取得较好的皮肤愈合 效果的同时，减轻各自的副作用。试验表明，山莨菪碱和新斯的明联合施用于具有皮肤创面 的个体（包括人和动物），使得新生肉芽组织较厚、胶原含量较高、表皮愈合速度较快，且无 明显毒副作用，对于大鼠饮食、体重和肝肾功能无明显影响。本发明正是基于上述发现做出 的。
[0027]因此，本发明涉及一种用于促进皮肤愈合的药物组合物，其包括毒蕈碱受体阻断 剂和胆碱酯酶抑制剂。
[0028]根据本发明，在所述药物组合物中，所述毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂 的质量比为1: (100-2000)。优选所述毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制剂的质量比为 1: (200-600)。更为优选的，所述毒蕈碱受体阻断剂和胆碱酯酶抑制