专利名称：一种促进创面愈合的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，特别涉及一种促进创面愈合的药物组合物。
背景技术：
创面愈合是外科学中的常见问题，由于伤口愈合不良消耗的医疗费用巨大。进一步改善治疗措施，在病人手术后减速其伤口的愈合以缩短疗程，降低医疗费用是当务之急。生长因子是生物体细胞增殖、分化、成熟的调控依赖多种活性蛋白质、多肽分子。 生长因子直接调节正常创伤修复的许多关键步骤，包括炎性细胞趋向性迁移，成纤维细胞、 角化细胞和血管内皮细胞的分裂增殖，新生血管的形成，细胞间质成分的合成和降解。它可以促进与创伤修复有关的细胞迅速增殖和分化，诱导炎性细胞向创伤部位移动，能有效促进新生血管形成，加速创面肉芽组织生成和上皮细胞增殖，并能有效改善创面微循环和组织营养状况，改善修复组织的结构和强度，从而缩短创面愈合的时间，改善创伤组织的愈合质量。生长因子传统的应用方法是将生长因子配成溶液喷洒于创面，其长处是生长因子能与修复组织快速而均勻地结合发挥作用，但由于溶液的流失和蒸发，在一定程度上限制了生长因子与修复细胞的结合。生长因子虽然具有促进伤口愈合的作用，但由于其活性较弱，半衰期也很短，仅有几个小时或更短，临床效果不能令人满意。纤维蛋白胶(fibrin glue, TO)，又称纤维蛋白粘合剂或者纤维蛋白封闭剂 (fibrin sealant, FS)，是一种从人或者动物血浆中提取的生物制品，主要由凝血酶/钙离子和纤维蛋白原/XIII因子等组成。它模仿血液凝固的最后阶段，即在凝血酶和钙离子的作用下，纤维蛋白原分子激活，裂解出纤维蛋白肽A和肽B，形成纤维蛋白单体，同时激活因子参与纤维蛋白的交叉联结，使纤维蛋白固化物形成。纤维蛋白胶主要具有控制出血、组织粘合/封闭、缝合支持、传递药物、抑菌、防止组织粘连六大功能。止血效果优于凝血酶和常规纱布处理，特别是对急性动脉出血优势更明显。然而因纤维蛋白胶促进伤口愈合的速度和疗效均不够好，仍不能解决病人手术后伤口愈合时间长的问题。申请号200510038463. 8，发明名称能够促进腹腔感染条件下肠组织愈合的复配药的申请文献公开了一种由纤维蛋白胶和生长激素复配而成的药物。从该文献可知，因生长激素和纤维蛋白胶均具有促进伤口愈合的作用，与单独使用纤维蛋白胶相比，同时使用生长激素和纤维蛋白胶可以更好地促进肠组织愈合。同时，由于生长因子的种类繁多，不同生长因子的理化性质不同，仅根据生长激素可以与纤维蛋白胶组合不能得知所有的生长因子均可以与纤维蛋白胶组合使用。角质细胞生长因子-l(keratinocyte growthfactor-2，KGF-1)是成纤维细胞生长因子家族的一员，其生物学功能研究结果显示=KGF-I在体外不仅能够促进角质细胞的生长和增殖，而且对其凋亡具有抑制作用，还对细胞的移行具有影响。KGF-I与其他FGF家族成员不同之处在于它仅作用于上皮细胞，而不作用于成纤维细胞和内皮细胞，其药理作用比较专一，选择性好，主要用于促进浅表的创面组织的伤口愈合，而且效果优于其他生长因子。动物模型研究表明，KGF-I在促进皮肤创口愈合，预防放疗引起的粘膜炎，以及治疗溃疡和肠炎等方面都有显著疗效。目前，没有将角质细胞生长因子-1与纤维蛋白胶组合用于促进创面愈合的报道。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新的促进创面愈合的药物组合物。本发明提供了一种促进创面愈合的药物组合物，它包含角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶，角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶的用量配比为每Irnl纤维蛋白胶中含有 50 200 μ g角质细胞生长因子-1 ；所述纤维蛋白胶是纤维蛋白原在凝血酶、第VIII因子和Ca2+催化下制备而成的，其中，每Iml纤维蛋白胶由20 30mg纤维蛋白原、160IU凝血酶、4 20IU第VIII因子、0. 06 0. 18mol Ca2制备而成。所述纤维蛋白胶每Iml由25mg纤维蛋白原、160IU凝血酶、12IU第VIII因子、 0. 12mol Ca2制备而成。所述角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶的用量配比为每Iml纤维蛋白胶中含有 100 μ g角质细胞生长因子-1。本发明还提供了一种促进创面愈合的药物制剂，它是以权利要求1 3任意一项所述的角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药物制剂；所述辅料包含油酸钠，十二烷基硫酸钠，胆酸钠或者硬脂酸钠中的一种或两种以上的混合。所述辅料为胆酸钠。所述胆酸钠与角质细胞生长因子-1的摩尔比为0. 5 4 1。所述胆酸钠与角质细胞生长因子-1的摩尔比为2 1。所述制剂为外用制剂，优选为喷雾剂、涂膜剂。本发明最后提供了一种制备前述药物制剂的方法，它包含如下步骤a、称取角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子、Ca2+和药学上可接受的辅料；b、将角质细胞生长因子-1、辅料、纤维蛋白原和第VIII因子溶于0. 6ml无菌水/ 生理盐水中，混合，得主体胶溶液；C、将凝血酶和Ca2+溶于0. 6ml无菌水/生理盐水中，得催化剂溶液；d、将步骤b所得主体胶溶液与步骤c所得催化剂溶液混勻，即得Iml所述药物组合物。本发明最后提供了前述药物组合物在制备促进创面愈合的药物中的用途。本发明提供的药物组合物可促进创面组织快速愈合，提高创面组织蛋白含量和创面组织中羟脯氨酸含量，可用于制备促进创面恢复的药物。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
图1本发明药物组合物中纤维蛋白胶和KGF-I的配比对伤口残留面积百分比的影响图2本发明药物组合物中纤维蛋白胶和KGF-I的配比对创面组织蛋白含量的影响图3本发明药物组合物中纤维蛋白胶和KGF-I的配比对创面组织羟脯氨酸含量的影响图4不同辅料对本发明药物释放速度的影响图5不同含量的辅料对本发明药物释放速度的影响，右侧比例表示表示胆酸钠与 KGF-I的摩尔比，如，0. 5 1表示胆酸钠与KGF-I的摩尔比0.5 1图6本发明药物协同增效实验结果图7本发明药物协同增效实验结果图8本发明药物协同增效实验结果
具体实施例方式实施例1本发明药物组合物的制备1、原料纤维蛋白胶试剂盒(2. 5ml规格)，广州倍绣生物工程公司，其中包含纤维蛋白原、 凝血酶、第VIII因子、主体胶溶解液(无菌液体状，PH6. 5-8. 0生理盐水/蒸馏水)和催化剂溶解液(无菌液体状态，含有10-30mg/ml CaCl2的PH6. 5-8. 0的生理盐水/蒸馏水)。其中，Iml纤维蛋白胶的配比如下主体胶溶液纤维蛋白原20-30mg(优选为15mg)，第VIII因子4_20IU(优选为 12IU)，主体胶溶解液(无菌液体状，PH6. 5-8. 0生理盐水/蒸馏水0. 6ml)；催化剂溶液凝血酶160IU，催化剂溶解液(无菌液体状态，含有0. 06-0. 18mol CaCl2的PH6. 5-8. 0的生理盐水/蒸馏水0. 6ml, CaCl2浓度优选为0. 12mol)。角质细胞生长因子-1、辅料均为市售品。辅料处理精密称取胆酸钠等辅料 lOOmg，加水IOmL水浴超声溶解，配制成浓度为10mg/mL的储备液；精密移取ImL储备液，用水稀释成浓度适宜的供试液。2、制备方法(1)按照广州倍绣生物工程公司说明书制备纤维蛋白胶(2. 5ml规格)取纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子CaCl2 ；取50_75mg纤维蛋白原和10-50IU第VIII因子加入主体胶溶解液(无菌液体状， PH6. 5-8. O生理盐水/蒸馏水1. 5ml)中，振摇，直至主体胶完全溶解，得主体胶溶液；用催化剂溶解液(无菌液体状态，含有10_30mg/ml CaCl2的PH6. 5-8. O的生理盐水/蒸馏水1. 5ml)溶解400IU凝血酶，得催化剂溶液；取一次性专用双联注射器(其包含双联注射架1件，推杆1件，2ml三件套注射器 2支，复式注射座(也称Y型接头)2件，喷嘴2支，平头针2支，备用尖头针2支)，一只专用于抽取主体胶溶液，另一只专用于抽取催化剂溶液，分别卡入推液支架上，将两注射器锥头牢固地连接到连接针座上(注意两注射器内的液体体积要相等)，再把喷嘴安装到连接
5针座的锥头，检查无松动渗漏后，同时推动两支注射器，即得纤维蛋白胶。(2)本发明药物组合物的制备方法a、称取角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子、Ca2+和药学上可接受的辅料；b、精密移取胆酸钠等辅料供试液、100 μ g KGF-I、15mg纤维蛋白原和12IU第VIII 因子加入主体胶溶解液中，振摇，直至主体胶完全溶解，得总体积为0. 6ml的主体胶溶液；
C、用0. 6ml催化剂溶解液溶解400IU凝血酶，得催化剂溶液；d、严格按不含KGF的纤维蛋白胶配制说明操作。即取一次性专用双联注射器(其包含双联注射架1件，推杆1件，2ml三件套注射器2支，复式注射座(也称Y型接头)2件， 喷嘴2支，平头针2支，备用尖头针2支)，一只专用于抽取含有KGF的主体胶溶液，另一只专用于抽取催化剂溶液，分别卡入推液支架上，将两注射器锥头牢固地连接到连接针座上 (注意两注射器内的液体体积要相等)，再把喷嘴安装到连接针座的锥头，检查无松动渗漏后，同时推动两支注射器，即得Iml本发明药物组合物。实施例2本发明药物组合物的配比筛选试验1、实验动物雄性SD大鼠(四川大学华西动物中心提供)，体重200g(180-230g)左右，共100 只，实验前适应环境一周，自由饮水与摄食。100只大鼠按照随机数字表法分为伤后3，7， 10，14，21 d组，每组各有5只动物。实验分组组合物按实施例1所述方法制备，其中辅料为胆酸钠，且胆酸钠和KGF 的复合摩尔比为2 1。A组每Iml本发明组合物中角质细胞生长因子_1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII 因子和 Ca2+的配比为 10 μ g 15mg 160IU 12IU 0. 12molB组每Iml本发明组合物中角质细胞生长因子_1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII 因子和 Ca2+的配比为 50 μ g 15mg 160IU 12IU 0. 12molC组每Iml本发明组合物中角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII 因子和 Ca2+的配比为 100 μ g 15mg 160IU 12IU 0. 12molD组每Iml本发明组合物中角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII 因子和 Ca2+的配比为 200 μ g 15mg 160IU 12IU 0. 12mol2、实验方法(1)造模动物经腹腔注射10g/L戊巴比妥麻醉后，备皮，背位固定，碘伏消毒，无菌条件下在背部肩胛稍靠后脊柱两侧2cm处用特制打孔器切割1个直径约1. 5cm的圆形创面，深度及全层皮肤，并破坏少许肌肉组织。(2)给药将往A、B、C、D四组药分别喷于不同组大鼠创面上。(3)结果测定a、伤口创面的测定圆形切除全层皮肤后，用消毒的半透明油酸纸贴于创面，沿创缘划线，再贴于坐标纸上计算所测面积，作为伤口原始面积。然后于伤后3，7，10，14，21d测伤口残留面积，计算残留面积百分率=残留面积/原始面积xioo%。b、创面组织中蛋白含量将创面组织称重后剪碎，勻浆，将组织勻浆液按Lowry法测定，结果以每克创面组织所含蛋白量的毫克数表示。C、羟脯氨酸测定将创面组织称重后剪碎，放入20mL玻璃安瓿中，加入6mol/L盐酸2mL，封口，置 135摄氏度烤箱内水解3. 5h,冷却后打开封口，加入2滴甲基红指示剂使之呈红色，用6mol/ L氢氧化钠2mL中和该液至中性呈微黄色，然后用蒸馏水稀释至50mL，过滤，在空白管、标准管和测定管内分别加入ImL双蒸水、羟脯氨酸标准液和创面组织水解液，每管再加入柠檬酸缓冲液0. 5mL、氯氨TlmL，混勻，6min后加高氯酸lmL，6min后再于每管加100g/L对二甲氨基苯甲醛溶液lmL，在100摄氏度水浴中加热;3min，冰水冷却，分光光度计上比色，以空白管调零，读取标准管和测定管A值，回归校正曲线，按校正曲线计算出测定管的羟脯氨酸含量，再计算创面组织中羟脯氨酸含量(mg/g)。3、实验结果及结论如图1-3所示，伤口愈合速度、创面组织蛋白含量和创面羟脯氨酸含量从小到大依次为A组< B组< C组< D组。说明随着KGF-I纤维蛋白胶缓释组合物中KGF-I的量增加，创面愈合速度加快、创面平均愈合时间显著缩短、创面蛋白含量和羟脯氨酸均提高，且C 组药物组合物与D组药物组合物的疗效无显著差异。因此，KGF-I纤维蛋白胶缓释组合物的最优复配比为角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子和Ca2+的配比为 IOOyg 15mg 160IU 12IU 0. 12mol。实施例3缓释辅料的筛选实验1、实验材料油酸钠，十二烷基硫酸钠，胆酸钠，硬脂酸钠，市售品。分别精密称取油酸钠，十二烷基硫酸钠，胆酸钠和硬脂酸钠各50mg，组合物按实施例1所述方法制备，其中，每Iml本发明组合物中角质细胞生长因子-I、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子和Ca2+的配比为 IOOyg 15mg 160IU 12IU 0. 12mol。2、实验方法同实施例2所述方法。3、实验结果图4为含有不同辅料的KGF-I纤维蛋白胶组合物的体外累积释放曲线，往KGF-I 纤维蛋白胶组合物中加入辅料能减小药物突释，减慢药物的释放速度，延长纤维蛋白胶药物的释放时间，其中KGF-I与硬脂酸钠和胆酸钠复合后KGF-I的释放速度最缓慢，综合考虑 KGF-I的释放速度和辅料的毒性，KGF-I纤维蛋白胶组合物的最佳辅料为胆酸钠。实施例4辅料加入量的筛选实验1、实验材料组合物按实施例1所述方法制备，其中，角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子和Ca2+的配比为IOOyg 15mg 160IU 12IU 0. 12mol，其中胆酸钠与 KGF-I 的摩尔比分别为 0. 5 1,1 1,2 1,3 1,4 1。2、实验方法
取制备的本发明药物组合物，分别于0. 5，1，2，4，6，8，1 精密吸取0. 5ml释放液， 并立即补充0. 5ml生理盐水。将吸取的释放液以15000r/min的速度离心30min，取上层液体，按照购买的Elisa试剂盒中的操作步骤测定上清液中的KGF含量。(Elisa试剂盒 Duoset ELISA Development kit (Catalog Number :DY251,生产厂家R&D systems Co., Ltd)。3、实验结果图5为含有不同浓度胆酸钠的KGF纤维蛋白胶组合物的体外累积释放曲线，结果表明，初始，随着胆酸钠与KGF的摩尔比增大，KGF的释放速度减慢，当胆酸钠与KGF的摩尔比为2 1时，KGF的释放速度最慢；继续增大胆酸钠与KGF的复合摩尔比，KGF的释放速度反而加快。该定结果与肉眼观察的悬液状态变化一致。胆酸钠与KGF的复合摩尔小于 2 1时，增大复合摩尔比，悬液的浊度增加；胆酸钠与KGF的复合摩尔比大于2 1时，增大复合摩尔比，悬液逐渐变澄清。实验结果说明胆酸钠与KGF的复合摩尔比为2 1时，本发明的药物组合物的缓释效果最佳。实施例5KGF、纤维蛋白胶和缓释辅料的协同增效实验1、实验动物II雄性SD大鼠(四川大学华西动物中心提供)，体重200g(180-230g)左右，共150
只，实验前适应环境一周，自由饮水与摄食。实验分组根据不同处理手段分为6个大组，每组25只，照随机数字表法分为伤后处理3，7，10，14，21天组，每组各有5只动物I组纤维蛋白胶(采用广州倍绣生物工程公司生产的2. 5ml规格的产品)II 组KGF-IIII组纤维蛋白胶+KGF-IIV组纤维蛋白胶+生长激素(生长激素采用默克雪兰诺公司的重组人生长激素(rhGH)的产品(5IU规格)，按实施例1所述方法制备，直接用生长激素代替KGF-I即可，生长激素、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子和Ca2+的配比为 5IU 15mg 160IU 12IU 0. 12mol)V组纤维蛋白胶+KGF-I (按实施例1所述方法制备，角质细胞生长因子_1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子和Ca2+的配比为100 μ g 15mg 160IU 12IU 0. 12mol)VI组纤维蛋白胶+KGF-I+胆酸钠(按实施例1所述方法制备， 角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子和Ca2+的配比为 100 μ g 15mg 160IU 12IU 0. 12mol，胆酸钠与角质细胞生长因子-1的摩尔比为 2 1)2、实验方法(1)造模动物经腹腔注射10g/L戊巴比妥麻醉后，备皮，背位固定，碘伏消毒，无菌条件下在背部肩胛稍靠后脊柱两侧2cm处用特制打孔器切割1个直径约1. 5cm的圆形创面，深度及全层皮肤并破坏少许肌肉组织。(2)给药方法I组的大鼠每个创面给予纤维蛋白胶1ml，均勻喷洒于创面上；II组的大鼠每个创面给予KGF100 μ g，均勻喷洒于创面上；
III组的大鼠每个创面给予KGF50 μ g，然后再给予纤维蛋白胶0. 5ml ；IV组的大鼠每个创面给予含有生长激素的纤维蛋白胶0.5ml，均勻喷洒于创面上；V组的大鼠每个创面给予含有KGF的纤维蛋白胶0. 5ml，均勻喷洒于创面上；VI组的大鼠每个创面给予含有KGF、胆酸钠的纤维蛋白胶0. 5ml，均勻喷洒于创面上。(3)结果测定a、伤口创面的测定圆形切除全层皮肤后，用消毒的半透明油酸纸贴于创面，沿创缘划线，再贴于坐标纸上计算所测面积，作为伤口原始面积。然后于伤后3，7，10，14，21d测伤口残留面积，计算残留面积百分率=残留面积/原始面积X 100%。b、创面组织中蛋白含量将创面组织称重后剪碎，勻浆，将组织勻浆液按Lowry法测定，结果以每克创面组织所含蛋白量的毫克数表示。C、羟脯氨酸测定将创面组织称重后剪碎，放入20mL玻璃安瓿中，加入6mol/L盐酸2mL，封口，置 135摄氏度烤箱内水解3. 5h,冷却后打开封口，加入2滴甲基红指示剂使之呈红色，用6mol/ L氢氧化钠2mL中和该液至中性呈微黄色，然后用蒸馏水稀释至50mL，过滤，在空白管、标准管和测定管内分别加入ImL双蒸水、羟脯氨酸标准液和创面组织水解液，每管再加入柠檬酸缓冲液0. 5mL、氯氨T lmL，混勻，6min后加高氯酸lmL，6min后再于每管加100g/L对二甲氨基苯甲醛溶液lmL，在100摄氏度水浴中加热3min，冰水冷却，分光光度计上比色，以空白管调零，读取标准管和测定管A值，回归校正曲线，按校正曲线计算出测定管的羟脯氨酸含量，再计算创面组织中羟脯氨酸含量(mg/g)。3、实验结果及结论实验结果如表1-3及图6-8所示表1不同药物对伤口残留面积百分比的影响
权利要求
1.一种促进创面愈合的药物组合物，其特征在于它包含角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶，角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶的用量配比为每Irnl纤维蛋白胶中含有50 200 μ g角质细胞生长因子-1 ；所述纤维蛋白胶是纤维蛋白原在凝血酶、第VIII因子和Ca2+ 催化下制备而成的，其中，每Iml纤维蛋白胶由20 30mg纤维蛋白原、160IU凝血酶、4 20IU第VIII因子、0. 06 0. 18mol Ca2制备而成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述纤维蛋白胶每Iml由25mg纤维蛋白原、160IU凝血酶、12IU第VIII因子、0. 12mol Ca2制备而成。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶的用量配比为每Iml纤维蛋白胶中含有100 μ g角质细胞生长因子-1。
4.一种促进创面愈合的药物制剂，其特征在于它是以权利要求1 3任意一项所述的角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药物制剂；所述辅料包含油酸钠，十二烷基硫酸钠，胆酸钠或者硬脂酸钠中的一种或两种以上的混合。
5.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于所述辅料为胆酸钠。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于所述胆酸钠与角质细胞生长因子-1 的摩尔比为0.5 4 1。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于所述胆酸钠与角质细胞生长因子-1 的摩尔比为2 1。
8.根据权利要求4-7任意一项所述的药物制剂，其特征在于所述制剂为外用制剂，优选为喷雾剂、涂膜剂。
9.一种制备权利要求3-8任意一项所述药物制剂的方法，其特征在于它包含如下步骤a、称取角质细胞生长因子-1、纤维蛋白原、凝血酶、第VIII因子、Ca2+和药学上可接受的辅料；b、将角质细胞生长因子-1、辅料、纤维蛋白原和第VIII因子溶于0.6ml无菌水/生理盐水中，混合，得主体胶溶液；c、将凝血酶和Ca2+溶于0.6ml无菌水/生理盐水中，得催化剂溶液；d、将步骤b所得主体胶溶液与步骤c所得催化剂溶液混勻，即得Iml所述药物组合物。
10.权利要求1-3任意一项所述药物组合物在制备促进创面愈合的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了一种促进创面愈合的药物组合物，它包含角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶，角质细胞生长因子-1和纤维蛋白胶的用量配比为每1ml纤维蛋白胶中含有50～200μg角质细胞生长因子-1；所述纤维蛋白胶是纤维蛋白原在凝血酶、第VIII因子和Ca2+催化下制备而成的，其中，每1ml纤维蛋白胶由20～30mg纤维蛋白原、160IU凝血酶、4～20IU第VIII因子、0.06～0.18mol Ca2制备而成。还提供了前述药物组合物的制备方法以及在制备促进创面愈合的药物中的用途。本发明提供的药物组合物能促进创面组织快速愈合，提高创面组织蛋白含量和创面组织中羟脯氨酸含量，可用于制备促进创面恢复的药物。
文档编号A61P17/02GK102302770SQ20111022578
公开日2012年1月4日 申请日期2011年8月8日 优先权日2011年8月8日
发明者张宝华, 彭红卫, 杨伟, 董佳里, 谭枫于, 赵凯, 赵斌 申请人:成都金凯生物技术有限公司, 苏州金盟生物技术有限公司