专利名称：复方苦参注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗癌症，特别是对癌性疼痛、癌性出血，改善患者生存质量有良好治疗效果的注射剂，属于药物领域。
苦参属于清热燥湿类中药，具有燥湿、解毒、杀虫的作用。将苦参制成注射液已是公知常规技术，但是苦参注射液的抗癌作用一直未见报道。CN1050326公开了一种苦桂全素注射剂的制造方法，该注射剂是以苦参与肉桂为原料，分别提取有效成份而制成。虽然该药物具有一定的抗癌止痛效果，但是其抑瘤率相对较低。并且在组方上一热一温，不甚合理。
本发明的目的是提供一种抗癌、止痛的注射液，该注射液不仅对癌性疼痛、癌性出血、改善患者生存质量有效，还有使瘤体缩小的作用。
本发明复方苦参注射液是以下述方法制备而成的处方苦参1000-1500克白土苓400-800克制备工艺将以上二味药粉碎成粗粉，混匀，置渗漉缸中，照《(中国药典》1990年版一部附录中流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法进行渗漉。
加相当于药量3-8倍的0.5-3％醋酸浸渍30-50小时，优选48小时，而后进行渗漉，收集漉液，放出溶液，减压浓缩(75℃以下)至适量，(不超过1000ml)，另器存放。药渣加3-8倍量注射用水，煎煮2次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量(不超过1000ml)，放冷，离心，上清液与酸浓缩液合并，调整至约800-1200ml，加乙醇沉淀2次，先使溶液醇含量达到50-70％，静置过滤，离心，上清液减压回收乙醇，浓缩至300-600ml，再加乙醇使醇含量80-95％，同上处理，加注射用活性炭(160℃加热2小时，活化)适量，加热15分钟，不断振摇，放冷，滤过，20％NaOH调PH至7；冷置过夜，滤过，再调PH至11。同法处理，以20％醋酸调PH至5，同法处理，再以NaOH调PH至8；加注射用水调至1000ml，微孔薄膜抽滤，灌封(每支2ml)，灭菌100℃30分钟即得。
本发明注射液与已有的复方苦参注射液相比，对小鼠因物理性和化学性刺激引起的拟疼痛反应有明显的抑制作用。对小鼠移植性肿瘤S180(肉瘤)，H22(肝癌)的生长有明显的抑制作用；对肿瘤所致的小鼠细胞免疫和体液免疫功能低下都有增强作用。并有明显的止血作用。
本发明复方苦参注射液与已有的苦参注射液相比，由于组方合理、产生了新的药理作用，即对环磷酰胺抑制肿瘤有明显的增效作用，对大剂量环磷酰胺的毒副反应有明显的减毒作用，表现在升高白细胞的提高骨髓造血功能方面。
实验例1 复方苦参注射液临床试验报告根据临床前药理、毒理试验综述及I期临床试验的结果，对复方苦参注射液进行了II期临床试验研究。在本阶段中，我们按照《(临床试验方案》要求，应用本药治疗肺癌、胃癌、肝癌共204例，同时另设阳性对照组(常用化疗药物治疗)进行对照观察研究。
试验目的通过II期临床试验，进一步评价复方苦参注射液的有效性，及其毒副反应。
一般资料及病例选择纳入本试验的对象有肺癌、胃癌及原发性肝癌(以下称肝癌)三种共294例常见恶性肿瘤，均为失去了手术时机或手术探查不能切除及手术后复方的中晚期病例，包括1、肺癌135例，随机分为两组，即复方苦参注射治疗组，(以下称治疗组)105例及阳性对照(常用化疗药物治疗组，以下称对照组)30例，治疗组105例中，男84例，女21例，最大年龄64岁，最小年龄26岁，平均54.2岁，对照组30例中，男23例，女7例，最大年龄64岁，最小年龄31岁，平均53.6岁。135例中，81例经病理学确诊，24例经细胞学确诊，余分别由CT(24例)及X线(6例)诊断。
2、胃癌90例，治疗组60例中，男49例，女11例，最大年龄65例，最小年龄34岁，平均58.9岁，病变部位C区24例，M区14例，A区22例。对照组30例中男21例，女9例，最大年龄64岁，最小年龄32岁，平均54.4岁，病变部位C区12例，M区7例，A区11例，全部病例均经内镜取得病理诊断。
3、肝癌69例，治疗组39例中男33例，女6例，最大年龄64岁，最小年龄33岁，平均54.5岁，39例中8例由肝组织病理诊断，6例由肝外组织病理诊断，余15例由CT+AFP诊断，对照组30例中，男26例，女4例，最大年龄63岁，最小年龄36岁，平均56.8岁，30例中由肝组织病理诊断者9例，肝外组织病理诊断4例，余17例由CT+AFP诊断。
试验方法将符合标准的病例，纳入试验，随机分两组，治疗组单用复方苦参注射液治疗，用量16-20ml加入200ml生量盐水中，静脉滴入，每日1次，10日为一个疗程，连用2-4疗程，除一般对症治疗外不用任何其它抗癌药，对照组采用常用化疗药物单用或联合使用，并给予对症、支持治疗。全部病例在治疗前后及治疗中监测白细胞、肝肾功能、心电图、观察胃肠道反应等。治疗结束后，评定疗效，比较两组的结果。
试验结果
1、疗效评定标准包括肿瘤客观疗效通用标准，0-4度疼痛分度法，Karnofaky体力状态评分法等。详见《临床试验方案》。
2、疗效分析2.1癌灶客观疗效分析全部病例中有可评价瘤灶者，在治疗组肺癌、胃癌、肝癌分别为71例、52例、28例，对照组分别为24例、27例及28例。分析结果见表1、2、3表1肺癌两组的客观疗效分析治疗组 对照组例数 ％ 例数％CR 79.9 312.5PR 34 47.911 45.8S25 35.2833.3P57.0 28.4有效率 57.8 58.3总例数 71 24两组相比，无明显差异P＞0.05表2胃癌两组的客观疗效分析治疗组对照组例数％ 例数 ％CR23.8 13.7PR21 40.410 37.0S 18 34.612 44.5P 11 21.2414.8有效率 42.2 40.7总例数 52 27两组相比，无明显差异P＞0.05
表3肺癌两组的客观疗效分析治疗组对照组例数 ％例数％CR - - - -PR 1032.28 28.6S1135.51035.7P1032.21035.7有效率 32.2 28.6总例数 3128两组相比，无明显差异P＞0.05从表1、2、3中可以看出肺癌治疗组有效率(CR+PR)57.8％，对照组有效率(CR+PR)58.3％，两组无明显差异。
胃癌治疗组有效率(PR)42.2％，对照组有效率(CR+PR)40.7％，两组无明显差异。
肝癌治疗组有效率(PR)32.2％，对照组效率(PR)28.6％，两组无明显差异。
三种癌的疗效比较，以肺癌最好，胃癌次之，肝癌再次之。
2.2癌性疼痛的治疗分析具有2度以上疼痛者，治疗组中肺癌、胃癌、肝癌分别为78例、41例及26例。对照组中分别为19例、21例及22例。经治疗后其总缓解率治疗组依次为93.0％、97.5％及100.0％。对照组依次为47.3％、28.6％及50.0％。治疗组与对照组比较有显著的差异P＜0.01。见表4.5.6表4肺癌两组治疗疼痛的疗效分析完全缓解 部分缓解 总缓解率例数———— ——例数 ％ 例数 ％ 例数 ％治疗组 78 55 70.5 16 22.5 71 93.0对照组 19 3 15.7 6 31.6 9 47.3两组相比差异显著P＜0.01
表5胃癌两组治疗疼痛的疗效分析完全缓解 部分缓解 总缓解率例数—— —— ——例数 ％ 例数 ％例数 ％治疗组4128 68.3 12 29.2 40 97.5对照组21--6 28.6 6 28.6两组相比差异显著P＜0.01表6肝癌两组治疗疼痛的疗效分析完全缓解 部分缓解总缓解率例数—— ————例数 ％ 例数 ％ 例数 ％治疗组2619 73.0 7 27.026 100.0对照组226 27.2 5 22.711 50.0两组相比差异显著P＜0.012.3体力状态观察结果全部病例在治疗前后均作了Karnofgky法评分，结果显示各治疗组均有不同程度的上升。而对照组则无明显的上升，见表7.8.9表7肺癌两组治疗前后Karnofgky评分结果例数 治疗前平均值 治疗后平均值 增值率(％)治疗组 105 62 74.019.4对照组 30 69 61.0-
表8胃癌两组治疗前后Karnofgky评分结果例数治疗前平均值 治疗后平均值增值率(％)治疗组 6054 7640.7对照组 3056 583.6表9肝癌两组治疗前后Karnofgky评分结果例数 治疗前平均值 治疗后平均值增值率(％)治疗组 3955 75 36.4对照组 3060 65 8.32.4毒付反应观察结果2.4.1对骨髓的影响肺癌治疗组105例中，治疗前有白细胞减少(4×109/L以下)者23例，占21.0％。治疗后减少至11例，占10.4％，提示无骨髓毒性。而在对照组30例中，治疗前白细胞均在4×109/L以上，治疗后白细胞低于4×109/L者12例，占到40.0％(12/30)提示有明显的骨髓毒性反应。
胃癌治疗组60例中，治疗前白细胞在4×109/L以下者4例，治疗后2例恢复正常，余无变化。对照组30例中治疗前白细胞均在正常范围内，治疗后有11例下降至4×109/L以下(11/30)，结果提示治疗组中无骨髓毒性，而对照组则有明显的骨髓毒性反应表现。
肝癌治疗组与对照组在治疗前白细胞均在正常范围内，治疗中及治疗后，治疗组中无明显变化，而对照组中有8例(8/30)白细胞下降至4×109/L以下，其中有2例降至3×109/L以下，治疗结束二周后，仍有4例低于正常值。说明治疗组无毒性表现而对照则有较明显的毒性反应。
2.4.2胃肠道反应肺癌在治疗组中治疗前无1例有恶心呕吐等症状者，治疗后多数食欲有改善。对照组治疗后有27例(27/30)出现了程度不等恶心呕吐，3例轻度腹泻(3/30)，胃肠道反应明显。
胃癌在治疗组60例中，治疗前有不同程度的恶心、呕吐者19例占31.6％，在治疗中及治疗后均有不同程度的好转，治疗后仅有6例仍有轻度恶心，较治疗前有明显下降。而对照组中治疗前有不同程度恶心呕吐的7例，占23.3％，(7/30)，在治疗中增至24例，占80.0％(24/30)治疗结束后仍有9例症状持续到1周以上，另有2例出现腹泻。说明治疗有明显的胃肠道反应。表10表10胃癌两组治疗前后及治疗中胃肠道反应比较治疗前 治疗中 治疗后总例数 ———— ——例数 ％例数 ％例数 ％治疗组 6019 31.6 17 28.3 6 10.0对照组 30723.3 24 80.0 9 30.0治疗结束后二组比较差异显著P＜0.01肝癌治疗组39例中，治疗前有轻度恶心、呕吐者9例(9/39)，经治疗后有7例消失，没有新出现者，而对照组30例中，有轻度恶心的6例，偶有呕吐的2例，偶有腹泻者3例，治疗中，这些病例的症状均有加重，另有14例新出现症状者，说明对照组有明显的胃肠道反应。
2.4.3肝肾功能及心电图变化在肺癌、胃癌、肝癌三个治疗组中，均未出现有肝肾功能及心电图的明显毒性反应。而对照中有个别病例曾出现轻度的毒性反应表现，经对症治疗后恢复。
讨论通过对复方苦参注射液治疗肺癌、胃癌及肝癌的临床观察研究，我们体会到复方苦参注射液有以下特点1、有比较好的临床效果，其客观有效率肺癌(CR+PR)为57.8％、胃癌(CR+PR)为42.2％，肝癌(PR)为32.2％，与对照组肺癌(CR+PR)为58.3％、胃癌(CR+PR)为40.7％、肝癌(PR)28.6％疗效相近(P＞0.05)是目前中药抗癌剂中较好的一具新药。
2、本药在抗癌的同时，又具有良好的缓解癌性疼痛的作用，其缓解率高达93-100％，完全缓解率为68.3-70.5％，与对照组比较，有显著的差别(P＜0.01)这是目前其它抗癌药所不具备的，为到2000年让癌症患者不痛提供了一个新药。
3、无明显毒副作用全部病例中未发现有任何明显毒副作用，且大部分病例在接受本制剂治疗后，患者的精神，睡眠、食欲等一般状态也随之好转，改善了患者的生存质量，因而本制剂可广泛的用于中晚期癌的治疗。
结论1、复方苦参注射液具有肯定的抗癌效应，其疗效与常用化疗药物相近。
2、除抗癌效应外，本制剂尚有良好的缓解癌性疼痛的作用，疼痛缓解率高，是目前其它抗癌药物所不能相比的。
3、无毒副作用，可广泛适应于中晚期癌症的治疗。
4、能改善患者的一般状况，提高患者生存质量。
实施例处方苦参1400克白土苓600克制法将以上二味药粉碎成粗粉，混匀，置渗漉缸中，加相当于药量6倍的1％醋酸浸清48小时，而后进行渗漉，收集漉液放出溶液，减压浓缩(75℃以下)至400ml，另器存放，药渣加6倍量注射用水，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至400ml，放冷，离心，上清液与酸浓缩液合并，调整至约1000ml。加乙醇沉淀2次，先使溶液醇含量达到65％，静置过夜，离心，上清液减压回收乙醇，浓缩至400ml，再加乙醇使含醇量为90％，同上处理，加注射用活性炭(160℃加热2小时，活化)适量，加热15分钟，不断振摇，放冷，滤过，20％NaOH调PH至7，冷置过夜，滤过，再调PH至11。同法处理，以20％醋酸调PH至5，同法处理，再以20％NaOH调PH至8；加注射用水调至1000ml，微孔薄膜抽滤，灌封每支2ml，灭菌100℃30分钟。
权利要求
1.一种复方苦参注射液，其特征在于制备该注射液的原料处方为苦参1000-1500克白土苓400-800克。
2.根据权利要求1所述的复方苦参注射液，其特征在于制备该注射液的原料处方为苦参1400克 白土苓600克。
3.根据权利要求1所述的复方苦参注射液，其特征在于该注射液是以下述方法制备而成将二味原料粉碎成粗粉，混匀，置渗漉缸中，加相当于药量3-8倍的0.5-3％醋酸浸渍30-50小时，而后进行渗漉，收集漉液，放出溶液，减压75℃以下浓缩至适量，另器存放，药渣加3-8倍量注射用水，煎煮2次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量，放冷，离心，上清液与酸浓缩液合并，调整至800-1200ml，加乙醇沉淀2次，先使溶液醇含量达到50-70％，静置过夜，离心，上清液减压回收乙醇，浓缩至300-600ml，再加乙醇使醇含量达80-95％，同上处理，加注射用活性炭适量，加热15分钟，不断振摇，放冷，滤过，用NaOH调PH至7，冷置过夜，滤过，再调PH至11，同法处理，以醋酸调PH至5，同法处理，再以NaOH调PH至8，加注射用水调至1000ml，微孔薄膜抽滤，灌封，灭菌。
4.根据权利要求3的复方苦参注射液，其特征在于浸渍原料所用的醋酸浓度为1％。
5.根据权利要求3的复方苦参注射液，其特征在于提取浓缩液两次醇沉时的醇含量分别为65％和90％。
全文摘要
本发明公开了一种复方苦参注射液,它是以苦参和白土苓为原料制备而成的注射剂,可用于抗肿癌,缓解癌性疼痛,止血,并且对肿瘤化疗药有增效解毒作用。
文档编号A61K9/08GK1171960SQ9711253
公开日1998年2月4日 申请日期1997年7月16日 优先权日1997年7月16日
发明者张志文, 张明远, 燕章文, 张明理, 周钟鸣 申请人:山西金晶药业有限公司