专利名称：邻位－取代的苯甲酰基胍、它的制法、应用及含它的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的苯甲酰基胍以及其制药上适合的盐，
其中R(1)是R(13)-SOm或R(14)R(15)N-SO2-；m是1或2；R(13)是C1-8-烷基，C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(16)、n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基和萘基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)相互独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(14)是氢、C1-8-烷基、C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基和萘基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(28)R(29)的取代基取代；
R(28)和R(29)相互独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(15)是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是3或5个亚甲基，其中的一个CH2-基团可以被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置换；取代基R(2)和R(3)中的一个是氢；取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)相互独立地是氢或甲基；g，h，i相同或不相同，是零、1、2、3或4；k是1、2、3或4；或取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-C(OH)R(33)R(34)；R(31)、R(33)和R(34)相同或不相同，是氢或C1-4-烷基或R(33)和R(34)共同是C3-6-环烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n是零或1；o是零、1或2；优选的是下述这些式I的化合物以及其制药上适合的盐，其中R(1)是R(13)-SO2-或R(14)R(15)N-SO2-；R(13)是C1-4-烷基，C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-CnH2n-R(16)，n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-6-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基和萘基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基取代基取代；
R(14)是氢、C1-4-烷基、C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基和萘基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的取代基取代；R(15)是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是4或5个亚甲基，其中一个CH2-基团可以被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置换；取代基R(2)和R(3)中的一个是氢；取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)相互独立地是氢或甲基；g.h.i相同或不相同，是零、1或2；k是1或2；或取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-C(OH)R(33)R(34)；R(33)和R(34)相同或不相同，是氢或C1-4-烷基或R(33)和R(34)共同是C3-6-环烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、CN或(CF2)o-CF3；o是零、1或2；特别优选的是下述这些式I的化合物以及其制上适合的盐，其中R(1)是R(13)-SO2-；R(13)是C1-4-烷基；取代基R(2)和R(3)中的一个是氢；取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-C(OH)(CH3)-CH2OH、-CH(CH3)-CH2OH或C(OH)(CH3)2；
R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、CN或-CF3；对于具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C-原子的杂芳基应理解为，它为由苯基或苯基衍生出的残基，在其中一个或多个CH-基团被N-置换和/或在其中至少有两个相邻的CH-基团(在形成一个五元芳香环的情况下)被S、NH或O置换，另外也可以在双环残基的缩合部位的一或两个原子(如在中氮茚基中的)是N-原子，作为具有1、2、3、4、5、6、7、8或9个C-原子的杂芳基，特别适合的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、对二氮萘基、喹唑啉基、肉啉基。
若取代基R(1)至R(4)中的一个含有一个或多个不对称中心，则这些既可以是S-也可以是R构型。化合物可以作为旋光的同分异构体，作为非对映体，作为外消旋物或者作为它们的混合物存在。
所描述的烷基既可以是直链的也可以是分支的。
此外，本发明还涉及式I化合物的一种制备方法，其特征在于，将式II的化合物与胍反应，
其中R(1)至R(4)具有上面所说明的意义，L是一个可亲核取代的离去基团。
活化了的式II的酸的衍生物，其中L是一个烷氧基、优选甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基；一个氮杂环，优选1-咪唑基，适合用已知的方法从基础的羧酰氯(式II，L＝Cl)得到，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式II，L＝OH)例如与亚硫酰(二)氯制出，除了式II(L＝Cl)的羧酰氯外，式II的其它活化的酸的衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸-衍生物(式II，L＝OH)制出，例如L＝OCH3的式II的甲酯用气态的HCl在甲醇中处理，式II的咪唑化物用碳酰二咪唑处理〔L＝1咪唑基，staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)〕，混合的酐11用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯化物在三乙胺存在下、在一个惰性溶剂中，也可以用二环己基碳二亚胺(DCC)或者用四氟硼酸O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲翁(“TOTU”)激活苯甲酸，〔21届欧洲肽学大会文集，peptide肽，1990，E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden编，1991〕。一系列的制备活化的式II的羧酸衍生物的适合方法在文献J.March，高等有机化学，第三版(John Wiley&Sons，1985)，350页中有说明。
活化了的式II的羧酸衍生物与胍转化是用已知的方法在一种质子或非质子极性的、但是惰性的有机溶剂中来完成。对此，在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍转化时，甲醇，异丙醇或THF在20℃至这些溶剂的沸点之间证明是适用的。在化合物II与非盐的胍的大多数转化中，适合在非质子的惰性溶剂如THF，二甲氧基乙烷，二氧杂环己烷中进行，并且在II与胍的转化中，水也可以在应用一种碱例如NaOH的情况下作为溶剂被利用。
当L＝Cl时，适合加入一种缚酸剂，例如以过量的胍的形式来结合氢卤酸。
一部分式II的基础苯甲酸衍生物是已知的，并且在文献上已有描述。未知的式II化合物可以根据文献上已知的方法来制备。所得到的苯甲酸可以根据上面所描述的方法变通方案中的一种转化为按本发明的化合物I。
在2-、3-、4-和5-位置的导入一些取代基是通过文献上已知的方法来完成，即芳基卤化物或芳基triflaten与例如有机锡烷，有机硼酸或有机硼烷或者有机铜化合物或有机锌化合物的钯介导的交叉偶合作用来完成。
苯甲酰基胍I一般为弱碱并可以结合酸形成盐，作为酸加成盐，所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物盐，特别是卤酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
化合物I是取代的酰基胍，由EP-OS EP-OS640 588 A1已经知道类似结构的苯甲酰基胍，然而这个化合物没有烷基磺酰基或烷基氨磺酰基，而这是按本发明化合物始终含有的。
EP-OS699也涉及了邻位-取代的苯甲酰基胍，可是这种化合物在取代基R(2)或R(3)没有按本发明的羟基。
较早的德国专利申请196 08 162.9(HOE96/F042)也建议了邻位-取代的苯甲酰基胍，但是这种化合物不含有烷基磺酰基。
按本发明的化合物与已知的化合物相比较，由于它在抑制Na+/H+-交换方面的高效力和有很好的水溶性而显得突出。
按本发明的化合物与已知的化合物同样没有不受欢迎的不利的促尿食盐排泄作用，而是有很好的抗心律失常特性，例如这种化合物用于一些疾病的治疗是很重要的，这种疾病是由于缺氧现象引发的。这种化合物由于它们的药理学特性特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药，用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它们还可以预防性的抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤，特别是在由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状况的防护作用，按本发明的式I化合物通过对细胞的Na+/H+交换机制的抑制，可以作为药物用于治疗所有通过局部缺血引起的急性或慢性损伤或者是由此引起的原发或继发疾病。这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理水浴中的处理与贮藏，并且也可以应用在将器官向受体移植的过程，这种化合物在进行血管成形术手术时例如在心脏和在周围血管同样是很有价值的，具有保护作用的药物。根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外按照本发明的式I化合物也适合用于休克状态的治疗，例如变态反应的，心原性的，(循环)血容量减少和细菌性的休克。
此外按照本发明的式I化合物通过它对于细胞增殖、例如对于成纤维细胞-细胞增殖和对于平滑血管肌细胞增殖的强大抑制作用而使它显得突出。因此考虑将式I化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病是由于原发或继发原因引起细胞增生所致，所以可以用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生和前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转运体(Na+/H+-交换剂)的有效抑制剂，这种Na+/H+-交换剂在许多疾病(特发性高血压，动脉样硬化，糖尿病等)中并且在这些细胞中。例如在红细胞，血小板或白细胞中也是升高的，测量很容易作到。因此依照本发明的化合物适合作为卓越的简单的科学工具，例如在它们的应用中作为诊断剂用于确定和区别商业区，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外式I化合物适合用于阻止高血压的发生，例如特发性高血压的预防性治疗。
此外发现，式I化合物对于血清脂蛋白表现出有利的影响。一般认为，对于动脉硬化的血管变化，特别是冠状动脉心脏病的产生，太高的血脂值，所谓的高脂蛋白血，是一个根本的危险因素。因此降低升高的血清-脂蛋白对于动脉粥样硬化的改变的预防和消退具有非常重要的意义。除了降低血清-总胆固醇之外，降低总胆固醇的特殊的致动脉粥样硬化的脂成分的部分，特别是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)具有特别的意义，因为这些脂成分是一个致动脉粥样化的危险因素。与此相反，高密度脂蛋白被认为有一个抗冠状动脉心脏病的保护作用。与此相应的降血脂药应该能够不仅是降低总胆固醇，而是特别是能够降低VLDL和LDL血清胆固醇成分。目前发现，式I化合基于它对于血清脂水平的影响而表示出有价值的治疗上可使用的特性。因而这个化合物明显降低升高的血清LDL和VLDL的浓度，例如LDL和VLDL浓度升高在过多食用富含胆固醇和脂肪的饮食或者在病理性的代谢改变例如遗传引起高脂血时是可观察到的。因此可以将按本发明的化合物使用于预防和消退动脉粥样硬化的改变，在其中，这种化合物可以排除原因性的危险因素。被视为这种的不仅是原发的高脂血，而且也是某种继发的高脂血，像它们例如在糖尿病中出现的那样。除此之外，式I化合物可以使由于代谢异常引起的梗塞明显减轻和特别是使梗塞范围及其严重程度明显减少。此外，式I化合物对于由于代谢异常引起的内皮损伤有一个有效的保护作用。由于式I化合物具有针对内皮的机能障碍综合症的血管保护作用，它是一种用于预防和治疗冠状动脉血管痉挛，动脉粥样化形成和动脉粥样硬化症，在心室肥大和扩张的心肌病以及血栓形成的疾病的很有价值的药物。
因此，所提到的化合物适合地用于制备一种治疗高胆固醇血的药物；用于制备一种预防形成动脉粥样化的药物；用于制备一种预防和治疗动脉粥样硬化症的药物，用于制备一种药物，用来预防和治疗由于胆固醇水平升高而引起的疾病， 用于制备一种药物，用来预防和治疗由于内皮机能障碍引起的疾病；用于制备一种药物来预防和治疗由于动脉粥样硬化诱发的血栓形成，用于制备一种药物来预防和治疗由于高胆固醇血一和内皮的机能障碍诱发的局部缺血的损伤和局部缺血后再灌注的损伤，用于制备一种药物来预防和治疗由于高胆固醇血和内皮的机能障碍诱发的心脏肥大和心肌病，用于制备一种药物来预防和治疗由于高胆固醇血和内皮的机能障碍诱发的冠状动脉血管痉挛和心肌梗塞，用于制备一种药物来治疗所列举的疾病并与降血压药物联合应用，优选的是与血管紧张素转化素酶(ACE)一抑制剂和血管紧张素一受体拮抗剂联合，式I的NHE-抑制剂与一个降血脂水平的有效物质结合，优选的是与一个HMG-COA(3-羟-3-甲戊二酰辅酶A)一还原酶抑制剂结合(例如Lovastatin或Pravastatin)，其中后者引起降血脂的作用，并因此加强了式I化合物的NHE-抑制剂的降血脂的特性，表明它是具有加强作用效果的和减少有效物质使用量的有利组合。
为了降低升高的血脂水平，需要给给作为新型药物的式I的钠-质子-交换-抑制剂，或钠-质子-交换-抑制剂与降血压的和/或有降血脂作用的药物的组合药物。
含有化合物I的药物可以经口、非经胃肠、经静脉内、直肠或者通过吸入法来使用，优先选用的方法取决于当时疾病的类型，对此，化合物I可以单独或者是与盖伦氏制药学的辅助材料一起来应用，这不仅适用于兽药中，而且也适用于人类医药中。
哪些辅助材料对于所要求的药物配方是适合的，这对于专家来说根据他们的专业知识是很熟悉的。除了溶剂，凝胶形成剂，栓剂基质，片剂辅助材料，和其它的生物活性物质载体外，还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，消泡剂，矫味剂，保藏剂，溶剂或染色剂。
对于经口使用形式，可以将活性化合物与对此适合的辅助物质如载体，稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的，酒精的或油质的溶液。作为惰性的载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。此药物可以配制成干燥的或者是潮湿的粒剂，作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，将活性化合物在所要求的情况下与对此常用的物质如溶液，乳化剂或者其它的辅助物质制成溶液，混悬液或者乳剂。作为溶剂可以考虑如水，生理盐水，或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾剂的给药形式的制剂适合采用在一种制药上无问题的溶剂中的式I有效物质的溶液，混悬液或乳剂，溶剂特别是如乙醇或者是水，或者是这些溶剂的混合物。
根据需要，制剂中还可以含有其它的制药学辅助材料，如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种制剂一般含有的有效物质浓度约为0.1至10、特别是约0.3至3重量％。
式I的有效物质的给药剂量和给药次数与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间有关；此外还与要治疗的疾病种类和程度以及与所治疗的哺乳类的性别，年龄，体重和个体敏感性有关。
对一个约75公斤重的病人，式I化合物的平均每天总剂量至少为0.001mg/kg体重，更可取的是0.01mg/kg体重，至最高为10mg/kg体重，最可取的是1mg/kg体重。在疾病的急性发作期，比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以给更高的剂量，并且首先必需多次给药，例如每天给四次药。特别是在静脉用药时，比如在监护病房中的一个梗塞病人，可以给至每天200mg是必需的。
缩写字表MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺RT室温EE乙酸乙酯(EtOAc)Smp 熔点THF 四氢呋喃eq. 当量实验部分制备苯甲酰基-胍(I)的一般规程变通方案(A)由苯甲酸(II，L＝OH)出发将1.0当量的式II的苯甲酸衍生物溶解或悬浮在无水的THF(5m/mmol)，然后与1.1当量的碳酰二咪唑混合。在室温下搅拌超过2小时，将5.0当量的胍加入到反应溶液中。搅拌过夜，在减压下(旋转蒸发器)蒸去THF，与水混合，用2N HCl调pH到6至7，滤出相应的苯甲酰基胍(式I)。这样得到的苯甲酰基胍可以通过用多水制的、甲醇制的或醚制的盐酸溶液或其它药理学上适合的酸转化为相应的盐。
变通方案B由苯甲酸-烷酯(II，L＝O-烷基)出发将1.0当量的式II的苯甲酸-烷酯以及5.0当量的胍(游离碱)溶解在异丙醇中或悬浮于THF中，加热至沸腾直至完全转化(薄层控制，典型的反应时间为2至5小时)。在减压下(旋转蒸发器)蒸去溶剂，吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3-溶液洗涤3次。在Na2SO4上使之干燥，将溶剂在真空中蒸去，在硅胶上用一个适合的洗脱剂例如EE/MeOH5∶1进行色层分离。
(成盐作用参照变通方案A)实施例12-氯-3-(1’-羟基-2’-丙基)-5-甲磺酰-苯甲酰基胍无色结晶熔点211℃(分解)合成途径a)2-氯-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯在5当量的三氟甲烷磺酸中通过用I当量的N-碘-琥珀酰亚胺在室温下24小时的Olab-碘化作用而得。
无色结晶熔点155-58℃b)2-氯-3-异丙烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-氯-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯在THF中在回流下通过用催化量的醋酸钯(II)和碘化铜(I)对1.5当量的异丙烯基氯化锌的交叉偶合作用，用水分离，用乙酸乙酯提取，随后在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)作柱色层分离。
无色的油状物MSM++H＝289c)2-氯-3-〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酸通过2-氯-3-异丙烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯在THF中在回流下与甲硼烷-THF-络合物作3小时的硼氢化反应而得。
无色结晶，熔点175-77℃d)2-氯-3-〔1’-羟基-2’-丙基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯在有碳酸钾存在下、在DHF中、在室温下通过c)与3当量的甲基碘3小时酯化作用而得。
淡黄色油状物， M++H＝307e)2-氯-3-〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酰基胍由d)根据一般规程，变通方案B而得实施例22-甲氧基-3-(1’-羟基-2’-丙基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基胍无色结晶，熔点179-80℃(分解)合成途径a)2-甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸由-2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯与10当量的甲醇钠在有氯化铜(II)存在下在甲醇中回流4小时。
淡黄色固体。
熔点190-92℃b)2-甲氧基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸由2-甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸通过与1当量N-碘-琥珀酰亚胺在5当量的三氟甲磺酸中在室温下24小时的Olah-碘化作用而得。
无色结晶，熔点205-07℃c)2-甲氧基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由b)通过与过剩的氯化氢在甲醇中在室温下24小时的酯化作用，然后用水分离。
无色固体，熔点140℃d)2-甲氧基-3-异丙烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-甲氧基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯按照方法1b)制得无色油状物M++H＝285e)2-甲氧基-3-〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酸由d)按照方法1c)制得。
无色固体，无定形的， M++H＝289f)2-甲氧基-3-〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯在碳酸钾存在下在DMF中在室温下通过与3当量的甲基碘酯化3小时，用水分离。
淡黄色油状物，M++H＝303g)2-甲氧基-3-〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酰基胍由2f)按照一般规程，变通方案B制得。
实施例32-甲基-3-(1’-羟基-2’-丙基)-5-甲磺酰基-苯甲酰基胍无色结晶，熔点208-09℃(分解)。
合成途径a)2-甲基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯通过与2当量甲基氯化锌在THF/DMF中、在回流下、在有催化量的醋酸钯(II)、三苯基膦和碘化铜(I)存在下的交叉偶合作用，用水分离，用乙酸乙酯提取，随后在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)进行柱色层分离而得。
无色结晶熔点95-96℃b)2-甲基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-甲基-5-甲基-磺酰基-苯甲酸甲酯通过与1当量的N-碘-琥珀酰亚胺在5当量的三氟甲烷磺酸中在室温下24小时的Olah-碘化作用而得。
无色结晶，熔点137-38℃c)2-甲基-3-异丙基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯由2-甲基-3-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯通过与1.5当量异丙烯基氯化锌在THF中，在回流下，在有催化量的醋酸钯(II)、三苯膦帮碘化铜(I)存在下的交叉偶合作用，用水分离，用乙酸乙酯提取，随后在硅胶上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)进行柱色层分离而得。
无色油状物 M++H＝269d)2-甲基-3〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酸通过2-甲基-3-异丙烯基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯与甲硼烷-THF-络合物在THF中在回流下3小时的硼氢化反应而得。
无定形固体， M++H＝273e)2-甲基-3-〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯通过用3当量的甲基碘在有碳酸钾存在下、在DMF中、在室温3小时的酯化作用，用水分离而得。
淡黄色油状物 M++H＝287f)2-甲基-3-〔1’-羟基-2’-丙基〕-5-甲磺酰基-苯甲酰基胍由e)根据一般规程，变通方案B而得。
药理学数据家兔红细胞Na+/H+-交换剂的抑制给白色新西兰家兔(Ivanovas)喂一种含有2％胆固醇的标准饮食六周时间，以激活Na+/H+-交换，并且这样可以用火焰光谱分析法来测定通过Na+/H+-交换Na+进入红细胞的流入量。血液由耳动脉采取，并且通过25IE钾-肝素来抗凝。每一个样品的一部分用来通过离心测定2次血细胞比容。每次为100μl的等分试样用于测量红细胞Na+的起始含量。
为了测定对氨氯一敏感的钠-流入量，将每个血样100μl在每次为5ml的一种高渗透压的盐-蔗糖-介质中(mmol/l140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20-三-羟甲基-氨基甲烷)在pH7.4和37℃下孵育。然后将红细胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤三次，并在2.0ml蒸馏水中使之溶血。用火焰光谱分析来测定红细胞内的钠含量。
Na+-净流入量由红细胞的钠-起始含量和孵育后的红细胞钠含量之差来计算。氨氯抑制的钠-流入量是由红细胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/l孵育后的红细胞钠含量之差得出。按本发明的化合物也用这种方法处理。
结果Na+/H+-交换剂的抑制所有实施例的化合物均显示出IC50-值小于10μmol。
权利要求
1.式I的苯甲酰基胍及其制药上适合的盐，
其中R(1)是R(13)-SOm或R(14)R(15)N-SO2-；m是1或2；R(13)是C1-8-烷基、C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(16)n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基或萘基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；R(25)和R(26)相互独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(14)是氢、C1-8-烷基、C1-8-全氟烷基、C3-8-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基和萘基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互独立地是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；R(15)是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是4或5个亚甲基，其中的一个CH2-基团可以通过O、S、NH、N-CH3或N-苄基置换；取代基R(2)和R(3)中的一个是氢；取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)是相互独立的氢或甲基；g，h，i相同或不相同，是零、1、2、3或4；k是1、2、3或4；或取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-C(OH)R(33)R(34)；R(31)、R(33)和R(34)相同或不相同，是氢或C1-4-烷基；或R(33)和R(34)共同是C3-6-环烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN、-(CH2)n-(CF2)o-CF3；n是零或1；o是零、1或2。
2.按权利要求1的式I化合物，其中R(1)是R(13)-SO2-或R(14)R(15)N-SO2-；R(13)是C1-4-烷基、C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-Cn-H2n-R(16)n是零、1、2、3或4；R(16)是C3-6-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基和萘基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的取代基取代；R(14)是氢、C1-4-烷基、C1-4-全氟烷基、C3-4-烯基或-CnH2n-R(27)，n是零、1、2、3或4；R(27)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，其中苯基、联苯基和萘基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的取代基取代；R(15)是氢、C1-4-烷基或C1-4-全氟烷基；或R(14)和R(15)共同是4或5个亚甲基，其中一个CH2-基团可以通过O、S、NH、N-CH3或N-苄基置换；取代基R(2)和R(3)中的一个是氢；取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-CHR(30)R(31)；R(30)是-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；R(24)和R(32)相互独立地是氢或甲基；g，h，i相同或不相同，是零、1或2；k是1或2；或取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-C(OH)R(33)R(34)；R(33)和R(34)相同或不相同，是氢或C1-4-烷基或R(33)和R(34)共同是C3-6-环烷基；或R(33)是-CH2OH；R(4)是C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、CN或(CF2)o-CF3；o是零、1或2。
3.按权利要求1或2的式I化合物，其中R(1)是R(13)-SO2；R(13)是C1-4-烷基；取代基R(2)和R(3)中的一个是氢；取代基R(2)和R(3)中的另外一个是-C(OH)(CH3)-CH2OH，CH(CH3)-CH2OH或C(OH)(CH3)2；R(4)是C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，F、Cl、CN或-CF3。
4.按权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物与胍反应
其中R(1)至R(4)具有在权利要求1中所说明的意义，L是一个容易亲核取代的离去基团。
5.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防由于局部缺血状态引起的疾病的药物。
6.治疗或预防由于局部缺血状态引起的疾病的方法，其特征在于，将按权利要求1的化合物I的一个有效剂量与常用的辅助剂混合，并以一种适合的给药形式给药。
7.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防心肌梗塞和心律失常的药物。
8.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防心绞痛的药物。
9.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
10.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
11.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防外周器官和四肢局部缺血状态的药物。
12.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗休克状态的药物。
13.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种在外科手术和器官移植时使用的药物。
14.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种为外科手术保存和贮藏移植物的药物。
15.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种用来治疗一些疾病的药物，在这些疾病中由于原发或继发的原因产生细胞增生，因此这种药物可以用来作为抗粥样动脉硬化，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维化病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，前列腺增生。
16.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种科学工具药，应用于对Na+/H+-交换剂的抑制，对高血压和增生疾病的诊断。
17.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防脂肪代谢紊乱的药物。
18.药物，含有有效剂量的一种按权利要求1至3中一项或多项的化合物I。
全文摘要
式Ⅰ的苯甲酰基胍其中R(1)至R(4)具有在权利要求中所说明的意义,是很有价值的带有心脏保护成分的抗心律失常药,并且也应用于预防局部缺血诱发的损伤,特别是在由于局部缺血引起的心律失常的发生。它们由于对细胞Na
文档编号A61K31/155GK1169987SQ9711380
公开日1998年1月14日 申请日期1997年6月16日 优先权日1996年6月18日
发明者A·维彻特, J·布伦德尔, H·W·克里曼, H·J·兰格, J·R·施瓦克, U·阿尔布斯, W·舒尔茨 申请人:赫彻斯特股份公司