专利名称：N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方法。
背景技术：
N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺，分子式C15H14C1N02,分子量275.7, CAS号码41859-57-8,英文名N-(4-Chlorobenzoyl)-tyramine,其 结构如式(I)所示
它是一种重要的化学中间体，在医药和化学合成领域具有十分广 泛的用途。
现有技术一步合成N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的方法， 一般采用酪胺 (4-羟基苯乙胺)为起始原料，与4-氯苯曱酰氯进行反应，反应方程式 如下
关于此^^线，目前已/>布的文献如下
l.英国专利GB 2,021,575,公布日期1979年12月5日，名称: a-[4-(4-氯苯曱酰基)氨基乙基苯氧基]-异丁酸的制备过程(Processfor the preparation of oc
一[4隱(4-chlorobenzoyl)aminoethylphenoxy]-isobutyric acid)， 公布的反应 过程如下以酪胺(4-羟基苯乙胺)为起始原料，在水，碱(NaOH), 曱醇和活性炭存在下与4-氯苯曱酰氯发生酰化反应，得N-(4-氯苯曱 酰)酪胺。此路线存在的问题为制备N-(4-氯苯曱酰)酪胺的操作繁 瑣、工艺复杂(先加入NaOH和活性炭，后加入曱醇)，且产率较低 (只有5.6%)。
2. 欧洲专利EP 582,441,公布日期1994年2月9日，名称酪 胺书亍生物的制备过禾呈(Process for the preparation of tyramine derivatives)，反应过程如下以酪胺(4-羟基苯乙胺)为起始原料，在 水，碱(碳酸氢钾)和有机溶剂(如乙酸乙酯)的存在下与4-氯苯曱 酰氯发生酰化反应，得N-(4-氯苯曱酰)酪胺。
3. 文献N-对羟基苯乙基-4-氯苯曱酰胺的合成工艺研究(化学 世界，吴洁，倪沛洲，42(5), 276; 2001 )中所述路线与专利GB 2,021,575 的路线一致，所不同的地方是用95%的乙醇代替了曱醇。
4. 文献 一步法合成N-对羟基苯乙基-4-氯苯曱酰胺(精细化工中 间体，吴洁，33(6), 38-39; 2003),在反应过程中使用石友酸氩钠和丙 酮。
以上路线和反应存在的缺点为用于合成目标产物的物料4-氯苯 曱酰氯较难获得4-氯苯曱酰氯成本较高，若使用常规方法制备，在 反应过程中必须用到氯化亚砜，但氯化亚砜(SOCl2)为酰氯化试剂， 腐蚀严重，对环境污染大，对设备要求高；而且氯化亚砜为联合国规 定的严格控制的化学武器，因而，运输和使用必须严格控制，反应设 备密封性要求高，投资也较大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种N-(4-氯苯曱
酰基)-酪胺全新的化学合成方法，其工艺合理、操作筒便、生产安全 可靠、生产原料简单易得、反应收率高、生产成本低。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下 一种结构如式(I)所示的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方法，
是以结构如式(n)所示的酪胺和结构如式(m)所示的对氯苯曱酸为原
料进行反应得到所述N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺，其反应方程式可以表示 为
(ii) (hi) (i)
优选的方案为以所述酪胺和所述对氯苯曱酸为原料，在催化剂 的作用下，在有机溶剂中充分反应，制得所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺。
下面对上述技术方案作进一步说明。
本发明所述的有机溶剂优选自下列之一二曱苯、曱苯，最优选 二曱苯，加入二曱苯，使得反应沸点升高，温度升高，反应容易进行。
本发明在反应体系中加入催化剂，以使得反应速率升高，反应时 间缩短，所述催化剂推荐选自下列之一硼酸、偏硼酸、4-氯苯硼酸、 (2-乙酰氨基苯基)硼酸，优选为硼酸或偏硼酸。
进一步，所述的反应推荐在回流温度下进行。
所述的反应时间推荐为8~12小时，更优选9 10小时。
6再进一步，本发明推荐所述酪胺和所述对氯苯曱酸的投料摩尔比
为1: 1 1.3。
所述的有机溶剂的质量用量一般为所述酪胺质量的8 12倍。 所述的催化剂的质量用量推荐为所述酪胺质量的9% 12%。 更进一步，本发明在充分反应后得到反应混合物，回收溶剂后得
到产物，优选在所得产物中加入醇进行纯化处理以得到纯度更高的
N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺产品。
上述纯化处理使用的醇可选自下列 一种或两种以上任意比例的
组合乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；推荐使用乙醇。
所述的纯化处理具体可以采用如下方法往回收溶剂后得到的产
物中加入醇，加热回流打浆1 2小时，冷却抽滤，干燥，得到N-(4-
氯苯曱酰基)-酪胺产品。
本发明与现有技术相比，其所用的原料廉价易得(革除了使用氯
化亚砜制得的原料)，根本上消除了传统工艺安全隐患大、三废污染
严重等问题，并使得生产成本降低；同时本发明操作简单安全，工艺
条件合理，反应收率高，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但本发 明的保护范围不限于此 实施例1
在1000ml装有分水器的干净的亚口烧瓶中，加入50g酪胺，5g 硼酸，58g对氯苯曱酸，二曱苯460ml，搅拌加热回流带水9.5小时； 减压蒸馏二甲苯；加入乙醇75ml，加热回流打浆1小时；冷却抽滤；干燥，得到目标产物95.3g,收率95.1%。 实施例2
在1000ml装有分水器的干净的皿口烧瓶中，加入40g酪胺，4g 偏硼酸，50g对氯苯曱酸，二曱苯460ml，搅拌加热回流带水8小时； 减压蒸馏二曱苯；加入乙醇75ml,加热回流打浆1小时；冷却抽滤； 干燥，得到目标产物74.9g,收率93.4%。
实施例3
在1000ml装有分水器的干净的皿口烧瓶中，加入30g酪胺，3g 硼酸，41g对氯苯曱酸，二曱苯420ml，搅拌加热回流带水12小时； 减压蒸馏二曱苯；加入乙醇75ml，加热回流打浆1小时；冷却抽滤； 干燥，得到目标产物56.9g，收率94.7%。
实施例4
在1000ml装有分水器的干净的亚口烧^f瓦中，加入50g酪胺，4.5g 硼酸，58g对氯苯曱酸，曱苯500ml，搅拌加热回流带水10小时；减 压蒸馏二曱苯；加入正丙醇100ml,加热回流打浆1小时；冷却抽滤； 干燥，得到目标产物90.5g，收率90.8%。
实施例5
在1000ml装有分水器的干净的皿口烧瓶中，加入40g酪胺，4g 4-氯苯硼酸，50g对氯苯曱酸，二曱苯460ml，搅拌加热回流带水8小 时；减压蒸馏二曱苯；加入异丁醇100ml,加热回流打浆1.5小时；冷却抽滤；干燥，得到目标产物71.1g,收率89.7%。 实施例6
在1000ml装有分水器的干净的皿口烧瓶中，加入30g酪胺，3.5g (2-乙酰氨基苯基)硼酸，41g对氯苯曱酸，二曱苯450ml，搅拌加 热回流带水12小时；减压蒸馏二曱苯；加入异丙醇100ml,加热回 流打浆2小时；冷却抽滤；干燥，得到目标产物50.7g,收率88.3%。
综上所述，本发明的N- (4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成工艺 合理、操作简便、生产安全可靠、生产原料简单易得、反应收率高、 生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
需要说明的是，在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为 参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以 上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发
而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围 内。
权利要求
1、一种结构如式(I)所示的N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的化学合成方法，其特征在于所述合成方法是以结构如式(II)所示的酪胺和结构如式(III)所示的对氯苯甲酸为原料进行反应得到所述N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺；
2、 如权利要求1所述的N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的化学合成方法，其 特征在于所述合成方法是以所述酪胺和所述对氯苯曱酸为原料，在催 化剂的作用下，在有机溶剂中充分反应，制得所述的N-(4-氯苯曱酰 基)-酪胺。
3、 如权利要求2所述的N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的化学合成方法，其 特征在于所述催化剂选自下列之一硼酸、偏硼酸、4-氯苯硼酸、(2-乙酰氨基苯基)硼酸。
4、 如权利要求2所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方法，其 特征在于所述有机溶剂为二曱苯或甲苯。
5、 如权利要求2所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方法，其 特征在于所述反应在回流温度下进行8 12小时。
6、 如权利要求1~5之一所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方 法，其特征在于所述酪胺和所述对氯苯曱酸的招:料摩尔比为1: 1 1.3。
7、 如权利要求2 5之一所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方 法，其特征在于所述催化剂的质量用量为所述酪胺质量的9% 12%。
8、 如权利要求2~5之一所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方 法，其特征在于所述有机溶剂的质量用量为所述酪胺质量的8 12倍。
9、 如权利要求1~5之一所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方 法，其特征在于充分反应后得到反应混合物，反应混合物回收溶剂后 得到的产物中加入醇进行纯化处理以得到纯度更高的N-(4-氯苯曱酰 基)-酪胺产品，所述的醇选自下列 一种或两种以上任意比例的组合 乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。
10、 如权利要求9所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化学合成方法，其 特征在于所述的纯化处理具体采用如下方法往回收溶剂后得到的产 物中加入醇，加热回流打浆1 2小时，冷却抽滤，干燥，得到N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺产品。
全文摘要
本发明公开了一种结构如式(I)所示的N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的化学合成方法，该方法是以结构如式(II)所示的酪胺和结构如式(III)所示的对氯苯甲酸为原料进行充分反应得到所述N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺。本发明与现有技术相比，其所用的原料廉价易得(革除了使用氯化亚砜制得的原料)，根本上消除了传统工艺安全隐患大、三废污染严重等问题，并使得生产成本降低；同时本发明操作简单安全，工艺条件合理，反应收率高，具有较大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07C233/00GK101445467SQ20081016374
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者周志敏, 张美君, 邬卫国, 陈晓艳 申请人:浙江九洲药业股份有限公司