专利名称：新降压药－昆布氨酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新降压药-昆布氨酸的制备方法。
高血压及心血管病，是目前世界各国患病死亡率最高的疾病，严重危害人们的健康，每年约有1200万人死于非命。然而当今世界上生产的降压药，不论其中枢性降压药、神经节阻断降压药，还是阻断β受体降压药、直接扩张血管降压药等等，在降压的同时，都伴有一些不良毒副作用，因此研究无毒性或毒性小、不良反应少的降血压高效药势在必行。又关于昆布的应用，我国宋朝《嘉佑本草》载明，昆布出东海水石之上，有疗风(高血压)及下水之功效。经查世界各国药典只有中国药典在中药部将昆布生药收载入典，但其用途及其中的昆布氨酸均未提出。海带中含有18余种氨基酸，昆布氨酸是其中一种，直接分离提取，因含量太低，难以形成产品。作为降血压、降血脂药来应用尚无从查究，发明人历经多年的潜心研究，发现昆布氨酸有不可多得的良好药理价值。
本发明为提高人们的健康素质、减少高血压病人，提供一种既可治疗又可防治高血压、不良反应少的一种新降压药-昆布氨酸及其制备方法。
本发明的另一目的是为提高昆布氨酸的化学合成得率。
本发明采用生物工程方法制得的纯2.6-二氨基己酸作为化学合成的主要原料，在水溶液中加20％NaOH碱溶液调节PH=9，在加入碳酸铜并充分搅拌，使铜与2.6-二氨基己酸在其α氨基位上与铜螯合，进而选取硫酸二甲脂(Me)2SO4及20％NaOH交替滴加进行三甲基化反应，然后过滤除杂质，在通风橱中通入硫化氢，形成硫化铜沉淀，去除铜离子，之后进一步浓缩结晶干燥即得。
本发明的具体合成方法和步骤如下A．选用纯2.6-二氨基己酸1300～1700g放入反应罐中，加蒸溜水17000～21000ml使其完全溶解，再加已配制好的20％NaOH碱溶液，调节PH=9～10，作为备好物料(Ⅰ)。B．将6008碳酸铜倒入上述反应罐中进行搅拌，保持50℃左右的温度，使铜与2.6-二氨基己酸在其α基上与铜螯合，生成天蓝色的络合物(Ⅱ)，并进行过滤。此时液体呈天蓝色表示螯合完全。本反应步骤旨在保护α位上的氨基不起烃化作用，之后在ε位上氨基进行三甲基烃化反应。技术上保证充分搅拌，以免络合不完全影响得率。C．交替滴加硫酸二甲脂2200～2800ml溶液和20％NaOH，并随时保持PH=8～9，边滴加边搅拌使之滴加均匀，滴加完毕再搅拌约1小时，直至反应完毕生成(Ⅲ)，然后放液过滤，得透明微黄液体。反应中还应保持温度在50℃左右，若温度升至55℃以上，应以自来水降温，以获取较高得率。D．在通风橱中，避免阳光下进行操作，通入硫化氢气体至上述溶液(Ⅲ)中，使螯合铜与硫起反应，去除其中的铜离子，生成黑色硫化铜沉淀，反应毕，过滤即可得无色透明或淡黄色昆布氨酸液体，再除去沉淀的硫化铜，即可获得纯度较高的昆布氨酸溶液(Ⅳ)。E．将上述透明液浓缩结晶，即将上述昆布氨酸溶液Ⅳ过滤液放入减压抽气塘瓷罐中进行减压抽气，使真空度达到700mm/kg，并控制好温度在50～60℃，加热浓缩至粘稠状，放至室温再加入1.5倍体积的无水乙醇，放入冰箱中24小时，即有结晶析出，再用离心机甩水，之后放入鼓风干燥箱中，控制温度在65℃以下约5小时即可烘干作为药用。其中回收乙醇可反复利用或回收部分昆布氨酸，使其得率高达85％左右。
上述碳酸铜中的二价铜离子也可用其它二价金属离子替带螯合。
实际可按以上各种配料组分放样，为了保证产品质量和较高得率，在生产过程中应注意连续生产，尽量缩短生产周期，避免因停电等原因使反应搁置。在浓缩时要控制好真空度和温度，真空度过低、温度升高会影响质量或色泽。
上述昆布氨酸的化学合成步骤和方程式如下
化学结构式为C9H20N2O2，分子量为188.22。虽为季氨结构，其分子极性强，亲脂性较差，但分子结构的羧基和氨基能形成分子内盐，提高了对细胞膜的渗透性，其半衰17.05±5.04小时，生物利用度为81.67％，易溶于水，吸收较完全，因此，本药口服给药吸收良好。用氚标记的昆布氨酸在N-甲基上也证明了，本昆布氨酸的吸收、分布、排泄及口服吸收良好的药代动力学效果。
综上所述，本发明提供的化学合成方法制得的新型降压药，通过理论实验，临床治疗，不仅降血压，而且还有防止动脉粥样硬化，降低胆固醇的作用，既治标，又治本，防治结合，又无毒性(LD50=9.338/kg)，不良反应甚少，又其合成工艺合理，得率高，加之制备的主要原材料2.6-二氨基己酸可用生物工程大量制得，因此成本低，是一种极有价值开发的，安全可靠的多功能理想药物-高血压病的克星。
权利要求
1．本发明涉及一种新降压药-昆布氨酸的制备方法。其特征在于化学合成方法如下A．选用纯2.6-二氨基己酸1300～1700g放入反应罐中，加蒸溜水17000～21000ml使其完全溶解，再加20％NaOH碱溶液，调节PH=9～10，作为备好物料(1)，B．将600g碳酸铜倒入上述反应罐中进行搅拌，保持50℃左右的温度，使铜与2.6-二氨基己酸在其a基上与铜螯合，生成天蓝色的螯合物(Ⅱ)，C．交替滴加硫酸二甲脂2200～2800ml溶液和20％NaOH，并随时保持温度50℃左右，PH=8～9，边滴加边搅拌使之滴加均匀，滴加完毕再搅拌约1小时，直至反应完毕生成(Ⅲ)，然后放液过滤，得透明微黄液体，D．在通风橱中通入硫化氢，去除铜离子，生成黑色硫化铜沉淀，反应毕，再过滤得无色透明或淡黄色昆布氨酸液体，再除去硫化铜，即得纯度较高的昆布氨酸溶液(Ⅳ)，E．将上述昆布氨酸透明液浓缩、结晶，再用离心机甩水后放入干燥箱中，控制温度在65℃以下约5小时烘干即得。按以上各配料组分放样也可得昆布氨酸，其化学结构式为C9H20N2O2，化学合成方程式如下
2．根据权利要求1所述的方法，其特征在于上述碳酸铜中的二价铜离子可以用其它二价金属离子替代螯合。
全文摘要
一种新降压药—昆布氨酸的制备方法。选用纯2.6－二氨基己酸,碳酸铜,硫酸二甲酯及20%NaOH碱溶液诸组分按照一定的合成工艺制成较高得率的昆布氨酸,不仅降血压,而且还有防止动脉粥样硬化,降低胆固醇的作用,标本兼治,防治结合,几乎无毒性(LD
文档编号A61K31/185GK1220257SQ97123269
公开日1999年6月23日 申请日期1997年12月18日 优先权日1997年12月18日
发明者孙世锡 申请人:孙世锡