专利名称：含有噁二唑环的磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有噁二唑环的磺酰胺衍生物和含有这类衍生物的金属蛋白酶抑制剂。
背景技术：
细胞外基质由胶原、纤维结合素、昆布氨酸(laminin)和蛋白多糖等组成，它具有支持组织的功能，并且在细胞的繁殖、分化和粘连等过程中起作用。金属蛋白酶，即活性中心有金属离子的蛋白酶，尤其基质金属蛋白酶(MMP)与细胞外基质的退化有关。已有报导称从MMP-1到MMP-23的许多类型MMP，系通常生理条件下组织等生长和重建用的酶。然而，另据报导，涉及组织破坏和纤维化的各种类型的疾病(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、角膜溃疡、牙周炎、肿瘤转移和侵入，以及病毒感染(HIV感染))的进程与上述酶的表现形式或活性提高有关。许多MMP抑制剂往往对TNF-α的产生具有抑制作用。
含有噁二唑环骨架的MMP抑制剂在WO 99/04780中已有描述。
与本发明化合物侧链有类似侧链、并具有MMP抑制作用的化合物在WO 97/27174等文献中已有描述。
发明公开内容对MMP该活性的抑制，被认为有助于改善和预防由此活性引起的、或与其有关的上述疾病。因此，人们一直希望开发MMP抑制剂。
在上述情况下，本发明的发明者们发现某些含有噁二唑环的磺酰胺衍生物具有抑制MMP的有效活性。
本发明涉及I)式(I)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1和R2各自独立地是氢原子、视需要取代的低级烷基、视需要取代的芳基、视需要取代的芳烷基、视需要取代的杂芳基或视需要取代的杂芳基烷基；R3是视需要取代的低级烷基、视需要取代的环烷基、低级烷氧基、视需要取代的芳基、视需要取代的芳烷基、视需要取代的杂芳基、视需要取代的杂芳基烷基、视需要取代的非芳族杂环基、无取代或取代的氨基，或卤素；X是-CH＝CH-、-O-，或-S-；以及Y是-NHOH-、羟基或低级烷氧基。
更具体说，本发明涉及下面II)～XX)各项。
II)式(II)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 R1、R2、X和Y如I)中所定义；R4是氢原子、视需要取代的低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、无取代或取代的氨基、无取代或取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、视需要取代的芳基、视需要取代的杂芳基、视需要取代的非芳族杂环基、视需要取代的芳烷基、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基或视需要取代的酰脲；以及Z是-CH＝CH-、-O-或-S-。
III)式(III)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2、X和Y如I)中所定义；以及R5是视需要取代的烷基、视需要取代的芳烷基、视需要取代的杂芳基烷基、低级烷氧基、无取代或取代的氨基或卤素优选的化合物是其中X是-CH＝CH-或-S-；R5是视需要取代的烷基或视需要取代的芳烷基；R1是视需要取代的低级烷基、视需要取代的芳烷基或视需要取代的杂芳基烷基；R2是氢原子；Y是羟基的化合物。
IV)I)～III)中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中Z和X各自独立地是-CH＝CH-或-S-，V)式IV)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如I)中所定义，而R4如II)中所定义。
VI)式V)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如I)中所定义，而R4如II)中所定义。
VII)式(VI)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如I)中所定义，而R4如II)中所定义。
VIII)式(VII)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如I)中所定义，而R4如II)中所定义。
IX)I)至VIII)中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是羟基。
X)I)至IX)中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中R2是氢原子。
XI)I)至X)中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1是氢原子、视需要取代的低级烷基、视需要取代的芳烷基或视需要取代的杂芳基烷基。
XII)I)至XI)中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1是氢原子、甲基、异丙基、异丁基、正丁基、2-甲硫基乙基、苯甲基或吲哚-3-基甲基。
XIII)含有I)至XII)中任何一项的化合物的药物组合物。
XIV)用于抑制金属蛋白酶的组合物，其中含有I)至XII)中任何一项的化合物。
XV)用于抑制基质金属蛋白酶的组合物，其中含有I)至XII)中任何一项的化合物。
XVI)用于治疗或预防癌症的组合物，该组合物含有I)～XII)中任何一项的化合物。
XVII)用于治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有I)～XII)中任何一项的化合物。
XVIII)用于治疗或预防骨关节炎的组合物，该组合物含有I)～XII)中任何一项的化合物。
XIX)用于治疗或预防心机能不全的组合物，该组合物含有I)～XII)中任何一项的化合物。
XX)用于治疗或预防类风湿性关节炎的组合物，该组合物含有I)～XII)中任何一项的化合物。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“低级烷基”是指含1～8个碳原子的直链或支化链的一价烃基。这种烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基和正辛基等。C1～C6烷基是优选的，C1～C3烷基是更优选的。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“链烯基”是指含2～8个碳原子和至少1个双键的直链或支化链的一价烃基。这种链烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、异戊烯基和各种丁烯基异构体等。C2～C6的链烯基是优选的，C2～C4的链烯基是更优选的。
本说明书中使用的术语“低级炔基”是指含2～8个碳原子和至少1个三键的直链或支化链的一价烃基。炔基可以含有双键。炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基和7-辛炔基等。C2～C6的炔基是优选的。C2～C4的炔基是更优选的。
本说明书中使用的术语“环烷基”包括含3～8个碳原子的环烷基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。C3～C6的环烷基是优选的。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”包括单环或稠环芳香族烃基。其例子包括苯基、1-萘基、2-萘基和蒽基等。
本文使用的术语“芳烷基”是指在任何可能的位置上被上述“芳基”取代的上述“低级烷基”。芳烷基的例子是苄基、苯乙基(例如2-苯基乙基等)、苯丙基(例如3-苯基丙基等)、萘甲基(例如1-萘甲基和2-萘甲基等)、蒽甲基(例如9-蒽甲基等)，以及类似的基团。苄基和苯乙基是优选的。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”包括5～6元芳族杂环基，环中含有1个或多个选自氧、硫和氮原子的杂原子，并可以在任何可能的位置与环烷基、芳基、非芳族杂环基以及其它杂芳基稠合。杂芳基的例子有吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、中氮茚基(例如2-中氮茚基、6-中氮茚基)、异吲哚基(例如2-异吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、嘌呤基(例如8-嘌呤基)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹啉基(例如3-喹啉基、5-喹啉基)、2，3-二氮杂萘基(例如1-(2，3-二氨杂萘基))、1，5-二氮杂萘基(例如2-(1，5-二氮杂萘基))、quinolanyl(2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、喋啶基(例如2-喋啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、3-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(例如3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(例如3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)和苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)等。
作为R1的“杂芳基”，优选吲哚、咪唑和苯并噻唑。
作为R2的“杂芳基”，优选噻吩基、呋喃基和吡啶基。
作为R3的“杂芳基”，优选噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡咯基。更优选呋喃基。
本文使用的术语“杂芳基烷基”包括在任何可能的位置上被上述“杂芳基”取代的上述“低级烷基”。杂芳基烷基的例子是噻唑甲基(例如4-噻唑甲基)、噻唑乙基(例如2-(噻唑-5-基)乙基)、苯并噻唑甲基(例如(苯并噻唑-2-基)甲基)、吲哚甲基(例如吲哚-3-基甲基)、咪唑甲基(例如4-咪唑甲基)、吲唑甲基(例如1-吲唑甲基)、苯并三唑甲基(例如1-苯并三唑甲基)、苯并喹啉甲基(例如2-苯并喹啉甲基)、苯并咪唑甲基(例如2-苯并咪唑甲基)和吡啶甲基(例如4-吡啶甲基)等。
作为R1的“杂芳基烷基”，优选吲哚-3-基甲基和咪唑-5-基甲基。
作为R2的“杂芳基”，优选2-噻吩基、2-呋喃基和3-吡啶基。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“非芳族杂环基”包括5～7元非芳族环，环中含有1个或多个选自氧、硫和氮原子的杂原子，以及由2个或更多个非芳族环形成的稠环。非芳族杂环基的例子是吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如咪唑啉基)、吡唑烷基(例如1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如吡唑啉基)、哌啶基(例如哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、吲哚基(indolynyl，例如1-吲哚基)、异二氢氮(杂)茚基(例如异二氢氮(杂)茚基)、吗啉基(例如吗啉代基、3-吗啉基)、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(例如5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基))等。
作为R3的“非芳族杂环基”，优选吡唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吗啉基和1，3-苯并间二氧杂环戊烯基。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“酰基”包括烷基羰基和芳基羰基，其中烷基是上述的“低级烷基”，芳基是上述的“芳基”。酰基的例子是乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。“低级烷基”和“芳基”各自可以被下述取代基取代。
本文使用的术语“卤素”是指氯、氯、溴和碘。优选氟、氯和溴。
本文使用的术语“低级烷氧基”是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。更优选C1～C3的烷氧基。
本文使用的术语“低级烷硫基”是甲硫基、乙硫基等。优选C1～C3的烷硫基。
本文使用的术语“低级烷氧羰基”是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基等。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“卤代(低级)烷基”包括在1～8个位置，优选1～5个位置被上述“卤素”取代了的上述“低级烷基”。卤代(低级)烷基的例子是三氟甲基、三氯甲基、二氯乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。优选三氟甲基。
本文使用的术语“卤代(低级)烷氧基”的例子是三氟甲氧基等。
本文使用的术语“低级烷基磺酰基”的例子是甲磺酰基、乙磺酰基等。优选甲磺酰基。
本文使用的术语“酰氧基”的例子是乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基等。
本说明书中，单独或与其它术语组合使用的术语“取代的氨基”包括被1个或2个上述“低级烷基”、“芳烷基”、“杂芳基烷基”或“酰基”取代的氨基。视需要取代的氨基的例子是甲氨基、二甲氨基、乙基甲基氨基、二乙氨基、苄基氨基、乙酰氨基、苯甲酰氨基等。优选甲氨基、二甲氨基、乙基甲基氨基、二乙氨基和乙酰氨基。
本文使用的术语“取代的氨基羰基”的例子是甲氨基羰基、二甲氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、二乙氨基羰基等。优选二乙氨基羰基。
“视需要取代的低级烷基”的取代基是环烷基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、无取代或取代的氨基、无取代或取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、视需要取代的非芳族杂环基、芳氧基(如苯氧基)、芳烷氧基(如苄氧基)、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基、视需要取代的酰脲等。这些取代基可以连接在1个或多个任何可能的位置上。
作为R1的“视需要取代的低级烷基”的取代基，优选巯基、低级烷硫基、羟基、氨基羰基和羧基。
作为R2的“视需要取代的低级烷基”的取代基，优选氨基羰基、视需要取代的非芳族杂环基。
作为R5的“视需要取代的低级烷基”的取代基，优选羟基、低级烷氧基、无取代或取代的氨基、酰基和视需要取代的非芳族杂环基。
本文使用的“视需要取代的环烷基”、“视需要取代的芳基”、“视需要取代的杂芳基”、“视需要取代的非芳族杂环基”、“视需要取代的芳烷基”、“视需要取代的杂芳基”和“视需要取代的酰脲”的取代基是视需要取代的低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、无取代或取代的氨基、无取代或取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、视需要取代的芳基、视需要取代的杂芳基、视需要取代的非芳族杂环基、视需要取代的芳烷基、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基或视需要取代的酰脲等。这些取代基可以位于1个或多个任何可能的位置上。
对R1和R2而言，作为“视需要取代的芳基”、“视需要取代的芳烷基”、“视需要取代的杂芳基”和“视需要取代的杂芳基烷基”的取代基，优选视需要取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、无取代或取代的氨基、无取代或取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、芳基、杂芳基、非芳族杂环基和芳烷基等。
对R3而言，作为“视需要取代的环烷基”、“视需要取代的芳基”、“视需要取代的杂芳基”和“视需要取代的非芳族杂环基”的取代基，优选低级烷基、环烷基、羟基低级烷基、羟基、酰基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基、羧基、氰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、无取代或取代的氨基、无取代或取代的氨基羰基、杂芳基、非芳族杂环基等。实施本发明的最佳方式本发明的化合物(I)可按WO 97/27174所述程序从作为原料的天然或非天然氨基酸、其酯或其盐合成。可以按下列反应路线制备该化合物 其中R1、R4、X和Z的定义同上，R6是低级烷基。
(工艺1)这是通过含有氨基的化合物(VIII)与含有氰基的化合物(IX)反应来制备磺酰胺衍生物(X)的工艺。该工艺可按WO 97/27174中所述同样的程序(方法A-工艺1)进行。
(工艺2)本工艺是通过含有氰基的化合物(X)与羟基胺反应来制备化合物(XI)的工艺。于化合物(X)和羟基胺衍生物，如羟胺盐酸盐在乙醇等的溶液中加入碱(如三乙胺)，然后将该混合物在10℃至回流温度下进行反应，就可得到目的化合物(XI)。
(工艺3)本工艺是通过化合物(IX)与含有羧基的化合物(XII)反应来构建噁二唑环的工艺。该工艺可按Gui-Bai Liang和Danqing D.Feng，在《四面体通讯》，37，6627(1996)中所述同样方法进行。另一种构建噁二唑环的工艺方法是采用酰氯，此方法已有报导(Cuy D.Diana等人，J.Med.Chem(药物化学杂志)，1994，37，2421-2436)。
(工艺4)本步骤是通过化合物(XIII)水解生成化合物(XIV)的工艺。该步骤可按Theodora，W.，格林著的《有机合成中的保护基》(JohnWiley & Sons出版公司)等文献中所述的常用方法进行。
心力衰竭治疗剂的功效可通过WO 00/15213中所述方法证实。
肾炎(肾小球病)治疗剂的功效可通过WO 00/04780中所述方法证实。
上述功效可通过下述方法证实。
(试验动物)本实验中使用5～8周龄的雄性Slc-Wistar鼠。
(产生肾炎抗体的程序)产生抗鼠肾小球的小鼠单克隆抗体，然后按下述方法对能诱发肾炎的该单克隆抗体进行筛选。
为了通过注射抗体来诱发肾小球性肾炎，细胞表面上必须存在抗原。首先，我们通过免疫萤光研究用所得到的单克隆抗体对鼠静脉注射后该抗体是否会积累在肾小球中。
测定识别单克隆抗体各克隆的抗原的分布和分子量。另外，根据一次注射抗体后一周内尿中蛋白量评估诱发肾炎的活性。
在该研究过程中，产生单克隆抗体E30(J.J.N.，卷36，106页，1994)。已经知道，通过免疫组织化学研究利用E30可以识别肾小球膜细胞的表面抗原，同时还知道，对鼠一次给药E30会引起补体依赖性肾小球膜细胞损伤。其病理学变化描述于下。
用E30对鼠进行静脉注射，E30抗体很快就结合到肾小球中肾小球膜细胞的表面抗原中，随后在30分钟内补体系统活化。然后就会出现肾小球膜细胞的变性和坏死，从而导致小球基膜从肾小球膜区域脱落。一系列这些病理学特点被称为肾小球膜分解。在肾小球膜分解过程中观察到血小板的积累和炎性细胞，如多形核白细胞和巨噬细胞的浸润现象。注射该抗体后1～3天肾小球膜分解就显著出现，因此此时常常观察到肾小球膜扩张。肾小球细胞，主要是肾小球膜细胞在注射后3～5天开始增殖，一周内就会导致肾小球膜增殖性肾小球肾炎的形态学特征。肾小球毛细管网络的重建伴随着肾小球膜细胞的有丝分裂和增殖以及无规型的血管生成。此后，增加的肾小球膜细胞数和过多产生的细胞外基质就会随时间的进程而消散，一个月内病理学特征就会恢复到正常。
可见，由于一次性注射单克隆抗体能诱导可复制的肾炎模式，因此该抗体诱导的肾炎模式，可用于把握作为一种生理学反应的肾小球病的基本变化。
在亚洲，有一半的肾小球肾炎患者被诊断为IgA肾病。IgA肾病的特征是IgA会沉淀在肾小球的肾小球膜细胞中。IgA肾病属于针对肾小球膜细胞本身的免疫反应所引起的增殖性肾炎。因此，单克隆抗体诱导的肾炎模式也可用于研究IgA肾病的发病机理。
此外，该单克隆抗体E30还适用于建立其与嘌呤霉素氨基核苷组合给药(J.J.N.，卷39，220页，1997)或将其一次注射到单肾切除的鼠中(J.J.N.，卷39，300页，1997)而诱导的某些慢性肾炎模式。这些慢性肾炎模式可用来评价试验化合物对肾小球硬化症发展的预防或治疗作用。类似的实验可用下述方法进行检验1)用其它单克隆抗体或抗胸腺细胞血清代替E30的方法，2)采用遗传性肾病变大鼠或小鼠的方法，3)采用自发性糖尿病大鼠或小鼠的方法，以及4)采用链脲佐菌素或阿脲诱发的糖尿病大鼠或小鼠的方法。
(试验方案)将20～500μg，优选50～200μg E30经静脉注射到5～8周龄的鼠中，以诱发肾小球肾炎。将0.1～500mg，优选1～200mg试验化合物悬浮于3～10％，优选4～6％阿拉伯树胶溶液和类似的溶液中，在注射E30之前1～5小时，优选1.5～3小时对鼠进行口服给药。然后连续用恒定量试验化合物每天给药1～3次。对试验化合物的评价由注射E30后2天，当蛋白尿达到最高水平时的尿蛋白排泄量来确定。
关于上述方法中显示出抗蛋白尿作用的某些化合物，在用这些化合物治疗后，测定其5～8天中尿蛋白的排泄量、体重变化、由尸体剖检得到的肾小球形态变化、肾小球膜增殖的抑制比以及肾功能。
尿蛋白排泄量的测定，通过用不锈钢代谢盒收集24小时的尿样，接着测定其尿蛋白浓度来进行。随后的跟踪期得到的血样用于测定作为肾功能指标的血尿氮和血浆肌酸酐。测定尿中N-乙酰基-D-葡糖胺酶排出量作为损伤肾管的一个指标。此外，为了研究注射E30后化合物对肾小球膜增殖的抑制作用，还要数出每个肾小球中PCNA(增殖细胞核抗原)阳性细胞的数目。用光学和电子显微镜观察形态的变化。
术语“溶剂合物”包括例如与有机溶剂一起形成的溶剂合物和水合物等。
本文使用的术语“本发明的化合物”包括药物上可接受的盐或其溶剂合物。盐的例子是例如与碱金属(如锂、钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、铵、有机碱、氨基酸、无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(如乙酸、柠檬酸、马来酸(mallein acid)、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)形成的盐。这些盐可通过常用方法形成。所述水合物可以与任何水分子配位。
本发明的化合物不限于任何具体异构体，而是包括所有可能的异构体和外消旋体。
本发明的化合物具有抑制MMP-2的优异活性，能抑制基质的溶解，如下面的试验实施例所述。
确切地说，本发明的化合物可用于预防或治疗各种疾病，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、角膜溃疡、牙周病、进行性病毒感染(如HIV)、闭塞性动脉硬化、动脉硬化性动脉瘤、动脉粥样硬化、再狭窄、脓毒症、脓毒性休克、冠状动脉血栓形成、述乱血管发生、巩膜炎、多发性硬化症、开角型青光眼、视网膜病、增殖性视网膜病、出血性青光眼、翼状胬肉、角膜炎、表皮水泡病、年皮癣、糖尿病、肾炎(肾小球病)、神经变性疾病、炎症、骨质疏松症、骨质丧失、龈炎、肿瘤生长、肿瘤血管生成、眼瘤、血管纤维瘤、血管瘤、发热、出血、凝固、恶病质、厌食症、急性感染、休克、自身免疫疾病、疟疾、柯恩(Crohn)病、脑膜炎、心力衰竭、哮喘性呼吸道疾病、动脉硬化和胃溃疡。本化合物尤其可望作为肾炎(肾小球病)的治疗剂或预防剂。
当以本发明的化合物对人体给药用以治疗上述疾病时，它可以以粉剂、粒剂、片剂、胶囊、丸剂和液体药剂等形式经口服给药，或以注射液、栓剂、经皮制剂、吸入剂等形式非经肠给药。本化合物的有效药剂，是通过需要时与适当的药用掺混物，如赋形剂、粘合剂、渗透剂、崩解剂、润滑剂等混合而配制成的。非肠道注射液是通过将该化合物与适当的载体一起进行灭菌处理而制备的。
剂量随患者的病情、给药途径、患者年龄和体重而改变。在口服给药情况下，剂量通常为成年人0.01～100mg/kg/日，优选0.1～30mg/kg/日。
下面提供的实施例用于进一步阐明本发明，而不构成对本发明范围的限制。
下面实施例中使用下列缩略词Me甲基Et乙基nPr正丙基i-Pr异丙基nBu正丁基i-Bu异丁基nHex正己基
c-Hex环己基Ac乙酰基Bn苄基DMSO二甲基亚砜实施例实施例1 化合物(A-1)的制备 (工艺1)在室温下于D-缬氨酸甲酯盐酸盐(1)(2.2g，13.1mmol)在四氢呋喃(40ml)中的悬浮液中加入N-甲基吗啉(3.9ml，35.5mmol)和4-氰基苯磺酰氯(2)(2.4g，11.9mmol)。混合物搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入冰-2N盐酸中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到浅棕色油状物。从乙醚/正己烷中结晶后得到化合物(3)(白色粒状结晶，3.12g)。收率＝88％，Mp＝54-57℃。IRνmax(cm-1)(KBr)3292，2974，2231，1732，1709，1348，1173。1H-NMR(δppm)(CDCl3)0.87(d，6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，2.09(m，1H)，3.51(s，3H)，3.80(dd，J＝4.9，10.2Hz，1H)，5.25(d，J＝10.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，2H)。元素分析(％)C13H16N2O4S计算值C，52.69；H，5.44；N，9.45；S，10.82。实测值C，52.80；H，5.34；N，9.52；S，10.55。[α]23D+4.7±0.9(0.506％，DMSO)(工艺2)化合物(3)(3.24g，10.9mmol)和羟胺盐酸盐(0.91g，13.1mmol)在乙醇(100ml)中的悬浮液中加入三乙胺(1.83ml)，混合物在回流下搅拌2.5小时。蒸出乙醇后，加入水，残留物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后进行真空蒸发。残留物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶后得到化合物(4)(白色柱状结晶，3.4g)。收率＝94％。Mp＝130-131℃。IR(KBr，νmax cm-1)3485，1722，1651，1335，1165。1H-NMR(δppm)(CDCl3)0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，2.04(m，1H)，3.46(s，3H)，3.77(dd，J＝4.9，10.2Hz，1H)，5.04(brs，2H)，5.44(d，J＝10.2Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)。元素分析(％)C13H19N3O5S计算值C，47.40；H，5.81；N，12.76；S，9.73。实测值C，47.60；H，5.76；N，12.47；S，9.76。[α]23D+8.8±1.0(0.503％，DMSO)(工艺3)化合物(4)(500mg，1.52mmol)和对甲苯磺酸(207mg，1.52mmol)在二甘醇二甲醚(5ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(349mg，1.82mmol)，反应混合物在搅拌下于50℃加热2小时，再于110℃加热6小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。将得到的1.54g橙色残留物进行硅胶柱色谱精制，收集用乙酸乙酯/正己烷＝1/3洗脱的级分，用乙酸乙酯/正己烷将其进行重结晶后得到化合物(5)(白色针状结晶，338mg)。收率＝52％。Mp＝157-159℃。IR(KBr，νmax cm-1)3288，2967，1739，1410，1348，1169，1136。1H-NMR(δppm)(CDCl3)0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.47(s，3H)，3.46(s，3H)，3.81(dd，J＝4.9Hz，9.8Hz，1H)，5.16(d，J＝9.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)元素分析(％)C21H23N3O5S计算值C，58.72；H，5.40；N，9.78；S，7.47实测值C，58.63；H，5.26；N，9.83；S，7.54[α]23D+7.3±0.9(0.504％，DMSO)(工艺4)在室温下于化合物(5)(304mg，0.71mmol)的二甲基亚砜(8.5ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(2.1ml，2.1mmol)，然后搅拌15小时。将反应混合物倒入水中，用2N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取2次。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后进行真空浓缩。得到的0.38g白色残留物用丙酮/正己烷进行重结晶，得到化合物A-1(白色针状结晶220mg)。收率＝75％，Mp＝208-209℃。IR(KBr，νmax cm-1)3334，2970，1730，1714，1691，1614，1410，1350，1174，1136。元素分析(％)C20H21N3O5S计算值C，57.82；H，5.10；N，10.12；S，7.72实测值C，57.72；H，5.06；N，10.04；S，7.84[α]24D-12.1±1.0(0.505％，DMSO)用类似于实施例1的方法合成化合物(A-2)～化合物(A-67)和化合物(B-1)～化合物(B-16)。
各化合物的物理数据示于表1～表12。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12 试验实施例试验实施例1 MMP-2的分离和精制MMP-2购自Calbiochem-Novabiochem International公司。试验实施例2 对MMP-2抑制活性的测定对MMP-2的酶促活性用下述文献中所述方法进行分析C.Graham Knight，Frances Willenbrock and Gillian Murphy用于灵敏连续检测基质金属蛋白酶的一种新型香豆素标记的多肽FEBSLETT.，296，(1992)，263-266。底物为购自日本大阪，多肽研究所有限公司的MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2。
抑制活性(IC50)的测定用下列4种方法进行A)与底物、酶(MMPs)和抑制剂反应，B)与底物和抑制反应，不加酶，C)与底物和酶(MMPs)反应，不加抑制剂，D)只与底物反应。
IC50值用下面的公式和上述4种方法(A-D)所测各萤光值计算％抑制率＝{1-(A-B)/(C-D)}×100％IC50是指抑制50％酶活性所需的浓度。
结果列于表13。
表13
制剂实施例制剂1用下列成分制备粒剂。成分式(I)所示的化合物 10mg乳糖700mg玉米淀粉274mgHPC-L 16mg1000mg
将式(I)所示的化合物和乳糖通过60目筛网过筛。玉米淀粉通过120筛网过筛。用双壁搅拌机将它们进行混合。在该混合物中加入HPC-L的水溶液(低粘性羟丙基纤维素)，然后将所得混合物进行捏合、造粒(通过挤压，孔径为0.5～1mm)，然后干燥。将由此得到的干燥后颗粒通过摇筛(12/60目)筛选，得到该粒剂。制剂2用下列成分制备填充胶囊用的粉末。成分式(I)所示的化合物 10mg乳糖79mg玉米淀粉10mg硬脂酸镁1mg100mg将式(I)所示的化合物和乳糖通过60目筛网过筛。玉米淀粉通过120筛网过筛。用双壁搅拌机将这些成分和硬脂酸镁进行混合。在5号硬明胶胶囊中装入100mg经研细10倍的药粉。制剂3用下列成分制备填充胶囊用颗粒。成分式(I)所示的化合物 15mg乳糖 90mg玉米淀粉 42mgHPC-L 3mg150mg将式(I)所示的化合物和乳糖通过60目筛网过筛。玉米淀粉通过120筛网过筛。将它们混合后，在该混合物中加入HPC-L的水溶液，然后将所得到的混合物进行捏合、造粒和干燥。干燥颗粒润滑后，取150mg装入4号硬明胶胶囊中。制剂4用下列成分制备片剂。成分式(I)所示的化合物10mg乳糖 90mg微晶纤维素 30mgCMC-Na 15mg硬脂酸镁 5mg150mg将式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素和CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)通过60目筛目过筛，然后进行混合。所得到的混合物再与硬脂酸镁混合得到用于制备片剂的混合粉末。将该混合粉末压成每片150mg的片剂。
工业实用性本发明的磺酰胺衍生物具有抑制金属蛋白酶的活性，因此可用作癌、肾炎、骨关节炎、心力衰竭和类风湿性关节炎等疾病的治疗剂或预防剂。
权利要求
1.式(I)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1和R2各自独立地是氢原子、视需要取代的低级烷基、视需要取代的芳基、视需要取代的芳烷基、视需要取代的杂芳基或视需要取代的杂芳基烷基；R3是视需要取代的低级烷基、视需要取代的环烷基、低级烷氧基、视需要取代的芳基、视需要取代的芳烷基、视需要取代的杂芳基、视需要取代的杂芳基烷基、视需要取代的非芳族杂环基、无取代或取代的氨基，或卤素；X是-CH＝CH-、-O-，或-S-；以及Y是-NHOH-、羟基或低级烷氧基。
2.式(II)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2、X和Y如权利要求1中所定义；R4是氢原子、视需要取代的低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、无取代或取代的氨基、无取代或有取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、视需要取代的芳基、视需要取代的杂芳基、视需要取代的非芳族杂环基、视需要取代的芳烷基、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基或视需要取代的酰脲；以及Z是-CH＝CH-、-O-或-S-。
3.式(II)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2、X和Y如权利要求1中所定义；R4是氢原子、视需要取代的低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、羧基、低级烷氧羰基、卤代(低级)烷基、卤代(低级)烷氧基、无取代或取代的氨基、无取代或取代的氨基羰基、酰基、酰氧基、视需要取代的芳基、视需要取代的杂芳基、视需要取代的非芳族杂环基、视需要取代的芳烷基、低级烷基磺酰基、胍基、偶氮基或视需要取代的酰脲；以及Z是-CH＝CH-、-O-或-S-。
3.式(III)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2、X和Y如权利要求1中所定义；以及R5是视需要取代的烷基、视需要取代的芳烷基、视需要取代的杂芳基烷基、低级烷氧基、无取代或有取代的氨基或卤素。
4.权利要求1～3中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中Z和X各自独立地是-CH＝CH-或-S-。
5.式(IV)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义，而R4如权利要求2中所定义。
6.式(V)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义，而R4如权利要求2中所定义。
7.式(VI)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义，而R4如权利要求2中所定义。
8.式(VII)的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物 其中R1、R2和Y如权利要求1中所定义，而R4如权利要求2中所定义。
9.权利要求1～8中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中Y是羟基。
10.权利要求1～9中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中R2是氢原子。
11.权利要求1～10中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1是氢原子、视需要取代的低级烷基、视需要取代的芳烷基或视需要取代的杂芳基烷基。
12.权利要求1～11中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物，其中R1是氢原子、甲基、异丙基、异丁基、正丁基、2-甲硫基乙基、苯甲基或吲哚-3-基甲基。
13.一种含有权利要求1～12中任何一项的化合物，其光学活性物质、其药物上可接受的盐或其溶剂合物的药物组合物。
14.一种用于抑制金属蛋白酶的组合物，其中含有权利要求1～12中任何一项的化合物。
15.一种用于抑制基质金属蛋白酶的组合物，其中含有 1～12中任何一项的化合物。
16.一种用于治疗或预防癌症的组合物，该组合物含有 1～12中任何一项的化合物。
17.一种用于治疗或预防肾小球病的组合物，该组合物含有权利要求1～12中任何一项的化合物。
18.一种用于治疗或预防骨关节炎的组合物，该组合物含有权利要求1～12中任何一项的化合物。
19.一种用于治疗或预防心机能不全的组合物，该组合物含有权利要求1～12中任何一项的化合物。
20.一种用于治疗或预防类风湿性关节炎的组合物，该组合物含有权利要求1～12中任何一项的化合物。
全文摘要
一类具有基质金属蛋白酶抑制作用的磺酰胺衍生物,这类衍生物是通式(I)代表的化合物、其光学异构体、其药物上可接受的盐,或它们的溶剂合物,其中R
文档编号A61P29/00GK1347411SQ00806343
公开日2002年5月1日 申请日期2000年4月13日 优先权日1999年4月19日
发明者渡邊文彦, 田村嘉则, 藤井康彦 申请人:盐野义制药株式会社