专利名称：：泰乐菌素的新的聚氢衍生物及其制备方法还通过以下方法评价所得柔韧性非织造织物的耐摩擦性用Gakushin型耐摩擦性试验机(基于JISL0823的II型耐摩擦性试验机)在300g(加至200g摩擦单位)载荷下摩擦上述非织造织物100次(往返)，并通过目测将所得样品与标准样品进行对比。按照以下标准进行评价◎不起球不起毛，○不起球但起毛，△起球并起毛，以及×非织造织物被撕破。结果列于表1-3中。表1</tables>注MFR熔体流动速度M.D.机器方向，T.D.横向树脂A聚丙烯(丙烯-乙烯无序共聚物)树脂B聚乙烯(乙烯-1-丁烯共聚物)乙烯含量乙烯结构单元的含量已发现用如下方法可制备式I的13-羟基泰乐菌素的衍生物，碳霉糖基I其中R代表O或NOH，R1代表CHO，CH(OCH3)2或CH＝NOH；R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键；这种方法是在PH值为2-7，优选5.0-5.5的范围，室温，加有3-5％重量/体积氯化铵的条件下，将化合物式II用锌粉在一种低级(C1-C3)醇和水的混合物中进行还原3-6小时，碳霉糖基II其中R代表CHO或CH(OCH3)2，R1代表碳霉糖基或H，随后在氮气流中加有碱(吡啶或Na2CO3)的条件下，在室温或回流温度下，在吡啶或一种低级醇中，将所得到的式I化合物选择性地与1-8当量盐酸胲进行3-10小时肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者，选择性地，在室温，0.2-0.5MPa氢压，有3-6％重量/重量炭钯存在的条件下，将式I化合物置于优选低级(C1-C3)醇的一种有机溶剂中进行6-12小时氢化反应，其中R代表O或NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者选择性地，按上述方法将式I化合物进行肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个单键。根据本发明，通过常用的萃取方法，用卤代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，从含水碱性溶液中分离出新的化合物，并蒸发成干残渣。反应过程完成后，在溶剂系统二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵25％(90∶9∶1.5，系统E；90∶9∶0.5，系统E1)或乙酸乙酯-甲醇-氢氧化铵25％(85∶10∶5，系统C)中进行薄层色谱分析(硅胶60F254，Merck)。或者，为了光谱分析的目的，在溶剂系统E或E1中在硅胶柱上(硅胶60，MerckCo.，230-400筛/ASTH或60-230筛/ASTH)进行反应产物分离或产物纯化。用紫外光谱和核磁共振谱术鉴定新化合物。新化合物具有抗菌作用，而且它们也可用作制备新的泰乐菌素衍生物的中间产品。下列实施例用于对本发明进行举例说明，但并不对本发明的范围作任何限定。实施例113-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲基乙缩醛(1)在乙醇(200ml)中溶解12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素-20-二甲基乙缩醛(10g，12.0mmo1)，然后加入溶于水(400ml)的NH4Cl(31g)，并逐渐加入Zn粉(31g)。在室温下搅拌5小时，此时pH值保持在5-5.5。反应完成后，经过滤分离Zn，在减压下蒸发反应溶液至其体积的一半，通过加入10％NaOH将pH调至8.5，再用氯仿(2×100ml)萃取。干燥合并的萃取物，并蒸发成干残渣。在溶剂系统E中在硅胶柱上纯化粗制品。得至5.2g(52％)，Rf(E)0.45，Rf(C)0.41。1H-NMR(CDCl3)ppm5.78(1H，d，H-11)，4.58(1H，d，1’”)，4.56(1H，t，H-20)，4.24(1H，d，1’)，3.64(3H，s，3’”OMe)，3.51(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.68(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm211.4(s，C-9)，173.1(s，C-1)，139.7(s，C-12)，117.3(d，C-11)，103.6(d，C-1’)，102.0(d，C-20)，101.3(d，C-1’”)，76.5(d，C-13)，12，5(q，C-22).实施例213-羟基-10，13-二氢-泰乐菌素20-二甲基乙缩醛(2)在乙醇(200ml)中溶解12，13-环氧-泰乐菌素20-二甲基乙缩醛(10g，10.2mmol)，然后加入溶于水(400ml)的NH4Cl(33g)，并逐渐加入Zn粉(30g)。在室温下搅拌6小时，再按实施例1所述的方法分离。得至5.0g(50％)，Rf(E)0.55，Rf(C)0.51。1H-NMR(CDCl3)ppm5.79(1H，d，H-11)，5.09(1H，d，1”)，4.59(1H，d，1’”)，4.58(1H，t，H-20)，4.24(1H，d，1’)，3.64(3H，s，3’”OMe)，3.51(3H，s，2’”OMe)，2.51(6H，s，NMe2)，1.69(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm211.5(s，C-9)，172.9(s，C-1)，139.9(s，C-12)，117.4(d，C-11)，103.7(d，C-1’)，102.1(d，C-20)，101.5(d，C-1”)，98.7(d，C-1”)，76.6(d，C-13)，12.6(q，C-22).实施例313-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素(3)方法A在乙腈(50ml)和1％三氟乙酸水溶液(50ml)中溶解化合物1(5g，6mmol)，在室温下搅拌2小时。加入10％NaOH将反应溶液碱化为pH8.5，再用氯仿(2×60ml)萃取。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的萃取物，再蒸发成干残渣。在溶剂系统E中在硅胶柱上进行层析得到1.65g(35％)产品，Rf(E)0.32。1H-NMR(CDCl3)ppm9.61(1H，s，H-205，5.77(1H，d，H-11)，4.57(1H，d，1’”)，4.23(1H，d，1’)，3.64(3H，s，3’”OMe)，3.51(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.69(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm211.6(s，C-9)，203.5(d，C-20)，173.2(s，C-1)，139.7(s，C-12)，117.4(d，C-11)，103.5(d，C-1’)，101.3(d，C-1’”)，76.7(d，C-13)，12.6(q，C-22).方法B在乙醇(50ml)中溶解12，13-环氧-去碳霉糖泰乐菌素(3g，3.8mmol)，然后加入水(400ml)和NH4Cl(31g)，并逐渐加入Zn粉(10g)。6小时后，按实施例1所述的方法分离此产品。得到1.8g(60％)如实施例3A的光谱特性的产品。实施例413-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(E+Z)肟20-二甲基乙缩醛(4，5)方法A在甲醇(100ml)中溶解化合物1(5g，6mmol)，然后加入Na2CO3(2.2g)和盐酸胲(2.9g，43mmol)，在回流温度下在氮气流中搅拌3小时。将反应溶液注入200ml水中，加入10％NaOH使pH调至9.0。用氯仿(2×80ml)萃取，干燥并蒸发成干残渣。通过在溶剂系统E中在硅胶柱上层析纯化粗制品(4.7g)。得到1.27g(25％)的产品4，Rf(E)0.36(异构体Z)，1H-NMR(DMSO-d6)ppm10.49(1H，s，9-NOH)，用D2O摇动则消失，(CDCl3)ppm5.73(1H，d，H-11)，4.60(1H，d，1’”)，4.52(1H，t，H-20)，4.25(1H，d，1’)，4.18(1H，d，H-13)，3.65(3H，s，3’”OMe)，3.53(3H，s，2’”OMe)，2.53(6H，s，NMe2)，1.62(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm174.2(s，C-1)，162.0(s，C-9)，139.1(s，C-12)，120.9(d，C-11)，103.6(d，C-1’)，103.1(d，C-20)，101.0(d，C-1’”)，76.9(d，C-13)，27.5(d，C-8)，11.8(q，C-22).和2.04g(40.0％)的低极性产品5，Rf(E)0.25(异构体E)。1H-NMR(DMSO-d6)ppm10.35(1H，s，9-NOH)，用D2O摇动则消失，5.25(1H，d，H-11)，4.43(1H，d，1’”)，4.42(1H，t，H-20)，4.30(1H，d，1’)，3.94(1H，d，H-13)，3.65(3H，s，3’”OMe)，3.36(3H，s，2’”OMe)，2.41(6H，s，NMe2)，1.62(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm171.6(s，C-1)，162.8(s，C-9)，138.8(s，C-12)，121.9(d，C-11)，103.2(d，C-1’)，103.0(d，C-20)，101.2(d，C-1’”)，75.8(d，C-13)，35.6(d，C-8)，11.9(q，C-22).方法B在吡啶(12ml)中溶解化合物1(2.5g，3mmol)，然后加入盐酸胲(1.62g，24mmol)，在室温下在氮气流中搅拌10小时。在反应溶液中加入100ml水，将它碱化为pH9，并蒸发至其体积的三分之一。在pH5.5(20ml)和pH9(2×20ml)下用氯仿萃取。将pH9的合并的萃取物蒸发至干燥。在硅胶柱上(系统E1)纯化粗制品。得到具有方法4A中相同光谱特性的0.7g(27.5％)异构体Z和1.1g(43％)异构体E。实施例513-羟基-10，13-去碳霉糖泰乐菌素-20(顺式+反式)肟(6，7)在乙醇(60ml)中溶解化合物3(3g，3.8mmol)，然后加入吡啶(1.5ml)和盐酸胲(0.26g，3.8mmol)，在室温下在氮气流中搅拌1小时。在反应溶液中加入50ml水，再按实施例4B所述的方法进行分离。在硅胶柱(系统E1)上对粗制品(2.4g)进行层析。得到0.9g(29.4％)的产品6，Rf(E)0.32(顺式异构体)，1H-NMR(DMSO-d6)ppm10.34(1H，s，20-NOH)，用D2O摇动则消失，(CDCl3)ppm7.45(1H，t，H-20)，5.78(1H，d，H-11)，4.58(1H，d，1’”)，4.25(1H，d，H-13)，4.24(1H，d，1’)，3.65(3H，s，3’”OMe)，3.52(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.65(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm211.8(s，C-9)，172.9(s，C-1)，151.3(d，C-20)，139.9(s，C-12)，118.0(d，C-11)，103.5(d，C-1’)，101.3(d，C-1’”)，76.5(d，C-13)，12.3(q，C-22).和0.83g(27.0％)的低极性产品7，Rf(E)0.28(反式异构体)。1H-NMR(DMSO-d6)ppm10.65(1H，s，NOH)，用D2O摇动则消失，(CDCl3)ppm6.77(1H，t，H-20)，5.79(1H，d，H-11)，4.53(1H，d，H-20)，4.57(1H，d，1’”)，4.24(1H，d，1’)，4.22(1H，d，H-13)，3.65(3H，3’”OMe)，3.51(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.65(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm211.4(s，C-9)，173.5(s，C-1)，152.0(d，C-20)，139.9(s，C-12)，118.2(d，C-11)，103.5(d，C-1’)，101.3(d，C-1’”)，76.6(d，C-13)，12.3(q，C-22).实施例613-羟基-10，13-二氢-泰乐菌素-9(E+Z)肟20-二甲基乙缩醛(8，9)在吡啶(20ml)中溶解化合物2(4g，4.08mmol)，然后加入盐酸胲(1.95g，29mmol)，在室温下在氮气流中搅拌10小时。在反应溶液中加入140ml水，再按实施例4B所述的方法逐步进行。在硅胶柱(系统E)上用色谱法纯化粗制品(3.2g)。得到0.88g(2l.7％)的产品8，Rf(E)0.511H-NMR(DMSO-d6)ppm10.45(1H，s，9-NOH)，用D2O摇动则消失，(CDCl3)ppm5.74(1H，d，H-11)，5.09(1H，d，1”)，4.59(1H，d，1’”)，4.53(1H，t，H-20)，4.24(1H，d，1’)，3.65(3H，s，3’”OMe)，3.53(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，1.65(3H，s，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm173.9(s，C-1)，162.1(s，C-9)，139.3(s，C-12)，120.0(d，C-11)，103.5(d，C-1’)，103.2(d，C-20)，101.3(d，C-1’”)，98.7(d，C-1”)，76.9(d，C-1)，27.8(d，C-8)，12.0(q，C-22).和1.62g(40％)的低极性产品9，Rf(E)0.39。13C-NMR(CDCl3)ppm172.0(s，C-1)，162.7(s，C-9)，138.9(s，C-12)，122.0(d，C-11)，103.5(d，C-1’)，103.1(d，C-20)，101.2(d，C-1’”)，98.8(d，C-1”)，76.0(d，C-13)，35.8(d，C-8)，12.0(q，C-22).实施例713-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲基乙缩醛(10)在乙醇(150ml)中溶解化合物1(1.5g，1.8mmol)，加入10％Pd/C(0.75g)，再在室温，0.5MPa氢压下氢化12小时。经过滤分离催化剂，蒸发乙醇得到干残渣，再在溶剂系统E1的硅胶柱上对粗制品进行层析。得到1.0g(67％)，Rf(E)0.45，Rf(C)0.49。1H-NMR(CDCl3)ppm4.58(1H，d，1’”)，4.54(1H，t，H-20)，4.24(1H，d，1’)，3.64(3H，s，3’”OMe)，3.51(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，0.86(3H，d，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm213.4(s，C-9)，173.2(s，C-1)，103.5(d，C-1’)，102.2(d，C-20)，101.4(d，C-1’”)，71.2(d，C-13)，20.55(d，C-22).实施例813-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(Z)肟20-二甲基乙缩醛(11)在乙醇(50ml)中溶解化合物4(1g，1.18mmol)，加入10％Pd/C(0.5g)，再在室温，0.5MPa氢压下氢化8小时。按实施例7进行处理，得到0.45g(45％)的产品，Rf(E)0.30。1H-NMR(DMSO-d6)ppm10.31(1H，s，9-NOH)，用D2O摇动则消失，(CDCl3)ppm4.61(1H，d，1’”)，4.52(1H，t，H-20)，4.25(1H，d，1’)，3.65(3H，s，3’”OMe)，3.53(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NMe2)，0.89(3H，d，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm172.5(s，C-1)，163.8(s，C-9)，103.6(d，C-1’)，102.7(d，C-20)，101.0(d，C-1’”)，71.2(d，C-13)，15.3(q，C-22).实施例913-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(E)肟20-二甲基乙缩醛(12)在乙醇(50ml)中溶解化合物5(1g，1.18mmol)，加入10％Pd/C(0.5g)，再在室温，0.5MPa氢压下氢化8小时。按实施例7进行处理，得到0.39g(39％)的产品，Rf(E)0.32。1H-NMR(DMSO-d6)ppm10.14(1H，s，9-NOH)，用D2O摇动则消失，(CDCl3)ppm4.62(1H，d，1’”)，4.52(1H，t，H-20)，4.26(1H，d，1’)，3.65(3H，s，3’”OMe)，3.52(3H，s，2’”OMe)，2.52(6H，s，NME2)，0.95(3H，d，12-Me).13C-NMR(CDCl3)ppm173.3(s，C-1)，165.1(s，C-9)，103.2(d，C-1’)，102.5(d，C-20)，101.2(d，C-1’”)，71.4(d，C-13)，15.2(q，C-22).实施例1013-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(E+Z)肟20-二甲基乙缩醛(11，12)在吡啶(10ml)中溶解化合物10(2g，2.39mmol)，加入盐酸胲(1.36g，20mmol)，在室温下在氮气流中搅拌5小时。按实施例4B所述的方法进行分离，再在硅胶柱(系统E1)上进行层析。得到0.3g(15％)，Rf(E)0.32，具有与实施例9的化合物12相同的光谱特性的异构体E，和0.9g(44％)，Rf(E)0.30，具有与实施例8的化合物11相同的光谱特性的异构体Z。权利要求1.式I泰乐菌素13-羟基二氢和四氢衍生物，碳霉糖基I其中R代表O或NOH，R1代表CHO，CH(OCH3)2或CH＝NOH；R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键。2.13-羟基-10，13-二氢-泰乐菌素20-二甲基乙缩醛。3.13-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲基乙缩醛。4.13-羟基-10，13-二氢-泰乐菌素。5.13-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素。6.13-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(E)肟20-二甲基乙缩醛。7.13-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(Z)肟20-二甲基乙缩醛。8.13-羟基-10，13-二氢-泰乐菌素-9(E)肟20-二甲基乙缩醛。9.13-羟基-10，13-二氢-泰乐菌素-9(Z)肟20-二甲基乙缩醛。10.13-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素-20(顺式)肟。11.13-羟基-10，13-二氢-去碳霉糖泰乐菌素-20(反式)肟。12.13-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲基乙缩醛。13.13-羟基-10，11，12，13-四氢-泰乐菌素20-二甲基乙缩醛。14.13-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素。15.13-羟基-10，11，12，13-四氢-泰乐菌素。16.13-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(E)肟20-二甲基乙缩醛。17.13-羟基-10，11，12，13-四氢-去碳霉糖泰乐菌素-9(Z)肟20-二甲基乙缩醛。18.13-羟基-10，11，12，13-四氢-泰乐菌素-9(E)肟20-二甲基乙缩醛。19.13-羟基-10，11，12，13-四氢-泰乐菌素-9(Z)肟20-二甲基乙缩醛。20.一种制备式I泰乐菌素13-羟基二氢和四氢衍生物的方法，碳霉糖基I其中R代表O或NOH，R1代表CHO，CH(OCH3)2或CH＝NOH；R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键或单键，其特征在于将式II化合物用锌粉进行还原，碳霉糖基II其中R代表CHO或CH(OCH3)2，R1代表碳糖酶基或H，随后将所得到的式I化合物选择性地进行肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者，选择性地，将式I化合物进行氢化反应，其中R代表O或NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个双键；或者选择性地，将式I化合物进行肟化反应，其中R代表O，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表碳霉糖基或H，---线代表一个单键。21.一种根据权利要求20的方法，其特征在于用Zn粉的还原是在pH值为2-7，优选5.0-5.5的范围，室温，加有3-5％重量/体积氯化铵的条件下，在一种低级(C1-C3)醇和水的混合物中进行3-6小时。22.一种根据权利要求20的方法，其特征在于肟化反应是在氮气流中在加有碱(吡啶或Na2CO3)的条件下，在室温或回流温度下，在吡啶或一种低级醇中，与1-8当量盐酸胲进行3-10小时。23.一种根据权利要求20的方法，其特征在于氢化是在室温，0.2-0.5MPa氢压，加入3-6％重量/重量炭钯存在的条件下，在优选一种低级(C1-C3)醇的有机溶剂中进行6-12小时。全文摘要本发明涉及13－羟基—泰乐菌素衍生物,即来自大环内酯类的新的半合成抗菌剂,及其制备方法。根据本发明,通过泰乐菌素的环氧乙烷环的还原裂开,得到13－羟基化合物,然后将此化合物进行双键氢化,再将13－羟基二氢或四氢化合物进行肟化反应,或者将13－羟基肟进行双键氢化。文档编号A61P31/04GK1181387SQ9712281公开日1998年5月13日申请日期1997年10月29日优先权日1996年10月30日发明者A·纳拉恩德扎,N·劳波塔尔申请人:普利瓦药物，化学，食品，化妆工业劳联公司