专利名称：二甲基取代的环己二烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二甲基取代的环己二烯衍生物、制备它们的方法以及将它们作为药物的应用。
业已有关于3,6-环己二烯-2-苯基-1,3-二羧酸酯具有肌肉收缩抑制作用的记载[参见Chem.Pharm.Bull.,39(11),2915-23,1991；GB 87-18906 870810/GB 87-19441 870817]。
本发明涉及通式(Ⅰa,b)所示的二甲基取代的环己二烯衍生物
(Ⅰa)
(Ⅰb)其中，A代表含有3-6个碳原子的环烷基，或代表含有6-10个碳原子的芳基，上述各基团可任选被最多3个相同或不同的硝基、氰基、包含3-7个碳原子的环烷基、卤素、三氟甲基、各最多含有6个碳原子的直链或支链烷硫基、烷基或烷氧基取代；R1和R2相同或不同，并且代表氢、直链或支链的各最多含有8个碳原子的烷基或烷氧基、羟基，或代表基团-NR3R4，其中，R3和R4相同或不同并代表氢、含有6-10个碳原子的芳基或直链或支链的最多含4个碳原子的烷基；以及它们的盐。
优选的盐是生理上可接受的盐。它们一般是本发明化合物与无机酸或有机酸的盐。优选的盐是那些与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸所成的盐；或那些与有机羧酸或磺酸，例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸所成的盐。
本发明所述化合物可以以立体异构体形式存在，所说的立体异构体形式既可以是像和镜像(对映体)的形式，也可以不是像和镜像(非对映体)的形式。本发明涉及对映体和外消旋体以及非对映体混合物。与非对映体相类似，通过已知的立体化学方法可将外消旋体分离成立体异构纯组分。
优选下列式(Ⅰa,b)化合物，其中A代表环己基、苯基或萘基，上述各基团任选地最多被3个相同或不同的取代基取代，而取代基选自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、环戊基、环己基、三氟甲基或直链或支链的最多含有4个碳原子的烷硫基、烷基或烷氧基；R1和R2是相同或不同的，并且代表氢或直链或支链的分别最多含有6个碳原子的烷基或烷氧基、羟基或代表式-NR3R4基团，其中，R3和R4是相同或不同的，并且表示氢、苯基或直链或支链的含有最多3个碳原子的烷基，以及它们的盐。
特别优选下列式(Ⅰa,b)化合物，其中A代表环己基或苯基，这些基团分别任选地最多被3个相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、环己基、甲基、甲氧基或甲硫基取代；R1和R2为相同或不同的，并且代表氢或直链或支链的分别最多含有5个碳原子的烷基或烷氧基、羟基或代表-NR3R4基团，其中，R3和R4相同或不同，并且表示氢、苯基、甲基或乙基；以及它们的盐。
此外，现已发现制备本发明式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示化合物的方法，其特征在于将式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中，A和R1具有上述含义，与式(Ⅲ)化合物进行反应
(Ⅲ)其中，R2具有上述含义，D代表下式的基团CH2-P(C6H5)3+E-或CH2-P(O)(OP5)(OR6)其中，R5和R6相同或不同并且代表直链或支链的最多含有4个碳原子的烷基，E代表氯或溴，优选代表溴，该反应在惰性溶剂中和碱的存在下进行，并且在酸R1/R2≠OH的情况下，通过常规方法将酯水解；以及在酰胺CO-NH2的情况下，制备是从酸开始并与铵或适宜的胺(NHR3R4)反应，或从式(Ⅰa,b)所示环己二烯衍生物的相应酯开始、通过胺(NHR3R4)或它们的盐酸盐来完成以三甲基铝介导的氨解反应。
所得含双键异构体可通过色谱和/或结晶法分离。
通过下列结构式流程来举例说明本发明所述制备方法
适宜溶剂是所有在反应条件下不发生改变的有机溶剂。优选的溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；或醚如乙醚，二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；乙腈；酰胺例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺；卤代烃例如二氯甲烷、四氯化碳；烃例如苯或甲苯；或吡啶。同样还可使用上述溶剂的混合物。优选甲醇。
适宜的碱是无机碱或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属的氢氧化物例如氢氧化钡；碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐例如碳酸钙；或碱金属醇化物例如甲醇钠或乙醇钠；或三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。优选甲醇钠。
以1摩尔式Ⅱ化合物计，通常所用的碱量为0.1-100摩尔，优选1-10摩尔。
反应温度在较宽的范围内变化。通常介于+10℃-+150℃，优选介于+20℃-+100℃，更优选室温。
反应既可在常压下进行，也可在加压或减压(例如0.5-3巴)下完成。一般是常压。
按照常规的方法用常规碱在惰性溶剂中处理酯来水解羧酸酯。
适用于水解的碱是常规的无机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解还可以任选地使用酸，例如三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选是三氟乙酸。
适用于水解的溶剂是水或常用于水解的有机溶剂。优选溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；或醚例如四氢呋喃或二噁烷；或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。更优选使用醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。同样可能使用上述溶剂的混合物。
水解温度一般是在0℃-+100℃，优选+20℃-+80℃。
水解通常是在常压下进行。然而，还可以在减压或加压下完成(例如0.5-5巴)。
适用于酰胺化的溶剂是上述在反应条件下无变化的有机溶剂，优选醚，更优选四氢呋喃。
适宜的用于与式Ⅳ化合物酰胺化的助剂是碳化二亚胺例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物，例如羰基二咪唑，或1,2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-磺酸盐，或丙烷磷酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或二苯基磷酰胺或甲磺酰氯或亚硫酰氯，三氟乙酸酐，任选地在碱的存在下，例如三乙胺，吡啶或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酸亚胺，氢氧化烷氧基羰基磺酰基三烷基铵，乙酸酐/NaOAc/磷酸/无机酸(例如硫酸)或有机磺酸(例如对甲苯磺酸)。优选亚硫酰氯/吡啶。
酰胺化的适宜助剂通常为有机磺酸，例如对甲苯磺酸，或无水无机酸，例如磷酸或硫酸。优选对甲苯磺酸水合物。
以1摩尔的被酰胺化的化合物量计，通常所用的助剂量为0.1-1摩尔，优选0.1-0.2摩尔。
三甲基铝介导的氨解反应是在如上所述的溶剂中进行，优选在甲苯中和回流温度下进行。
酰胺化可在常压下完成，，但也可以在加压或减压(例如0.5-3巴)下进行。通常使用常压。
式Ⅲ化合物是已知的或经过常用方法制得。
式Ⅱ化合物是已知的或可通过例如下述方法制备，即将式Ⅳ的醛A-CHO(Ⅳ)其中，A具有上述含义；与式Ⅴ所示化合物H3C-CO-CH2-CO-R1(Ⅴ)其中，R1具有上述含义，在有机溶剂和碱的存在下进行反应。
适宜溶剂为所有在该反应条件下不发生变化的有机溶剂。其中优选的包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或醚例如乙醚，二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，乙腈、酰胺例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，乙酸，卤代烃例如二氯甲烷、四氯化碳，或烃例如苯或甲苯。同样可使用上述溶剂的混合物。特别优选乙醇和甲醇。
适宜的碱通常是碱金属的氢化物或醇化物，例如氢化钠或叔丁醇钾；或环胺，例如哌啶，二甲基氨基吡啶或C1-C4-烷基胺例如三乙胺。优选哌啶。
反应可在常压下进行，亦可在加压或减压(例如0.5-3巴)下完成。一般在常压下进行。
反应温度可在较宽的范围内变化。它们通常是介于+10℃-+150℃，优选+20℃-+100℃，更优选为所用具体溶剂的沸点。
式Ⅳ和Ⅴ化合物本身都是已知的或可通过常规方法制得。
本发明式(Ⅰa,b)化合物显示出有价值的不曾预料到的药用功效。
它们对于特别是中枢神经系统的、卡律蝎毒素(charybdotoxin)敏感的钙依赖型钾通道(IK(Ca)通道)是选择性调节剂。
由于上述药理学特性可将它们制成药物，这些药物是用于治疗中枢退行性疾病，痴呆(例如多梗塞痴呆(MID)、原发性退行性痴呆(PDD)、阿尔海默茨型的早老性痴呆和老年性痴呆、HIV痴呆和其它类型的痴呆)的发生，用于治疗帕金森氏疾病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、癌症、再狭窄和镰刀细胞型贫血。
所述活性物质进一步适宜治疗老年时期的脑机能障碍、器官性脑综合症(OBS)和年龄相关的记忆损伤(AAMI)。
它们还适宜预防和控制中枢血液循环障碍的后遗症，例如中枢缺血、休克、颅脑创伤和蛛网膜下出血。
它们对于治疗抑郁症和精神病(例如精神分裂症)十分有效。此外，它们适宜治疗神经内分泌失调和神经递质分泌失调以及与此相关的健康损伤，例如躁狂、酒精成瘾、药物滥用、癖嗜或病理性饮食行为。其它可应用的领域是治疗偏头疼、睡眠失调和神经病。它们还可用作镇痛药。
所述活性物质还适宜治疗免疫系统疾病，特别是T淋巴细胞的增殖；并且对平滑肌产生影响，尤其是对子宫、膀胱和支气管，及其相关疾病的治疗，例如气喘和尿失禁；还可治疗高血压、心律失常、绞痛和糖尿病。
C6-BU1神经胶质瘤细胞的铷流出量该试验是将Tas等人(Neurosci.Lett.94,279-284,(1988))公开的方法略作改动并用大鼠C6-BU1神经胶质瘤细胞进行的。根据数据可计算出由离子霉素诱发的超出基线流量的流出量增值并将其设定为100％。然后观测受试物质存在下的刺激对该值的影响。通过原子吸收光谱完成检测。
本发明还涉及药物制剂以及这些制剂的制备方法，所述药物制剂除了惰性无毒可药用辅助物质和赋形剂之外还含有一种或多种的式Ⅰa和Ⅰb化合物，或该制剂由一种或多种式Ⅰa和Ⅰb的活性物质组成。
式Ⅰa和Ⅰb的活性物质在所述制剂中存在的浓度应为整个混合物重量的0.1-99.5％，优选0.5-95％。
除了式(Ⅰa)和(Ⅰb)的活性物质外，所述药物制剂也可以含有其他药物活性物质。
上述药物制剂可以常规已知方法制备，例如使用辅助物质或赋形剂。
已证实，通常适宜以每24小时总量为约0.01-约100mg/kg，优选总量约1-约50mg/kg体重的式Ⅰa和Ⅰb活性物质给药是有利的，适宜的活以数个单剂量的形式给药以获得预期效果。
然而，如果适当的话，也可偏离上述用量，尤其是要依据受治疗对象的特点和体重、对药物的个体反应、疾病的性质和严重性、制剂和给药的特点、给药时间和间隔。
制备例实施例1和实施例22-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4,6-二甲基环己-3,6-二烯-1,5-二羧酸二甲酯(实施例1)
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4,6-二甲基环己-3,5-二烯-1,5-二羧酸二甲酯(实施例2)
将15.0g(33mmol)溴化3-羧甲基-2-甲基烯丙基三苯基鏻溶解在300ml干燥甲醇中并在0℃下加入NaOCH3。1小时后，加入9.2g(0.033mol)2-乙酰基-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)丙烯酸甲酯。混合物在室温下静置2小时。然后将混合物用乙酸酸化(pH=5)并浓缩。加入二氯甲烷并随后用水洗涤、干燥和再浓缩。用MPLC(二氯甲烷/乙酸乙酯=20∶1)进行分离，得到1.65g实施例1化合物和5.18g实施例2化合物。
Mp:91℃(实施例1)Mp:104℃(实施例2)表1+2中的化合物以类似于实施例1和实施例2的方法制备。
表1
表2
实施例224,6-二甲基-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)环己-3,6-二烯-1,3-二羧酸单甲酯
将1.5g(3.3mmol)实施例21化合物溶解在50ml二氯甲烷中，加入5ml三氟乙酸。室温下搅拌3小时，得到本标题化合物0.86g。
Mp:165℃。
实施例235-氨基甲酰基-2,4-二甲基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-环己-1,4-二烯-羧酸甲酯
将447mg(1.15mmol)实施例22化合物在回流下与SOCl2搅拌2小时。浓缩后将残余物溶解在10ml干燥THF中。在0℃下将该溶液滴加到20ml的NH3/水中。通过蒸馏基本上将滤液除去并用乙酸乙酯提取三次。合并提取物，进行色谱层析(乙酸乙酯/石油醚=2∶1)，得到152mg标题化合物。
Mp:153℃。
权利要求
1．式(Ⅰa,b)所示的环己二烯衍生物
(Ⅰa)
(Ⅰb)其中，A代表含有3-6个碳原子的环烷基，或代表含有6-10个碳原子的芳基，上述各基团任选地最多可被3个相同或不同的硝基、氰基、具有3-7个碳原子的环烷基、卤素、三氟甲基、各最多含有6个碳原子的直链或支链烷硫基、烷基或烷氧基取代；R1和R2相同或不同，并且代表氢、直链或支链的各最多含有8个碳原子的烷基或烷氧基、羟基，或代表基团-NR3R4基团，其中，R3和R4相同或不同并代表氢、含有6-10个碳原子的芳基或直链或支链的最多可含4个碳原子的烷基；以及它们的盐。
2．权利要求1的环己二烯衍生物，其特征在于A代表环己基、苯基或萘基，上述各基团任选地最多可被3个相同或不同的取代基取代，而取代基选自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、环戊基、环己基、三氟甲基或直链或支链的各最多含有4个碳原子的烷硫基、烷基或烷氧基；R1和R2是相同或不同的，并且代表氢或直链或支链的分别最多含有6个碳原子的烷基或烷氧基、羟基或代表式-NR3R4基团，其中，R3和R4是相同或不同的，并且表示氢，苯基或直链或支链的最多含有3个碳原子的烷基，以及它们的盐。
3．权利要求1的环己二烯衍生物，其特征在于A代表环己基或苯基，这些基团分别任选地最多被3个相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、环己基、甲基、甲氧基或甲硫基取代；R1和R2为相同或不同的，并且代表氢或直链或支链的分别最多含有5个碳原子的烷基或烷氧基、羟基或代表式-NR3R4基团，其中，R3和R4相同或不同，并且表示氢、苯基、甲基或乙基；以及它们的盐。
4．制备权利要求1-3任一项的环己二烯衍生物的方法，其特征在于将式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中，A和R1具有权利要求1-3中所述含义，与式(Ⅲ)化合物进行反应
(Ⅲ)其中，R2具有上述含义，D代表下式的基团CH2-P(C6H5)3+E-或CH2-P(O)(OP5)(OR6)其中，R5和R6相同或不同，并且代表直链或支链的最多含有4个碳原子的烷基，E代表氯或溴，该反应在惰性溶剂中在碱的存在下进行，并且在酸R1/R2≠OH的情况下，将酯水解；以及在酰胺-CO-NH2的情况下，制备是从酸开始，与氨或适宜的胺(NHR3R4)反应，或从式(Ⅰa,b)所示环己二烯衍生物的相应酯开始，通过胺(NHR3R4)或它们的盐酸盐来完成以三甲基铝介导的氨解反应。
5．用于治疗的权利要求1-3任一项的环己二烯衍生物。
6．含有至少一种权利要求1-3任一项的环己二烯衍生物的药物。
7．权利要求6的药物，它作为卡律蝎毒素敏感的钙依赖型钾通道选择性调节剂。
8．权利要求1-3任一项的环己二烯衍生物在制备药物中的应用。
9．权利要求8的应用，其中是用于制备卡律蝎毒素敏感的钙依赖型钾通道调节剂。
全文摘要
本发明涉及二甲基取代的环己二烯衍生物、它们的制备方法、作为药物的用途和相应的药物。
文档编号A61P9/10GK1214672SQ97193442
公开日1999年4月21日 申请日期1997年3月17日 优先权日1996年3月29日
发明者K·乌尔巴恩斯, F·毛勒 申请人:拜尔公司