照射管腔用的改良光治疗方法和装置的制作方法

专利名称：照射管腔用的改良光治疗方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明属于需要光照患者体内管腔(例如食管光动力学治疗(PDT))的治疗方法领域。本发明提供改良的方法，它对生物腔进行光照，涉及辐照延长的辐照段，例如使用具有延长的辐照窗的气囊导管，来减少狭窄的形成。
背景技术：
有很多医疗方法需要给患者体内的管腔(如食管)进行照光或应用辐射能。一个实例是使用光激活化合物选择性地杀灭患者的靶细胞的治疗方法，称作光激活治疗。其它实例包括光学诊断方法、贫血治疗和生物刺激。
在光激活治疗方法中，将光敏药物注入患者体内并使用靶光源选择性地激活光敏药物。当采用合适波长的光激活时，光敏药物产生细胞毒剂，后者引起周围细胞或组织损毁。
光激活治疗的主要应用(如PDT)是毁损恶性细胞块和癌前期细胞。光激活治疗已有效地用于治疗包括基细胞和鳞状细胞、皮肤癌、乳癌、皮肤变态、脑肿瘤、头和颈、胃、女性生殖道癌的各种人体肿瘤和癌前病变，诸如Barrett′s食管的食管癌症和癌前病变。Marcus,S.报告了一些光激活治疗的历史和进展(Photodynamic Therapy of Human Cancer:Clinical Status,Potential,and Needs.InGomer,C.J.(Ed.)；″future Directions and Appications in Photodynamic Therapy.″Bellingham,W.A.SPIE Oprical Engineering Press(1990)pp5-56,Overholt等报告了PDT的具体应用(Sem.Surg.Oncol.11:1-5(1995))。
光治疗方法和器械进展中的一个重点是开发能给选定治疗区域提供均匀照度的靶光源以及这些靶光源在管腔中的应用。
Allardice et al.,Gastrointestinal Endoscopy 35:548-551(1989)和Rowland等PCT申请WO90/00914公开了一类设计用于PDT的光传送系统。所公开的系统涉及包括扩张器和透明治疗窗的柔性管。将连接于激光、终止于扩散头的纤维光导元件与扩张器合用，以传送光到组织源。Allardice建议将3cm长、1cm直径的治疗窗用于治疗4cm长的区域。
Nseyo et al.Urology 36:398-4-2(1990)和Lundahl的美国专利No.4,998,930和5,125,925公开了对中空器官(如膀胱)的内壁提供均匀辐照的半径为3.7cm的球形气囊导管装置。
Panjehpour et al.Lasers and Surgery in Medicine 12:631-638(1992)公开了使用中心气囊导管来改善食管光动力学治疗。Panjehpour公开了一种具有3.6cm长园筒形治疗窗的圆筒形气囊导管，其中插入终止于光扩散器的纤维光导探头。在一个典型的研究中，园筒形气囊用于对狗的食管进行3次治疗。为了对需要治疗的管腔作全长治疗，将气囊伸入管腔内，给予多次光照剂量。
Overholt et al.Lasers and Surery in Medicine 14:27-33(1994)公开了Panjehpour描述的气囊导管的改进型。将圆筒形气囊导管改进成用黑色遮光涂料涂覆气囊的两端来限定长度为2.0-2.6cm的360°治疗窗。
Overholt et al.Gastrointestinal Endoscopy 42:64-70(1995)公开了将Overholt(1994)气囊，用于治疗Barrett′s食管。Overholt使用长度为2-3cm的治疗窗。Overholt在一个典型的治疗方案中，采用多次光照剂量，将导管伸入食管，用2cm治疗窗治疗4-7cm区域。
Overholt et al.Seminars in Surgical Onc.11:1-5(1995)公开了用Overholt(1994)气囊导管治疗12名Barrett′s食管患者的临床结果。采用的是2-3cm长的治疗窗。Overholt建议在单次治疗中采用具有2-3cm治疗窗的气囊导管并将治疗长度限制在5-7cm，甚至对于需要治疗6-10cm的患者也是如此。
Rowland等的PCT申请WO 90/00420揭示了一种用于辐照表面的光传送系统。该装置包括内部完全涂覆扩散反射层的半球形壳和安装在反射壳内的光源。光源可在端部包含扩散源，使光在反射壳内扩散。
Spears的美国专利No.5,344,419公开了制备激光气囊导管的设备和方法。Spears利用腐蚀纤维光缆一端的方法在光缆上产生扩散头。用含微气囊的粘合剂涂层将包含腐蚀端部的光缆固定在气囊导管的中央管道内。中央管道内端部的位置和粘合剂中包含的微气囊增加激光辐射以圆筒型扩散的效能，在靶部位提供更均匀的照度。
Beyer等的美国专利No.5,354,293公开了一种PDT中使用的传送光的球形气囊导管装置。所公开的气囊导管装置采用圆锥形端部的纤维光缆，提供使光束辐射状向外折射通过扩张的直径2cm导管的透明部位的方法。
简言之，现已开发了各种各样装置用于PDT，它们采用气囊导管将光源保持在拟照光靶区域理想的中央点(spears,Overholt,Beyer,Lundahl & Allardice)。用中央型气囊的主要优点是1)医生无须握持纤维光导于中央部位，这由气囊导管自动完成，2)比起不借助气囊而握持于治疗体积中央的纤维光导传送光的情况来，整个治疗过程中光剂量更均匀(对于现有的气囊导管设计事实如此，此处证明均匀性可明显地改善)，3)治疗范围保持干净，无污染物，如血、尿，它们可吸收光，从而影响最终的PDT结果，4)整个治疗过程可大为缩短，因为放置纤维光导和使剂量准确较简单。
以上每一出版物均提供了使用气囊导管向管腔供光的方法，但揭示这些应用和器械的上述文献都提示在治疗食管等管腔时，甚至在所需治疗长度可能长于7cm时，使用3cm或更短的辐照段。不同的作者均提示采用多次光照剂量，每次将光元件伸入管腔深部。各作者还提示对于某一特定治疗段，治疗长度限于5至7cm。
发明的概述本发明基于如下意想不到的观察，即通过采用延长的辐照段或窗可减少光动力学治疗时生物腔内发生狭窄的形成。基于这一观察，本发明提供将光传送到生物腔表面的改良方法，其中改良包括使用延长的辐照段或窗。本发明的改良方法使治疗长度增加而不增加狭窄形成的发生。
附图的简单说明

图1提供具有延长的辐照窗的气囊导管的图解说明。
最佳实施例的详细说明专门的实践表明在需要将光或辐照能传送到生物腔的方法(如用PDT治疗Barreatt′s食管)中，采用沿生物腔长度的有效辐照段。该辐照段与扩张的管腔直径大致相等或略小，例如推荐在治疗食管时采用直径为1.5cm至3.5cm的扩张的气囊导管，辐照段长度为1-3cm。
“辐照段”定义为接受单次剂量辐照但器械不进一步伸入生物腔深部的区域。辐照段的长度由用于传输光的装置来确定，例如，采用带有或不带有控制接受辐射光部分的装置(如含有辐照窗或其它光导装置)的纤维光导扩散器。
在需要辐照生物腔的大多数情况下，需要治疗的长度典型地比辐照段长2-7倍。为了提供有效治疗，用于辐照的器械伸入生物腔下面，施用多次剂量以对需要治疗的生物腔的全长提供有效的辐照。
在管腔辐照的大多数应用上，发现辐照后形成了不希望发生的生物腔狭窄的发生率高。狭窄是生物腔的异常变窄，典型地由炎症或瘢痕组织引起。这一副作用特别在食管的情况下成问题，为了使食物或液体能通过，可能需要用非照明导管接着去扩张它。
辐照治疗后狭窄形成的确切机制尚未阐明。迄今提出的消除狭窄形成的唯一建议是在治疗期减少受照腔的长度(Overholt et al.,Seminars in Surgical Onc.11:1-5(1995))。使用较短治疗长度的缺点是后者常需一个以上辐照疗程以辐照需要治疗的管腔的全长。
本发明提供将辐照传输到生物腔的改良方法，与目前所知方法的狭窄发生率相比，该改良方法降低了生物腔中狭窄形成的发生率、具体地说，在辐照生物腔时，采用延长的辐照段，可降低辐照治疗后生物腔内狭窄形成的发生率。
本文所用的“生物腔”定义为大体是管状的组织，如食管、肠子、血管、支气管等，它们可能罹患需照光的病症。一个熟练技术人员可容易地使用本发明的方法来达到降低任何生物腔狭窄形成的发生率，这些生物腔照光后的狭窄形成是一个问题。
本文所用的“辐照段”指辐照装置不伸入生物腔进行单次剂量照光时接受有效量辐照的生物腔的部分。辐照段的长度取决于用来传输辐照的装置。
当辐照段比以前用于治疗特定生物腔或病症所建议的长度约长25％时，本文所用的“辐照段”即称作“延长的辐照段”，更佳为约长50％至100％。例如，以前所推荐的用于PDT治疗Barrett′s食管的辐照段长度约为1-2cm，最大推荐长度约为3cm。在本方法中，所推荐的延长的辐照长度是约为4cm或更长，较佳约为7cm或更长。
用来获得延长的辐照段的方法将取决于用来传输辐照光的装置，下面对于气囊导管的具体应用进行更详细的描述。然而，一般说来，构建对延长的辐照段产生辐照的用于管腔的辐照装置是本领域技术范围内的，本文所用的“辐照”、“光”或“光辐射”是指波长从约300nm至约1200nm的光，包括UV、可见光和红外光。波长的选择根据所欲用途而定，即选择与光动力学药物的激活波长相配，或不采用光动力学药物时与用于辐照的波长相配。光激活化合物的例子包括(但不限于)ALA、SnET2、酞菁类染料、BPD、PHOTOFRIN、MACE、补骨脂素及其衍生物。
本文所用的辐照的“有效量”定义为特定治疗方法所足够的辐照量。例如，对于PDT来说，辐照有效量即足以激发管腔内组织中所存在的光激活剂的量。
在最佳实施例中，基本上按Panjehpour et al,Lasers and Surgery in Medicine12:631-638(1992)、Overholt et al.,Lasers and Surgery in Medicine 14:27-33(1994)、Overholt et al.,Gastroinestinal Endoscopy 42:64-70(1995)和Bower等的题为“改良的气囊导管装置”的美国专利申请(No.____)所述，采用圆筒形气囊导管将光传输到生物腔的延长的辐照段。如美国专利No.5,431,647、5,269,777、4,660,925、5,074,632、5,303,324和SBIR应用许可(applicationgrant)2R44CA60225/02所述，气囊导管包括可扩张的外囊(较佳为非可扩张材料制成)和在气囊腔内产生扩散光的内部元件。
圆筒形气囊导管典型地在气囊导管中包含辐照窗，它由在气囊的两端吸收黑色或反射/散射覆盖物所限定，见图1。这种构型的气囊导管产生的辐照段与辐照窗同样长度。因此，为了用气囊导管对延长的辐照段照光，采用延长的辐照窗。具有延长治疗窗的气囊导管的详细说明见下文。
用本发明的方法采用气囊导管装置时，气囊的大小和形状根据所欲用途而定。选择气囊的直径使其扩张时能展平生物腔内的皱褶。根据管腔的性质选择形状。典型地采用直径10mm-35mm的圆筒形气囊来展平食管的皱褶。
在一特定的生物腔内使用特定的治疗方法中时，选择辐照窗的大小以产生延长的辐照段。用本发明的方法将圆筒形气囊导管用于辐照食管时，气囊扩张时辐照窗长度约为40mm至200mm。辐照窗约为70mm或更长则更佳。
通过采用延长的辐照段，例如使用延长的辐照窗，可增加治疗段的长度。本文所用的“治疗段”指在单个治疗期中受到治疗的生物腔的全长。对于用PDT治疗Barrett′s食管来说，以前推荐的用2-3cm辐照段/窗时的治疗长度为4-7cm。用延长的辐照窗或辐照段，现在可能达到大于7cm的治疗长度，在某些情况下，长度大于10cm而不增加狭窄形成的发生率。
在采用延长的辐照段的应用中，辐照窗充分地长，以产生与需照射的管腔区域几乎同样长的辐照段。在这样的应用中，可用单次辐照来对需照射的管腔的全长提供有效量的辐照而不增加狭窄的形成。在用治疗窗长度约为60mm至100mm的气囊导管治疗Barrett′s食管时，可用约60mm或更长的辐照段长度。
在配合使用PDT时，特别在治疗Barret′s食管时，本发明的改良方法可采用本领域已知的用于光动力学治疗的任何光敏剂。其中典型的有从卟吩衍生的化合物二氢卟酚和弗罗林(florins)、补骨脂素和卟吩的前体。明显较佳的光敏剂包括初卟啉、photofrin porfimer sodium、BPD-MA、酞菁锌和前体影响丙酸(ACA)。这些光敏剂的使用方案和制剂根据所治疗病症的类型而定，在本领域中一般是可理解的。
本发明还提供传输光到生物腔的改良装置，所述改良包括辐照延长的辐照段的工具。
在最佳实施例中，提供辐照的工具是气囊导管，其改良包括延长的辐照窗。在这一实施例中，装置包括纤维光导探头可插入其中的中央通道和具有一个近端和一个远端、接近远端处有一个可扩张的气囊的外套。
本发明的装置的气囊部分可制成扩张时呈任何形状。这样的形状包括(但不限于)具有锥形端部的球形和圆筒形。较佳的形状根据治疗区域的形状和本质而定。例如，治疗食管(如治疗Barret′s食管)时，以具有锥形端部的圆筒形为佳。
气囊的大小和形状和治疗决定于所期望的用途。例如，本发明的装置用来治疗Barret′s食管时，较佳的形状是圆筒形。长度约为10mm至200mm，扩张时的直径约为10mm至35mm。选择能展平食管皱褶的直径。
能形成可用气体或液体扩张的气囊的任何半弹性材料均可用来制备本发明装置的气囊构件。该材料可以是透明的或半透明的。较佳的材料是透明和不可扩张的。较佳的材料是厚度约为0.11mm的聚氨基甲酸酯膜。然而，用来构建其它已知可扩张气囊导管的任何材料均可容易地用于这方面的装置。
本发明装置的这一实施例中所用的气囊在其两端包含一种材料，它是吸收光的或将光反射、较佳地还散射到管腔和气囊的治疗窗中。该材料包含在气囊的两端，不涂覆该材料的区域限定辐照窗。
如上所述，辐照窗选择成延长的辐照窗。具体地说，窗的大小选择成在管腔中使用时能产生辐照窗延长的辐照。用于食管时，例如用PDT治疗Barret′s时，较佳的窗大小约为4cm长或更长，以约7cm至约20cm长度为宜。
如本文所用的，如果一种材料能阻止照射到表面的光中的约20-100％，使其不透过该材料，即称作是吸收光的。如本文所用的，如果一种材料使照射到该材料上的光折射从而阻止光透过该材料，该材料即称作是反射光的。较佳的反光材料还能散射该折射光，使折射到该材料上的光扩散反射。在此结构上的吸收光或反射光的材料的功能是限定治疗窗，防止光接触治疗窗外的非靶区，并使透射光更均匀。
图1是气囊导管的图示，该气囊的两端都有涂覆物(A图)或在两端有涂覆物及在气囊治疗窗周围的一部分有涂覆物(B图)。
吸光或反光(较佳的还可散射反射光)的任何涂覆材料均可用作本发明装置这一实施例气囊构件的涂覆物。涂覆材料的例子包括(但不限于)黑色聚合物材料、二氧化钛、铝、金、银和介电膜。所用材料的选择大部分依赖于气囊中所用的材料、用于制造气囊的方法和光动力学治疗中所用光的波长。熟练技术人员可容易地采用已知的反光材料掺入本发明装置的气囊构件。
涂覆物可以各种方法掺入本发明装置的气囊构件。
例如，在气囊成形后，可采用浸渍法将涂覆物施加于气囊表面。或者，在制造气囊时可将涂覆物直接掺入用于形成气囊的材料中。用来将涂覆物掺入气囊的方法主要根据所用的涂覆材料、制造气囊的材料和制造气囊构件所用的方法而定。熟练技术人员可容易地采用本领域已知的方法将涂覆材料掺入气囊内或气囊表面。
气囊构件还可包含光传感器。当导管作为治疗用时，可用构成气囊构件整体的光传感器来测量光照强度。光传感器(如纤维光导探头或光电二极管)作为气囊导管的一部分，在美国专利No.5,125,925中有描述。
本发明的装置还可包括纤维光导电缆、纤维光导束或液体光导，为方便起见，下文统称纤维光导电缆。纤维光导电缆包含可容易地与激光或非激光光源连接的一端和有扩散器连接于其上的第二端。
纤维光导电缆的载光部分(下文称作纤维光导芯)可以是任何直径的，只要纤维光导电缆可插入气囊导管的中央通道。较佳的纤维光导芯直径约为50-1000μ，以约400μ为更佳。芯直径的选择根据光源的亮度和所需的从纤维光导扩散头的光能输出。
如上所述，纤维光导电缆终止于扩散头或扩散器。本文所用的“扩散头或扩散器”定义为可连接于纤维光导电缆端部的元件，或可在纤维光导电缆端部形成的结构，它为经纤维光导电缆传输的光的扩散(散射)提供工具，使光从纤维向外辐射。纤维光导扩散器容易购得，也可用多种方法产生，这些方法包括(但不限于)用散射介质或散射膜围绕中央芯，使纤维光导电缆的端部逐渐变细，形成锥形头，或将逐渐变细的纤维光导头插入包含光散射介质的圆筒形体。用于PDT设备的各种扩散头在美国专利No.5,431,647、5,269,777、4,660,925、5,074,632和5,303,32中有所描述。本发明装置中所包含的较佳的纤维光导扩散头是SBIR使用授权2R44CA60225/02中所描述的圆筒形扩散头，购自Laserscope(CA)。
对应于气囊构件端部反光材料限定的治疗窗的大小，扩散头的长度可变化。现已发现，通过选择比治疗窗长的扩散头可使透过治疗窗的光的强度和均匀性达到最适化。此外，较长的扩散头可减少对治疗窗中央纤维光导精确的定位要求。在下面的实施例中发现，比治疗窗长度扩散头可使透过治疗窗的光的均匀性增加。扩散头以伸出治疗窗两侧约0.3cm-5cm为佳。
制备小型高效发光二极管(LEDs)的最新发展使人们可使用每端安装几个LEDs形成分布阵列的探头。这样的探头通过先将LED端部插入中央通道，可替代纤维光导电缆和扩散头。该LEDs辐射散射光束而无须用扩散器，尽管扩散器可合并用于这样的探头以增加扩散。在这种构型中，LEDs覆盖探头至与扩散头相当的长度，相当于或称作为纤维光导电缆或探头。
在另外一种构型中，可提供无中央通道的气囊构件。在这种构型中，将包含扩散头的纤维光导电缆连接于气囊远端，当气囊扩张时，被拉到中央位置。
本发明的导管可以任何波长的光用于任何生物腔。波长的选择决定于所期望的用途。在下面的实施例中，使用氦氖产生的波长为633nm的光。这是PDT中所用的各种光激活化合物的激活波长。本发明导管的每一构件所用的材料的选择、特别是反光涂层和最后装配的整体几何设计可具体地量体裁衣，对给定的治疗波长和受治疗的适应症提供所需要的性质。
下面的实施例旨在阐述而非限制本发明。所有引用的文献均在此引为参考。
实施例1用装有5cm治疗窗、单独或联合装有3cm气囊或标准扩散器的中心气囊导管治疗23例患者的Barret′s食管(如Overholt et al,m Gastrointestinal Endoscopy42:64-70(1995)所述)。
在23例患者中，16例接受只用装有5cm辐照窗的中心气囊产生的辐射光。光剂量范围从125J/cm至200J/cm。
在接受只用5cm窗光辐射的16例患者中，3例出现狭窄，1例轻度，2例中度。狭窄出现的发生率约为18％。
以前的报告用1-2cm辐照窗导致狭窄形成的发生率为62％(研究39例患者(Overholt et al.,Am.J.Gastro.Ent.(1996))。
权利要求
1．将光传送到生物腔表面的改良方法，所述改良包括对生物腔的延长的辐照段照光，其中所述延长的辐照段约为4cm或更长。
2．如权利要求1所述的方法，其中使用辐照窗长度约为4cm至9cm的气囊导管来将所述光传输到所述生物腔的所述延长的辐照段。
3．如权利要求1所述的方法，其中使用辐照窗长度约为7cm至9cm的气囊导管来将所述光传输到所述生物腔的所述延长的辐照段。
4．如权利要求1所述的方法，其中所述生物腔为食管。
5．如权利要求1所述的方法，其中所述光是在光动力学治疗(PDT)中所进行的照光。
6．将光传送到生物腔表面的改良方法，其中所述改良包括对生物腔的延长的辐照段使用单次剂量的光，其中所述延长的辐照段长于4cm，且所述辐照段的长度足以包括需辐照的生物腔的全长。
7．如权利要求6所述的方法，其中使用辐照窗长度约为4cm至9cm的气囊导管来将所述光传输到所述生物腔的所述延长的辐照段。
8．如权利要求6所述的方法，其中使用辐照窗长度约为7cm至9cm的气囊导管来将所述光传输到所述生物腔的所述延长的辐照段。
9．如权利要求6所述的方法，其中所述生物腔为食管。
10．如权利要求6所述的方法，其中所述光是在光动力学治疗(PDT)中所进行的照光。
11．如权利要求6所述的方法，其中所述生物腔的约7cm或更长需要照射。
12．如权利要求6所述的方法，其中所述生物腔的约9cm或更长需要照射。
13．将光传送到生物腔表面的改良方法，其特征在于包括对生物腔的延长的辐照段使用单次剂量光的步骤，其中所述延长的辐照段约为4cm或更长。
14．将光传送到生物腔表面的改良方法，其特征在于包括对生物腔的延长的辐照段使用单次剂量光的步骤，其中所述延长的辐照段约为4cm或更长，且所述辐照段的长度足以包括需辐照的生物腔的全长。
15．用于在生物腔表面照光的改良气囊导管，所述改良包括照射所述生物腔中延长的辐照段的装置。
16．如权利要求15所述的气囊导管，其中所述生物腔是食管。
17．如权利要求16所述的气囊导管，其中所述照射所述生物腔中延长的辐照段的装置是具有长度为4cm或更长的治疗窗的气囊导管。
18．如权利要求16所述的气囊导管，其中所述照射所述生物腔中延长的辐照段的装置是具有长度为7cm或更长的治疗窗的气囊导管。
19．如权利要求16所述的气囊导管，其中所述照射所述生物腔中延长的辐照段的装置是具有长度为9cm或更长的治疗窗的气囊导管。
全文摘要
本发明提供将光传送到生物腔表面的改良方法和装置,例如在用PDT治疗Barret's食管的治疗中。改良包括使用延长的辐照段或窗(如附图1的图A所示)。本发明的改良方法使受治疗的生物腔的治疗长度增加而不增加狭窄的发生率。
文档编号A61F2/958GK1225566SQ97196530
公开日1999年8月11日 申请日期1997年5月7日 优先权日1996年5月20日
发明者伯金·奥维霍特, M·潘杰泊, M·斯通费尔德 申请人:Qlt光治疗股份有限公司, 汤姆逊癌症救治中心, 伯金·奥维霍特