专利名称：制备注射剂的方法和实施该方法的装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备药物注射剂的方法、一种实施该方法的装置以及借助所述装置实施所述方法而获得的制品。
人们知道，立即见效的注射方式是对患者的一种被动给药方式，是在紧急情况下的一种理想治疗方法。
采用注射用药物给药的另一个重要原因，是对通过口腔通道易于降解和/或不能有效吸收的有效成分加以利用。
在由于各种原因而需要采用一种注射方式的所有有效成分中，许多是在水介质中不稳定的有效成分，不管是在溶液、悬浮体或分散体中。
为了避免水解以及与液体形态有关的理化问题(沉淀、降解、吸附、结晶等)，通常采用以固体形态、干燥形态或冻干形态保存有效成分的方式。
这样，注射所需要的液体形态的制备工作在注射之前的瞬间进行。
这种制备工作是将固体形态同使有效成分溶解或悬浮的液体介质进行水合作用。通常来说，这种操作在内含固体形态的密封瓶中进行。液体通过注射器输入到瓶中，注射器的针头可以穿透瓶盖。
然后，液体形态抽回到注射器中，以便进行注射。
这种精确操作所必要的时间以及存在的污染危险，导致医药技术专家设计出一些使瞬间制备工作更为安全、更为简单并使用尽可能少的构件的装置。
在这方面，文献EP-A-O664136、EP-O599649和WO-9511051描述了一种双室或“旁通管”式注射器，这是将液体介质和固体形态配在同一个注射器中，液体介质和固体形态在注射之前直接在注射器中进行水合作用。
同样，某些制造商提出使瓶与注射器相连接、控制制备工作顺利进行的装置(法国专利2705898、2715311、2717086)。
但是，传统装置的某些不足不是这些新装置所能解决的，这些新装置存在着死容积中制品的损失问题，水合作用不在静态下自动进行，而是在动态下手动保持，也就是说，液流和水合作用后的转移使固体形态尤其是有效成分进行移动。因此，注射形态不一定具有与干燥形态同样的分布或均匀性。这一点在悬浮体情况下尤其是一个问题。
由于操作人员不同，工作速度、加液体的方式以及排气的控制方式不同，因此，在动态下手动制备工作可能导致很大差别。最后，固态有效成分进行水合作用的作用力可以产生一种具有或多或少小气泡的乳浊液。
增溶溶解或悬浮的时间、以及液体介质的搅拌决定制品的均匀性。
在悬浮的情况下，不良均匀性或沉积初期可以造成剂量和给药方面的问题。
本发明旨在提出一种弥补这些缺陷的方法。
根据本发明，制备注射剂的方法的特征在于，制备一种真空的有效成分的干燥形态以及一种液体，其特征还在于，借助真空作用，通过抽吸使这种液体进入干燥形态中，以便形成所述注射剂。
本发明制备方法和真空包装方法同时避免上述问题(死容积、手工激活、注射)以及注射液形态的问题(均匀性、脱气)。
根据本发明方法的一个特征，真空的干燥形态所占据的容积与以相应的预先精确确定的液体容积进行水合作用后所获得的最终容积相同。
根据本发明方法的一个实施例，对干燥形态增加一层赋形剂，该赋形剂在制备注射剂之后作为一种液体活塞，以推送其它层，在注射时减少有效成分的损失。
根据本发明方法的另一个实施例，干燥形态装在一个注射器中，该注射器固定在一个自动进行水合作用的装置上；为了制备干燥形态，要固化一种含有有效成分的液体，在固化的液体的表面增加一定量的赋形剂溶液，使该赋形剂溶液固化，使之整个冻干；这样，在注射器活塞和真空的有效成分固体之间，获得一个只含有赋形剂的冻干药品容积，在进行自动水合作用和活塞移动使注射器变成真空之后，注射结束时，在注射器和注射针头底部占据一个死容积。
这种制备和包装方法产生一种自动水合作用使用者只要启动装置，液体即可将固体形态调节到干燥或冻干以前的状态。装置的启动在于使液体容积与真空的固体容积进行接触。启动后，即时制备工作自动进行，也就是说，装置的构件只有在液体的作用下进行移动，固体形态所处的真空通过抽吸对液体加以吸引。
这种真空包装的特点是与操作人员无关，水合作用导致立即回到干燥或冻干之前的液体形态的状态。
在这种水合作用的过程中，固体形态和有效成分保持静止，也就是说，不被液体所移动。
因此，这种即时制备可以直接进行注射，注射前无需搅匀、转换或者排除空气。
这种制备和包装方法可以使用某些现有的装置或容器，条件是要确保真空形态保持在真空下，直至进行水合作用。装置的构件必须可以进行这种水合作用而不与外界空气接触。
这个特性还导致用于这种制备和包装方法的某些特殊装置或构件。这些装置或构件将在下面加以描述。
将固体形态真空包装在装置或包装物中的方法是公知方法(采血管、塑料薄膜包装等)。另外，这种固体形态和有效成分的真空包装可更换惰性气体(氮气)，提高制品尤其对温度(隔热)的稳定性以及对容器的兼容性(接触隔离)。
本发明方法和装置将在下面加以描述，其上述优越性对于某些制品来说特别大-对于易溶解的制品来说，优越性是即时获得一种无气泡和脱气的液体的制品。
-对于或者因其粘性或者因溶解所需的时间而比较难以溶解的固体制品来说，真空形态避免在液体中产生空气乳浊液，简化和加速溶解。
-对于悬浮体、特别是阻滞微球体悬浮体(Décapeptyl 3.75 B.I.)来说，真空形态避免不均化作用和沉积的危险，从而避免阻塞，缩短重组所需的时间。
真空药物制品和预装装置可以大大减小死容积，因而大大减少有效成分的损失。
-最后，对于分散体、特别是半固体形态来说，由于水合形态的很大粘性，基本上必不可少地要使用干燥形态的制备和真空包装方法。
另外，真空水合作用之后所获得的非液体或半固体水性形态可以具有与空气水合形态不同的并且比它更好的粒化性能。由于分散体中没有空气，因此同样的量可以缩小容积(这提高了粒化性能)，可以避免就地沉积结构的破坏，这也可以提高粒化性能。
在这里描述用于水性液体形态的方法、包装和装置。当然，本发明也可应用于从水-有机溶剂混合剂重组的、或者从有机溶剂重组的、或者从用作注射剂的其它液体重组的液体形态(溶液、悬浮体或分散体)，且具有同样的优越性。
制备过程中的速度及其在密封包装状态下的制备将补偿某些液体的粘度或者蒸发的危险性。
实施本发明方法的装置的特征在于，这种装置包括对一种干燥形态进行真空包装的构件、对一种进行即时水合作用的液体进行包装的构件、以及所述构件之间的连接件以便通过抽吸使液体进入所述干燥形态中。
根据一个最佳实施例，干燥形态真空包装构件是一个气密性注射器，液体包装构件是一个内装一个活塞的容器。
注射器预先装入真空干燥形态，其包装情况在水合作用之后无需搅匀即可进行注射，避免溶液或悬浮体通过一个针头从液体制备容器转换到注射器。
真空包装装置的另一个优越性是，它可以缩小液体容器和固体容器的容积，增大注射容量的精确度。
实际上，由于没有空气，因此内装固体的隔间可以完全装满。液体隔间的容积可以准确加以计算，考虑到制备中占用留空的容积和装置的损失。但是，这个容积也可以有剩余，因为水合作用所需的液体量完全由固体中真空容积加以确定。
内装水合作用液体的装置最好装在一个密封容器中，其容积可以随着液体移向真空的固体形态容器而无限制地缩小。
采用一个药筒或者一个预先装药的注射器，尤其很容易做到这一点，注射器活塞随液体的运动进行移动。
容器也可以由一个预先装药的软塑料囊构成，其柔性的壁随着液体移动。
液体和与外界空气隔绝的真空的连接件可以由一个中隔件、一个阀、一个阀门或者一个开关构成。
本发明方法和装置的一个特征是减小死容积。这不仅通过减小连接件(液体-真空)或注射件(针头-注射器)的容积而实现，而且也通过水合作用的静态过程而实现，水合作用的静态过程可以利用无有效成分的液体占据死容积，因而在注射过程中不存在损失问题。
因此，连接件和/或针头可以装入无有效成分的液体，以减少损失。
此外，可以借助于所述静态过程，配置前述无有效成分的“液体活塞”，在给药后占据注射器和针头的死容积，这样还可以减少有效成分的损失。在含有有效成分的液体形态冻干以后，只要增加经过计算的一定量的赋形剂溶剂、例如甘露糖醇即可，赋形剂溶剂将与液体形态同时进行冻干。由于快速的静态水合作用，两种液体一旦再成形实际上就不混合，无有效成分的液体可以将所有具有有效成分的液体推出注射器和针头(作为“液体活塞”)，从而避免损失。
在所有情况(溶液、悬浮体或分散体)下，一旦固体形态加以干燥或冻干，如果注射器在注射时由连接件、针头或一个中隔件加以封闭，那么，将具有或不具有锁紧装置的真空活塞定位在例如冻干器中。如果注射器是开启的，则可以在进行塑料薄膜包装时进行抽真空包装。
即使封闭的注射器的包装是预先在真空下进行的，以后包装这个注射器时最好还要在真空下进行，以便包装品而并非注射器在储存时确保气密性。这样，构成双重保险，也便于在使用(开启)之前检验包装品的完整性。
固体进行水合作用后所获得的制品或最终形态呈下述三种形态中的一种形态(1)溶液与例如甘露糖醇相配的有效成分溶解在水中成为注射剂；溶液按一定量分配到注射器内；注射器按照一种传统方法进行冷凝和冻干，冻干的固体与注射器一起进行真空包装，注射器与进行即时水合作用的其它装置构件预先加以固定或不进行固定。
(2)悬浮体在例如阻滞微球体的情况下，微球体剂量按一定重量装在注射器中。加入一定量的分散体。然后，用机械使微球体分散在液体中。最好用超声波进行这种分散。接着使分散体快速冷凝，最好在液态氮中进行。这样，在冷凝液中获得微球体的均匀分散体。液体含有网状结构的冻干品、例如甘露糖醇。进行冻干，获得一种固体，其中，在液体均匀分散的理想状态下，微球体按网状结构进行悬浮。
此时，将这种固体真空包装在注射器中，注射器与进行即时水合作用的自动装置构件进行连接或不进行连接。
(3)分散体在半固体药物、例如半固体Autogel BIM23014C的情况下，有效成分按一定重量置于一个气密性定量注射器内。
使用本发明方法和装置而获得的制品具有一种用于注射用药物给药的干燥形态，真空包装在一个注射装置内，注射装置也装有一定量的液体，随时可以通过抽吸同干燥形态进行混合，以制备注射剂。
干燥形态可以是一种冻干形态，或者是一种除去溶剂的粉剂。
参照附图和非限制性实施例，本发明的其它特征和优越性将进一步体现出来。
附图如下
图1是一个装有有效成分的气密性注射器的正视图。
图2示出对图1所示注射器中的有效成分进行压缩。
图3示出对图2所示注射器的有效成分进行抽真空。
图4是图3所示注射器的纵向正视图，注射器通过一个阀门同一个液体容器相连接，阀门处于关闭位置。
图5示出在阀门开启后液体抽吸到装有固体的注射器中。
图6示出一个将液体和固体的混合液抽吸到起初装液体的容器中进行混合的附加阶段。
图7示出一个从预先装药的注射器对一个小注射器进行装药的阶段，两个注射器是分开的。
图8示出图7所示的小注射器，这个小注射器随时可以与一个液体容器相连接。
图9示出图8所示的注射器，该注射器与一个液体容器相连接，其间配置一个阀门。
图10是图9所示注射器-液体容器整件真空包装的视图。
图11至14示出第一实施例中本发明方法和装置的若干连续阶段。
图15至17是类似于图11至14的正视图，示出第二实施例中的本发明装置。
图18至21示出第三实施例中的本发明方法和装置。
图22是第四实施例中本发明装置的纵向正视图。
图23至25示出第五实施例中本发明装置的制备和真空包装的若干连续阶段。
图26至29是第六实施例中本发明装置的纵向正视图和局部剖视图。
图30至32是第七实施例中本发明装置的纵向正视图。
图33至36示出第八实施例中的本发明装置。
图37、38和39示出第九实施例中本发明装置的若干连续阶段。
图40、41和42是图37至39所示实施例中其它三个实施变型的局部正视图。
图43是第十实施例中本发明装置的局部正剖视图。
图44类似于图40，是第十一实施例中本发明装置的视图。
图45是第十二实施例中本发明注射器装置的局部纵向正剖视图。
图46是第十三实施例中本发明包装装置的局部纵向正剖视图。
首先参照图1至10来描述本发明制备一种注射剂的方法、以及实施这种方法的真空水合作用装置的一个实施例。
一个注射器1配有一个开关或阀门2代替其注射针头，将一种有效成分3装入注射器1，有效成分3按一定重量置于一个容积中，这个容积接近或等于半固体形态在抽真空之前或之后由于注射器1的活塞4(图2)的压力而占有的容积。例如由图2和3可见，在抽真空之前，有效成分3由活塞4进行压缩，活塞4由其杆5加以支承，抽真空操作在图3所示的阶段进行。杆5配有活塞4的一个保持件26，支承在注射器1的端部上，这是由于有效成分3所占容积中为真空的缘故。
有效成分3可以进行预处理，以适应最终的容积和/或以便于以后的水合作用。因此，可以通过粉碎、喷雾干燥或者一定浓度的冻干进行其粒度测定。
装有真空有效成分3的定量注射器1通过密封阀门2与一个同样的注射器6相连接(图4)，注射器6装有对固体3进行水合作用的液体7、例如水。液体7由注射器6的活塞8和杆9装入该注射器。
然后，阀门2开启(图5)，以便液体7通过真空作用下的抽吸，更可选地是通过对活塞8的机械作用，进入固体3中。保持件26此时可以去掉。
因此，制品首先在注射器1中进行混合，然后立即或者在经过一段时间的水合作用后，从一个注射器到另一个注射器往复进行新的混合(图6)。这种往复动作通过对活塞8和活塞4的机械作用来进行，例如采用一种推压式注射器或者一种液压机。
一旦混合均匀，混合液立即或者在静止一段时间后，通过容积定量从两个大尺寸的混合用注射器1和6中的一个注射器分配到小注射器、例如注射装置的小注射器11内。如果每个注射器11中的数量和定量精确度不能直接从制备混合液的注射器进行分配，尤其是当混合用注射器6是大容积时，则使用一个直径较小的中间注射器进行分配。
注射器11可以例如是这样一种中间注射器。因此，大注射器6中的制品分配到容积较小的中间注射器11中，然后在最后阶段，每个中间注射器11中的制品再分配到容积较小的小注射器中。
例如，如果注射器6中制备的一份制品为200毫升，则可以使用10个10毫升的注射器将一次剂量0.2毫升装入最后的注射器中。
接着，装有半固体13并配有活塞14及其杆15的最后的注射器11或12(图8)进行冻干和真空包装，然后，与一个进行即时水合作用的自动装置相连接(图9)。该装置16本身可以是一个注射器，内装液体17，并通过一个密封阀门2同注射器11或12相连。
最后，如此获得的装置(图9)包装在真空包装物18中，随时可以进行注射剂的注射，注射剂将通过固体13所处的真空作用下的抽吸使液体17和固体13进行混合而加以制备。
在图11至14所示的实施例中，干燥形态18包装在一个注射器19中，注射器19固定在一个进行水合作用的自动装置21上，该装置21装有液体22，由一个容器构成，内装一个活塞23。在注射器19与液体容器21连接之前，冻干物或固体18在真空下预先装入该注射器19内。在所示的实施例中，容器21与注射器19之间的连接件由一个接头29构成，该接头29具有一个中隔件24，注射器19的一个注射针头25嵌入其中。注射器19还配有一个保持件26，鉴于固体18处于真空之下，该保持件26使杆27及其活塞28保持在适当位置上。整个装置真空包装在一个柔性的包装物31中。
为了从图11所示的装置获得注射剂，首先去掉包装物31，然后通过杆27推送注射器19，使针头25嵌入中隔件24(图12、13)。当针头25的端部进入液体22时，液体被固体18中的真空所抽吸，液体22与固体18进行混合，但不改变固体18所占有的容积，而活塞23沿注射器19的方向进行滑移。使用者去掉保持件26、容器21和盖子-中隔件29之后(图14)，注射器19随时可以用于注射它所装的注射剂。
在图15至17所示的实施例中，预先装入注射器19的冻干物或固体18通过一个阀门31、例如四分之一转式的阀门与液体容器21(这里是一个如同图11至14所示的药筒)相连接。注射器19真空包装在一个柔性包装物32中，固定在一个与液体容器21相连接的连接件33上，连接件33配有阀门31。
进行水合作用的即时制备工作是，开启阀门31，由于抽吸作用，液体22自动地从药筒21进入注射器19(图16)，而药筒21的活塞23朝注射器19完成其行程。然后，分开药筒21和注射器19的阀门31(图17)，以便将注射针头25固定在注射器19上，注射器19中制备的混合液随时可以进行注射。
在图18至21所示的实施例中，注射器34真空包装在一个柔性包装物35中，固定在一个与液体容器37相连接的连接件36上，液体容器37由一个药筒构成。连接件36用于穿过塑料包装物35(图19)，使注射器34固定在液体(水)容器37上。
连接件36开有一个轴向通道39，以便连接件36穿过塑料包装物35，使液体38与固体干燥形态41相连通，这样，固体41通过连接件36将液体41吸进(图20)，活塞23伴随液体38进行移动。因此，容器37自动排空，使固体41进行水合作用。然后，容器37从注射器34分开(图21)，注射针头25安装到注射器34上。
在图22所示的实施例中，装置包括一个注射器42，该注射器42通过一个罩子43与一个装有液体45的药筒-中隔件44相连接。装有固体(干燥形态46)的注射器42配有一个注射针头47，该针头47插入并保持就位在罩子43内一个用柔性材料、例如弹性材料制成的衬垫48中，该衬垫48使针头47保持就位在罩子43内，位于中隔件49的对面。因此，针头47随时可以插入中隔件49，使液体45流入注射器42，从而使有效成分固体46进行水合作用。
在图23至25所示的装置实施例中，注射器51配有一个注射针头52，该针头52插入一个盖子53，可以在其内滑移，使装有固体54的注射器51内部与装有液体56的容器或药筒55相连通。这两个构件是独立的，然后，用一个适配接头57使盖子53与药筒55的端部55a连接(图25)，将注射器51和容器或药筒55连接在进行即时水合作用的装置上(图24和25)。
整个装置真空包装在一个柔性包装物58中，随时可以在去掉包装物58后，使针头52插入端部55a，将液体56抽吸到固体54中。
针头52插入中隔件53a，在液体56对固体54进行真空水合作用时则完全穿过。
在图26至29所示的装置中，本发明方法是对干燥形态58增加一层赋形剂59，赋形剂59在注射剂的后面用作液体活塞以推送其它层，注射时减少有效成分的损失。
除了装有固体有效成分58的注射器61之外，装置还包括一个容器62和一个盖子-中隔件64，容器62装有一个活塞60和进行水合作用的液体63，盖子-中隔件64在注射器61一侧封闭容器62，注射针头25插入其中。注射器61配有其活塞65及其杆27的保持件26，该保持件26支承在注射器筒的端部上。
根据本发明方法，在含有有效成分的液体冷凝之后以及在冻干或干燥之前，在冷凝液体表面增加一定量的赋形剂、例如甘露糖醇溶液。赋形剂溶液再进行冷凝，然后，固体和赋形剂整体58、59加以冻干。这样，在活塞65和真空的有效成分固体58之间获得仅仅含有赋形剂(甘露糖醇)的冻干物59。在针头25穿过中隔件64进行静态下的自动水合作用之后(图27)，以及在容器62分开之后，赋形剂59用于推送有效成分的液体形态66。注射结束时，赋形剂59占据注射器61和针头25底部的死容积59a(图29)。
由于液体活塞59，因此实际上避免有效成分的任何损失，这样，因成本低廉，故优越性很大。
在图30、31所示的实施例中，装置包括一个液体容器，这个容器由一个柔性囊67构成，内装进行水合作用的液体68。囊67通过一个盖子71连接到一个注射器69上，盖子71配有一个中隔件72，针头25随时可以穿过中隔件72。装有固体形态74的注射器69真空包装在一个柔性包装物73中。针头25可以通过对活塞28的压力使真空形态74及其进行水合作用的液体68加以连接(图31)。
一旦进行混合，就去掉包装物73，囊67分开，盖子-中隔件71去掉，注射器69随时可以进行使用(图32)。
在图33至36所示的实施例中，装置包括一个注射器75和一个容器77，注射器75包装在一个真空包装物76中，容器77装有液体78，配有一个盖子70。通过其支承件79形成连接件的注射针头25穿过盖子70预先插入药筒-容器77中。使接头79穿过包装物76，即可将容器77连接到注射器75上(图34)。
一旦进行这种操作，液体78和固体形态81就进行连通，液体被抽吸到注射器75中(图35)。然后，只要除去药筒77、其盖子70以及塑料包装物76，即可使用注射器75(图36)。在这个实施例中，针头25及其支承件79形成连接件本身，针头25预先插入药筒77的盖子70中。
在图37至39所示的实施例中，注射剂的包装和真空水合作用装置包括一个注射器81，注射器81具有一个针头116，针头116具有一个罩子110。该注射器包括两个隔间，分别装有液体82a和固体形态83a。这两个隔间由一个第一活塞84和其它三个独立的活塞86、87、88加以限定，活塞84与一个启动杆85相连接，三个活塞86、87、88并置在活塞84和注射孔89之间。这三个活塞86-88是独立的，也就是说不连接在一起。
注射器81内装一种含有有效成分83的液体。然后，制品进行冻干，冻干物83a真空包装在具有三个平坦独立活塞86、87、88的注射器的底部。然后，进行水合作用的液体82a加到注射器81中，具有杆85的活塞84再定位在液体82a的后面，形成一种双隔间的注射器。活塞84用一种非刚性的标准橡胶制成。
当通过杆85拉动活塞84时，吸引三个平坦活塞86-88(图38)，这三个活塞倾斜，使固体形态83a与液体形态82a连通。在这种吸引和活塞84滑移期间，由于活塞86-88的运动，固体形态和液体形态进行混合搅拌。液体(例如水)自动进入固体中，构成有效成分的液体制品，然后可以立即进行注射(图39)。
这种装置避免特殊的旁通管式注射器，可以从一种标准的注射器制成。
三个平坦独立活塞86-88在注射器中的定位可能妨碍液体和冻干物进行良好的混合搅拌，但是，三个活塞的布置则避免发生这种危险。这些活塞的最大转动角度与静止时活塞之间的距离有关。这些活塞彼此靠得足够近，以避免转动90°，两个隔间82、83一连通，这些活塞不再承受可以使之移动到与注射活塞84相接触的力。
但是，为了更安全起见，在其它实施例中，可以在活塞86-88之间配置挠性斜撑，使之两个两个相连接。这些斜撑可以位于中央，例如斜撑120和121(图40)，或者是不对称的斜撑122、123(图41)，或者是位于注射器81轴线同一侧的斜撑124、125(图42)。
这样的布置可以用一个挠性斜撑连接活塞，使每个活塞自由转动。
图43所示的装置包括一个预先装入真空固体92的注射器91，一个内装液体94并配有一个中隔件95的药筒93，以及一个进行注射器91和容器93之间连接的连接件96。注射针头25插入连接件96，随时可以穿过中隔件95。
针头25的终端斜刃一插入中隔件95，固体形态92和液体形态94就进行连通，液体94被吸入注射器91的干燥形态92中。
在图43所示实施例的其它实施变型中，如图44所示，液体容器93的活塞97配有一个杆98，这样，液体94装入该容器93之后，具有避免任何错误操作危险的优越性。
在图45所示的实施例中，装置包括一个双隔间式注射器99，这种注射器99具有两个隔间101、102，由一个中央旁通管103加以隔开，该中央旁通管103由注射器壁的一个局部侧向壁凹获得，这使该部位截面增大。两个隔间中的一个隔间，即装有进行水合作用的液体101a的隔间101，内装两个独立活塞104、105，液体可以布置在这两个活塞之间。
通过该装置制备注射剂的方法如下。
在旁通管103和注射针头25之间的隔间102中，装入一种含有有效成分的液体102a并且使之冷凝，在旁通管103处加入一种赋形剂溶液106，然后使赋形剂106冷凝。赋形剂可以是一种冷却的稀释甘露糖醇溶液。然后，使冷凝的含有有效成分的液体102a和冷凝的赋形剂106整体进行真空冻干，在真空赋形剂106上配置第一活塞104，在第二隔间101中装入液体101a，在液体101a上配置第二活塞105，安装第二活塞105的杆(未示出)。
然后，通过该第二活塞105施加一种压紧真空冻干赋形剂106的压力，以便第一活塞104进行滑移，到达旁通管103处；液体101a此时通过旁通管103自动进入第一隔间102，对真空固体102a进行水合作用，最终获得随时可进行注射的注射剂。
与通常使用旁通管相比，这种装置的优越性是避免重组溶液或悬浮体的不装药部分，可以用一种无有效成分的液体制品装入注射器和针头底部活塞的旁通管处不用的部分，条件是在注射之前，水合作用后的有效成分不与水合作用后的赋形剂混合。例如，PLGA(polylactic-glicic-acides)微球体就是这种情况。
因此，例如可以在一个原设计仅装1毫升的旁通管式注射器99中装入2毫升或多一些的制品。
图46所示的装置包括一个注射器107，该注射器107配有一个注射针头25，装有一个药筒-中隔件108。该药筒-中隔件108配有一个短针头109，该针头109插入注射器107的一个注射用活塞111中而加以封闭。药筒-中隔件108可以装入进行水合作用的液体112，注射器107可以装入干燥形态113。
药筒-中隔件108配有一个活塞114和一个杆115，该杆115足够长，以便将药筒-中隔件108用作注射用活塞111的杆。药筒-中隔件108相当于一个具有短针头109的小注射器，预先装有液体112，定位在注射器107的筒内。短针头109插入注射用活塞111中而加以封闭。通过药筒-中隔件108的针头109插入注射用活塞111中，对装置进行启动。这种插入可以使液体112进入注射用活塞111和针头25之间注射器107的容器内，该容器内装真空固体113，这样，注射剂即可制成。
在这种实施例中，注射用活塞111在液体112和真空固体113之间起中隔件或阻隔件的作用。这样，整个装置位于同一个注射器107中，针头25不用于穿过中隔件用作连接件。
为了在一种半固体情况下获得干燥形态，液态分散体被装入注射器107中，进行冻干或干燥，用注射用活塞111进行真空包装。
使用附图所示各种实施例中所述装置和方法而获得的制品，一般来说，包括一种用于注射用药物给药的干燥形态，这种干燥形态真空包装在一个注射装置内，该注射装置还内装一种液体，随时可以通过抽吸与干燥形态进行混合，以重组成注射剂。
干燥形态可以是一种冻干形态或者一种除去溶剂的粉剂。
干燥形态可以只含有有效成分，或者含有有效成分和一种赋形剂、例如甘露糖醇。
装有真空干燥形态的容积等于干燥形态与所需液体进行混合后所获得的注射剂所占据的容积。
液体可以是水，或者是一种水性介质或一种含水或无水的有机溶剂，或者是一种无水液体或注射剂用液体。
所获得的注射剂可以是一种液态溶液，或者是一种在液体中的固态悬浮体，或者是一种胶体或一种半固态分散体。
本发明制备方法所需的真空是一种足以使注射前进行调节(水合作用或其它调节方法)的液体进入真空区域或干燥制品区域的待注射药物中而不产生气泡的真空。
根据干燥或冻干的注射剂通常的包装方法，在封闭装有干燥形态的容器之前，可以采用空气或惰性气体(氮)的“部分真空”，以避免封口后的超压。
这种部分真空可以通过封口加以补偿，在容器中或者在注射器中保持恢复到大气压或略微降压，以避免加入液体介质时的超压。
显然，可以在冻干后对容器进行“完全真空”封口，但是，除了固体占据整个真空容积、液体直接在注射装置(注射器)中完全占据这个真空容积这些本发明明确的情况之外，这对调节固体来说没有什么影响。
部分真空可以在0.9至0.6大气压之间。完全真空可以确定为低于1/2大气压的相应真空，最好为相应于1/10大气压的低压或更低的低压的真空。
这种完全真空也可以定义为通过一个例如用于冻干器的真空泵所获得的真空。一个双轴承阀式旋转泵可以达到1×10-3毫巴或1微巴。
因此，本发明所采用的真空可以小于100毫巴，或者有利地小于10毫巴，甚至小于0.1毫巴。
权利要求
1．一种制备注射剂的方法，其特征在于，制备一种真空有效成分的干燥形态(3,…)以及一种液体(7,…)，借助于真空作用通过抽吸使该液体进入干燥形态中，以形成所述注射剂。
2．一种重组注射剂的方法，其特征在于，制备一个完全真空的有效成分干燥形态的容积以及一种液体，借助于完全真空作用通过抽吸使该液体进入所述干燥形态的容积中，以形成所述注射剂的所述容积。
3．根据权利要求2所述的方法，其特征在于，完全真空是一种小于100毫巴的真空。
4．根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述完全真空是一种小于10毫巴、最好小于0.1毫巴的真空。
5．根据权利要求2至4之一所述的方法，其特征在于，干燥形态占据真空包装件的整个容积，在进行即时水合作用后，真空包装件构成一个注射装置。
6．根据权利要求1所述的方法，其特征在于，对干燥形态加入一层赋形剂(59,…)，该赋形剂在注射剂的后面用作一种液体活塞以推送其它层(58,…)，减少注射时有效成分的损失。
7．根据权利要求6所述的方法，其中，干燥形态(58)包装在一个注射器(61)中，该注射器固定在一个进行水合作用的自动装置(62,64)上，其特征在于，为了制备干燥形态，使一种含有有效成分的液体进行冷凝，在冷凝液体的表面加一定量的赋形剂(59)溶液，使该赋形剂溶液冷凝，对所述冷凝的液体和所述冷凝的赋形剂溶液整体进行冻干，这样，在注射器的活塞(65)和真空有效成分的固体(58)之间，获得一个仅仅含有赋形剂的冻干物容积(59)，在自动进行水合作用后，以及在活塞移动对注射器抽真空后，注射结束时，赋形剂占据注射器和注射针头(25)底部的死容积(图26-29)。
8．根据权利要求1至7之一所述的方法，其中，在一个旁通管式注射器(99)中制备干燥形态，这个旁通管由注射器中央区域的一个截面增大部分(103)构成，其特征在于，将一种含有有效成分的液体(102a)装入旁通管和一个注射针头之间的一个隔间(102)中并使之冷凝，在旁通管处加入一种赋形剂(106)溶液，然后，使该赋形剂溶液冷凝，对所述冷凝的液体和所述冷凝的赋形剂溶液整体进行真空冻干，在真空赋形剂上配置一个第一活塞(104)，将液体(101a)装入第二隔间(101)，在该液体上配置一个第二活塞(105)，安装第二活塞(105)的杆，通过该第二活塞施加一种压紧冻干赋形剂的压力，以便当第一活塞到达旁通管时，液体通过旁通管自动进入第一隔间，对真空固体进行水合作用，最终获得一种随时可以进行注射的注射剂(图45)。
9．根据权利要求1所述的方法，其特征在于，干燥形态(3)由具有或不具有注射赋形剂的有效成分构成，在按不同的精确总量所获得的干燥形态分配在装置(11)中以后，除去水性或有机溶剂而制备干燥形态，然后，真空封闭这些装置(图1-7)。
10．根据权利要求9所述的方法，其特征在于，溶剂预先同干燥形态(3)的组分相混合，以便这些组分占据与最终形态中相同的容积，因此，真空干燥形态与用预先准确确定的相应容积的液体进行自动水合作用之后所获得的最终形态占据相同的容积。
11．根据权利要求9所述的方法，其特征在于，通过一个连接件在两个注射器(11,16)之间对液体和干燥形态往复进行混合(图8-9)。
12．一种实施权利要求1至11之一所述方法的装置，其特征在于，它包括对一种干燥形态(18,…)进行真空包装的真空包装件，对一种进行即时水合作用的液体(22,…)进行包装的包装件，以及所述包装件之间的连接件(29,…)，以便通过抽吸使液体加入到干燥形态中。
13．根据权利要求12所述的装置，其特征在于，所述干燥形态占据所述真空包装件的整个容积，在所述即时水合作用后，所述真空包装件构成注射装置。
14．根据权利要求12所述的装置，其特征在于，一种干燥形态的真空包装件是一个气密性注射器(11,12,…)，所述液体包装件是一个容器(16,…)，内装一个活塞(10,…)。
15．根据权利要求12所述的装置，其特征在于，连接件或者包括一个中隔件(29)和一个注射针头(25)，或者包括一个开关(2)(图10-11)。
16．根据权利要求12所述的装置，其特征在于，注射器真空包装在一个柔性包装物(30,31,…)中，并且与液体容器(16,…)一起固定在一个连接件上。
17．根据权利要求12所述的装置，其特征在于，注射器(19)配有一个注射针头(25)，该针头(25)进入一个连接件(29)中，可以在其中进行滑移，以便使注射器与液体容器(21)相连通，整个装置包装在一个真空包装物(31)中(图11)。
18．根据权利要求12所述的装置，其特征在于，液体容器是一个柔性囊(67)，这个囊(67)通过一个盖子-中隔件(71)与注射器(69)相连接，该注射器(69)进行真空包装(图30-32)。
19．根据权利要求14所述的装置，其特征在于，注射器(75)包装在一个真空包装物(76)中，配有一个注射针头(25)，该针头(25)形成连接件，穿过一个盖子(70)插入液体容器，并穿过包装物(76)与注射器相连接(图33-36)。
20．根据权利要求14所述的装置，其特征在于，注射器(81)包括两个隔间(82,83)，这两个隔间由一个第一活塞(84)和例如三个独立活塞(86,87,88)加以限定，第一活塞(84)与一个启动杆(85)相连接，独立活塞(86,87,88)可选地彼此加以连接。
21．根据权利要求14所述的装置，其特征在于，注射器(99)为双隔间式，具有两个隔间(101,102)，这两个隔间由一个中央旁通管(103)隔开，其特征还在于，两个隔间中用于装入进行水合作用的液体(101a)的一个隔间内装两个独立活塞(104,105)，液体可以配置在这两个独立活塞之间(图45)。
22．根据权利要求14所述的装置，其特征在于，注射器(107)装有一个药筒-中隔件(108)，该药筒-中隔件(108)配有一个针头(109)，该针头(109)通过插入注射器的一个注射用活塞(111)而加以封闭，药筒-中隔件可以装有进行水合作用的液体(112)，注射器可以装有干燥形态(113)(图46)。
23．根据权利要求14所述的装置，其特征在于，药筒-中隔件配有一个活塞(114)和一个杆(115)，该杆(115)的长度足以使药筒-中隔件用作注射用活塞(111)的杆，在药筒-中隔件的针头(109)插入注射用活塞，使药筒-中隔件中装有的液体进入注射用活塞和注射针头之间内装一种真空固体的注射器容器以后，这样可以重组注射剂(图46)。
24．根据权利要求14所述的装置，其特征在于，注射器(42)通过一个罩子(43)连接到一个内装液体(45)的药筒-中隔件(44)上，注射器配有一个注射针头(47)，该注射针头(47)插入并保持就位在罩子内，相对于药筒-中隔件的中隔件(49)，随时可以插入中隔件，引起注射器中装有的有效成分固体(46)进行水合作用(图22)。
25．一种通过权利要求12至24之一所述的装置、实施权利要求1至11之一所述的方法而获得的制品，其特征在于，它具有一种用于注射用药物给药的干燥形态(3,…)，这种干燥形态真空包装在一个注射装置(11,16,…)中，这个注射装置还装有一种液体(17,…)，这种液体随时可以通过抽吸与干燥形态进行混合，以重组注射剂。
26．根据权利要求25所述的制品，其特征在于，所述干燥形态占据所述真空包装件的整个容积。
27．根据权利要求25所述的制品，其特征在于，干燥形态(13,…)是一种冻干形态，或者是一种在去掉溶剂之后所获得的粉剂。
28．根据权利要求25所述的制品，其特征在于，干燥形态(13,…)仅仅含有有效成分，或者含有有效成分和一种注射赋形剂(59)、例如甘露糖醇。
29．根据权利要求25至28之一所述的制品，其特征在于，装有真空干燥形态(13,…)的容积等于干燥形态与所需数量的液体进行混合后获得的注射剂所占有的容积。
30．根据权利要求25至29之一所述的制品，其特征在于，液体(17,…)是水，或者是一种水性介质，或者是一种含水或无水的有机溶剂，或者是一种无水或注射用液体。
31．根据权利要求25至29之一所述的制品，其特征在于，注射剂(20)是一种液态溶液，或者是一种在液体中的固态悬浮体，或者是一种胶体，或者是一种半固态分散体。
全文摘要
本发明涉及一种制备注射剂的方法,其步骤如下:制备一种真空有效成分干燥形态(18)以及一种液体(22),借助真空作用通过抽吸使该液体进入干燥形态中,以形成注射剂;本发明还涉及一种实施上述方法的装置,它包括一个用于真空包装干燥形态(18)的气密性注射器(19),一个内装液体(22)的容器(21),及一个形成注射器和液体容器之间的连接件的盖子(29),注射器的注射针头(25)插入盖子(29)的中隔件(24)中。本发明可以通过自动水合作用获得一种直接进行注射的注射剂;实际上,启动以后,即时制备工作是自动进行的,因为装置的构件仅在液体的作用下进行移动,液体通过抽吸被吸入装有固体形态(18)的真空容积中。
文档编号A61J3/00GK1225574SQ9719651
公开日1999年8月11日 申请日期1997年6月4日 优先权日1996年6月4日
发明者罗朗·谢里夫·契柯 申请人:Delab公司