专利名称：治疗肠胃病用的含铋和nsaid的组合物的制作方法
背景技术：
对于大多数人来说，上腹部疼痛和其它肠胃疾病是常见的慢性问题。在受医师检查和诊断的个体中，许多人有诸如消化性溃疡或其它溃疡的疾病。直至80年代中期，这些疾病被认为是由紧张、饮食或其它环境因素引起的。现在，研究表明，幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)(后称“H.pylori”)，一种仅在人胃粘液中发现的细菌，在这些疾病和其它肠胃病的病理中起主要作用。
已有各种方法和试剂被用来治疗和/或消除幽门螺旋菌引起的肠胃病。它们包括给予抗酸药、H2拮抗剂和抗微生物剂如抗生素。此外，根据其它方法来处理幽门螺旋菌的推测也是本领域中能够实现的。这样的一个例子在Tanaka,S.,等，″Gastroprotective Effect of Ranitidine Bismuth Citrate Is Associated With IncreasedMucus Bismuth Concentration In Rats″,Gut,39:164-171(1996)。然而，由于幽门螺旋菌感染的普遍性和发病率，治疗患幽门螺旋菌介导或引起的此类肠胃病的患者存在困难，以及含抗生素的治疗方案的耐药性，因此，仍然需要对幽门螺旋菌安全有效量的治疗方法，尤其是在大量幽门螺旋菌携带者中有效作为大批量治疗的方法。
本发明已经发现了用于治疗幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的组合物和方法，该方法包括给予铋盐(除H2受体拮抗剂和铋与羧酸配合物形成的盐外)和非甾体抗炎药。本发明还包括任选地给予一种或多种抗分泌药。认为铋和非甾体抗炎药的给予增强了胃粘液的铋浓度。因此，本发明的一个目的是提供安全有效量的组合物和治疗由幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的方法。
发明概述本发明涉及一种治疗幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的组合物，该组合物包含每天约50-5000毫克的铋；胃病量的非甾体抗炎药；和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗患幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的人或低等动物对象的方法，该方法包括每天给予对象约50-5000毫克的铋，给予约1-42天，以及胃病量的非甾体抗炎药。
发明详述本发明涉及的方法和组合物包含铋和非甾体抗炎药，以用来治疗幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病。本发明还任选地包含治疗有效量的一种或多种抗分泌剂。该组合物还包含药学上可接受的载体。下文将详细描述本发明和必需和任选组分。
幽门螺旋菌幽门螺旋菌是一种在胃中的螺旋菌。当其在80年代早期被首次鉴定出时，幽门螺旋菌被称为幽门弯曲杆菌(Campylobater pyloridis)。在最近几年，这些细菌被认为是胃炎、非溃疡性消化不良和各种肠胃道溃疡的要因。这些生物在下列出版物中有更详细地描述，这些出版物均全部纳入本文作参考Korman,M.G.,Tygat,G.N.,″Helicobacter pylori and Peptic Ulcer″,Scandinavian Journal ofGastroenterology,Suppl.,210:92-96(1995)；Marshall,B.J.,″Helicobacter pylori″,American Journal of Gastroenterology,89(8增版)S116-128(1994年8月)；Calam,J.,″Helicobacter pylori″,European Clinical Investigation,24(8):501-510(1994年8月)；NIH Consensus Conference,″Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease.NIHConsensus Development Panel on Helicobacter pylori in Peptic Ulcer Disease″,JAMA,272(1):65-69(1994年7月6日)；和Marchall,B.J.,Warren,J.R.,″Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and PepticUlceration″,The Lancet,1311-1315(1984)。
肠胃病本文所用的术语“肠胃病”包括任何感染、疾病或体内的其它疾病，通常是上和/或下肠胃道中由幽门螺旋菌引起或介导的疾病。有这种肠胃病的个体可以有症状或没有症状。此类疾病例如包括未被胃粘膜中溃疡的存在所证实的幽门螺旋菌疾病，其包括慢性活动性胃炎或萎缩性胃炎、非溃疡型消化不良、食管回流疾病和胃动力障碍；和消化性溃疡病，即幽门螺旋菌介导的前幽门、缘(marginal)、胃、十二指肠和/或空肠溃疡。
在本发明中，幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的存在最好通过任何一种医学界认可和使用的诊断方法来测定。关于这些方法的详细情况在下列出版物中有更详细的描述，所有这些出版物均全部纳入本文作参考Megraud,F.,″Diagosis ofHelicobacter pylori Infection″,Scandinavian Journal of Gastroenterology，增版，214:44-46,57-60(1996)；Cutler,A.F.,″Testing for Helicobacter pylori In ClinicalPractice″,American Journal of Medicine,100(5A):35S-39S,39S-41S(1996年5月20日)；Megraud,F.,″Diagnosis of Helicobacter pylori″,Baillieres ClinicalGastroenterology,9(3):507-518(1995年9月)；和Feldman,R.A.,等，″Accuracy ofDiagnostic Methods Used for Epidemiological Studies of Helicobacter pylori″,Alimentary Pharmacology and Therapeutics,9增版，2:21-31(1995)。
铋本发明涉及铋的给药。如本文所用的，铋的用量用铋元素的重量表示。
在本发明中，铋可以是药学上可接受的盐形式，或可以是含有铋作为活性组分的有机配合物形式。这些有机配合物包括2,2′-螺二[1,3,2-苯并噁比斯马尔(benzodoxabismole)]。H2受体拮抗剂和铋与羧酸的配合物间形成的盐不被包括用于本发明中。较佳的，本发明方法中给予的铋是药学上可接受的盐。这些铋盐包括铝酸铋、碱式碳酸铋、碱式柠檬酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、碱式棓酸铋、碱式硝酸铋、酒石酸铋、碱式水杨酸铋及其混合物。柠檬酸铋、碱式柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、酒石酸铋、碱式水杨酸铋是用于本发明的较佳的铋盐。
本文所用的铋可以单独给药，或与其它药学上可接受的组分结合在含铋组合物中。含有铋盐的各种此类组合物是商业上可获得的。这些组合物包括DeNol，含有二柠檬酸铋酸三钾(Brocades)；Bislumina，含有铝酸铋(Mazuelos)；Roter，含有碱式硝酸铋(Roterpharma)；Devram，含有碱式棓酸铋(Parthenon Co.,Inc.)；和Pepto-Bismol，含有碱式水杨酸铋(Procter&Gamble公司)。
通常，铋的给药量约为每天50-5000毫克，较佳的为每天50-2500毫克，给予约1-42天，较佳的最高约28天，最佳的最高约14天。
非甾体抗炎药本发明包含使铋和非甾体抗炎药(“NSAID”)一起给药。本文所用的术语“NSAID”指具有抗炎、解热和止痛性能的任何试剂。NSAID的例子在美国专利4,985,459(1991年1月15日授予Sunshine等)中有所描述，该专利全部纳入本文作参考。关于非甾体抗炎剂的化学结构、合成、副作用等的详细内容，可以参见标准课本，包括Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs,K.D.Rainsford,Ⅰ-Ⅲ卷，CRC出版社，Boca Raton(1985)和Anti-Inflammatory agents,Chemistryand Pharmacology,l R.A.Scherrer，等，Academic Press,New York(1974)，两者均纳入本文作参考。
用于本发明的具体NSAID包括(但不局限于)昔康类药物，如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康和CP-14,304；水杨酸类，如乙酰水杨酸、第沙希(disalcid)、贝诺酯、特赖利斯(trilisate)、沙发普林(safapryn)、索普林(solprin)、二氟尼柳和芬度柳；乙酸衍生物，如二氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、环氯茚酸、奥昔平酸和联苯乙酸；芬那酯类，如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸；丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬酸；以及吡唑类，如保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和三甲宗。也可采用这些NSAID的混合物，以及这些试剂的药学上可接受的盐和酯。
另一类NSAID公开在美国专利No.4,708,966(1987年11月24日授予Loomans等)中。该专利公开了一类非甾体抗炎化合物，其具体包括取代的苯基化合物，尤其是取代的2,6-二-叔丁基苯酚衍生物。例如，本发明中可采用的化合物选自4-(4′-戊-3′-酮)-2,6-二叔丁基苯酚；4-(5′-己酮基)-2,6-二叔丁基苯酚；4-((S)-(-)-3′-甲基-5′-己酮基)-2,6-二叔丁基苯酚；4-((R)-(+)-3′-甲基-5′-己酮基)2,6-二叔丁基苯酚；和4-(3′,3′-二甲氧基丙酰)-2,6-二-叔丁基苯酚。
用于本发明的较佳的NSAID例子包括(但不局限于)乙酰水杨酸、布洛芬、芬布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生、它们的药学上可接受的盐、其对映体及其混合物。用于本发明的特别佳的是布洛芬、吲哚美辛、乙酰水杨酸和萘普生。
NSAID以胃病量给予。本文所用的术语“胃病量”指NSAID的给药水平和频率足以在正常对象体内治疗一周后产生胃病(如经光导纤维内窥镜检测定的粘膜损伤)。根据给予的特定NSAID、接受治疗的对象的体型和/或状况、和/或其它给药医师确定的其它医学因素，这一用量可以不同。具体NSAID的胃病量是该领域中已知的。例如，每天给予约2.4至3.9克的乙酸水杨酸持续一周将始终产生粘膜损伤而不引起并发症。其它NSAID的胃病量的水平所产生的胃病与本文公开的乙酰水杨酸产生的胃病相当。
下列出版物提供了更详细地关于胃病和NSAID的情况并全部纳入本文作参考Heigh,R.I.,″Use of NSAIDs.An Assault on the Upper Gastrointestinal Tract″,Postgraduate Medicine,96(6):63-68(1996年11月1日)；Levi,S.等，″Non-steroidalAnti-Inflammatory Drugs:How Do They Damage the Gut？″,British Journal ofRheumatology,33(7):605-612(1994年7月)；和Bower,P.R.,″Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs″,British Journal of Rheumatology,32增版，4:35-38(1993年6月)。
在本发明中，NSAID的给药时间可高达约14天，较佳的在大约1至10天内。给药期间应短于产生并发症相关的时间。因此，最佳的NSAID给药时间为大约1至7天。除了前一段中提及的出版物外，NSAID使用伴随的并发症在Fenn,G.C.,″Review Article:Controversies in NSAID-induced Gastroduodenal Damage--Do They Matter？″,Alimentary Pharmacology and Therapeutics,8(1):15-27(1994年2月)中有所描述，并全部纳入本文作参考。
抗分泌剂本发明可任选地包括一种或多种抗分泌剂。本文所用的术语“抗分泌剂”指的试剂选自H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂及其混合物。这些试剂以治疗有效量给予。本文所用的术语“治疗有效量”指本领域中通常所知的、医学界认可和采用的水平。该用量将取决于给予的特定试剂、接受治疗的个体的体形和/或状况、或由给药医师决定的其它医学因素。
H2受体拮抗剂公开在美国专利No.5,294,433(1994年3月15日授予Singer等)，该文全部纳入本文作参考。较佳的H2受体拮抗剂包括西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多萘替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌法替丁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728、HB-4-08及其混合物。
用于本发明的较佳的是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁、咪芬替丁及其混合物。最佳的是西咪替丁和雷尼替丁。
质子泵抑制剂在下列出版物中有更详细地描述，它们全部纳入本文作参考美国专利No.4,786,505(1988年11月22日授予Lovgren)、美国专利No.4,255,43l(1981年3月10日授予Junggren)、和美国专利No.4,853,230(1989年8月1日授予Lovgren)。用于本发明中的较佳的是奥美拉唑、兰索拉唑(lansoprazole)、潘托拉唑(pantoprazole)及其混合物。最佳的是奥美拉唑。
抗分泌剂的给药可在大约1至42天，较佳的最高为28天，最佳的最高约为14天。
药学上可接受的载体本发明的组合物可含有影响本发明组合物物理和治疗性质的任选组分。特别是，根据待采用的特定剂型，可包括各种药学上可接受的载体和赋形剂。可采用各种口服剂型，包括固体形式如片剂、胶囊剂、粒剂和散装粉末。片剂可以可压片、磨片、肠溶包衣、糖衣包衣、薄膜包衣或多次压片，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔解剂。液态口服剂型包括水溶液、乳剂、悬浮液、溶液和/或从非泡腾颗粒重组成的悬浮液以及从泡腾颗粒重组成的泡腾制剂，它含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、增甜剂、熔解剂、着色剂和调味剂。
可用来配制本发明的口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂具体例子在美国专利3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有所描述，该专利纳入本文作参考。制备本文中有用的剂型的方法和组分在下列文献中有所描述，它们均纳入本文作参考7Modern Pharmaceutics，第9和10章(编者为Banker和Rhodes,1979)；Lieberman等Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(第2版，1976)。
本发明的组合物可根据本发明的方法来给药，每天给予组合物1至4次，较佳的为每天1至2次；在1至28天内给药，较佳的在大约1至21天内，最佳的在大约1至14天给药。特定的给药频率取决于这些因素，如所用的具体的NSAID、铋化合物或组合物和抗微生物剂、组分掺入该组合物中的含量、待治疗病情的特征和严重程度，以及任何同时治疗方法的特征(如果有的话)。
使用方法本发明的方法包括对患由幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的人或低等动物对象进行治疗的方法，该方法包括向对象给予铋和非甾体抗炎药(后称NSAID)。该方法还可包括给予一种或多种抗分泌剂。
本文所用的术语“给药”指在正确的医药实践中向待治疗对象递送本发明所用化合物或组合物以有效治疗肠胃病的任何方法。较佳的，铋、NSAID和抗分泌剂(如果存在的话)宜口服。
本发明包括了同时(在同一天开始和结束)、并行(重叠但给药期间不同)或连续(依次进行，但是治疗期基本上连续)给予铋、NSAID和任选地抗分泌剂。较佳的，铋和NSAID可并行给药，铋和NSAID两者的给药可在同一天开始。此外，如果还存在一种或多种抗分泌剂，则较佳的是铋和抗分泌剂可同时给药。
下列非限制性实施例描述了本发明的组合物和使用方法。
实施例Ⅰ通过大量筛选结果，鉴定出一位无症状年轻志愿者患幽门螺旋菌感染，用本发明方法对其进行治疗。对象每天口服约2500毫克的碱式水杨酸铋(Procter&Gamble Company在商品名“Pepto-Bismol”出售)形式的铋，分成等剂量的四份，持续28天；每天服用约100-200毫克的吲哚美辛，分成等剂量的四份，持续约14天。一或两个月后，对志愿者进行诊断测试，发现没有幽门螺旋菌。
在上述实施例中，分别用二柠檬酸铋酸三钾、酒石酸铋、柠檬酸铋和碱式硝酸铋代替碱式水杨酸铋，结果基本相同。
实施例Ⅱ一位人对象患有慢性活动性胃炎。诊断测试表明有幽门螺旋菌存在。对个体进行治疗，每天口服大约500毫克的铋(碱式柠檬酸铋的形式，“DeNol”,Brocades出售)，分成等剂量的两份，持续约28天；每天口服约3.9克乙酰水杨酸，分成等剂量的三份，持续约14天；以及每天口服约20毫克的奥美拉唑，持续28天。所有三种试剂在同一天开始给药。1至2个月后，重复诊断测试。结果表明没有幽门螺旋菌。
实施例Ⅲ一位人对象患有非溃疡性消化不良。从对象的胃中取出胃粘液进行活检。对活检样品的分析表明，在对象的胃中存在脲酶和幽门螺旋菌。每天向对象给予约1200毫克的铋(以组合物Pepto-Bismol(Procter&Gamble Company)中碱式水杨酸铋的形式给药)，分成等剂量的四份，持续约21天；每日约1200-3200毫克的布洛芬，分成等剂量的三份或四份，持续约7天；以及每日150毫克的雷尼替丁，分成等剂量的两份，持续约21天。三种试剂的给药在同一天开始。1至2个月后取出活检样品，分析表明没有幽门螺旋菌。
权利要求
1．一种治疗由幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的组合物，该组合物包含a)每天50-5000毫克的铋；b)胃病量的非甾体抗炎药；和c)药学上可接受的载体。
2．根据权利要求1所述的组合物，它还包含治疗有效量的一种或多种抗分泌剂，该抗分泌剂选自H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂及其混合物。
3．根据权利要求1或2所述的组合物，其中抗分泌剂选自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑及其混合物。
4．根据权利要求1-3任一所述的组合物，其中铋选自铝酸铋、碱式碳酸铋、碱式柠檬酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、碱式棓酸铋、碱式水杨酸铋、酒石酸铋及其混合物，其给药水平为每天50-2500毫克，持续7至28天。
5．根据权利要求1-4任一所述的组合物，其中非甾体抗炎药选自布洛芬、吲哚美辛、乙酰水杨酸和萘普生，其中非甾体抗炎药在最高14天内给药，一种或多种抗分泌剂在7至28天内给药。
6．权利要求1-5任一所述的组合物在制备用来治疗人或低等动物对象的组合物中的应用，该对象患有由幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病，其包括每天向对象给予50-5000毫克的铋，持续1-42天，以及给予胃病量的非甾体抗炎药持续最多14天。
7．权利要求1-6任一所述的组合物在制备一种组合物中的应用，该组合物包含治疗有效量的一种或多种抗分泌剂，该抗分泌剂选自H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂及其混合物。
8．权利要求1-7任一所述的组合物在制备一种组合物中的应用，其中铋选自铝酸铋、碱式碳酸铋、碱式柠檬酸铋、柠檬酸铋、二柠檬酸铋酸三钾、碱式棓酸铋、碱式水杨酸铋、酒石酸铋及其混合物，其给药水平为每天50-2500毫克，持续7至28天。
9．权利要求1-8任一所述的组合物在制备一种组合物中的应用，其中非甾体抗炎药选自布洛芬、吲哚美辛、乙酰水杨酸和萘普生，抗分泌剂选自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑及其混合物。
全文摘要
本发明涉及一种治疗由幽门螺旋菌引起或介导的肠胃病的组合物和方法，该组合物包含铋、胃病量的非甾体抗炎药。本发明还包括治疗有效量的一种或多种抗炎药。
文档编号A61K33/24GK1238694SQ97199982
公开日1999年12月15日 申请日期1997年11月21日 优先权日1996年11月22日
发明者J·D·考尼茨, O·R·卡赖, 田中信 申请人:普罗克特和甘保尔公司